Beneday Enterik Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BENEDAY enterik kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Alfa Lipoik Asit 300 mg

Bı Vitamini 250mg

B6 Vitamini 250mg

B12 Vitamini 1 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enterik kaplı tablet.

Beyaz, oblong, bikonveks enterik kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Klinik veya subklinik B1, B6, B12 vitaminlerinin birlikte eksikliğinin veya eksikliği için risk faktörü bulunduğu periferal (sensomotor) diyabetik polinöropatili hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde günde 1-2 tablettir. Tedavi süresi doktor tarafından belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

BENEDAY enterik kaplı tabletler çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile mide boşken bütün olarak yutulmalıdır. Gıdalarla birlikte alınması alfa lipoik asit emilimini azaltabilir. Bu nedenle, özelliklegastrik boşalma süresi uzamış hastalarda BENEDAY kahvaltıdan yarım saat önce alınmalıdır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda kullanımına ait yeterli klinik deneyim olmadığından, BENEDAY 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adölesanlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) özel çalışma yürütülmemiştir.

Diğer:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, hamilelikte ve laktasyon sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Ürünün içeriğinde yer alan etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olan bireylerde, Hamilelikte ve laktasyonda,

• Yeterli klinik deneyim olmadığından, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adölesanlarda,

• Böbrek veya karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, BENEDAY kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doktor tarafından önerilen dozaj ve tedavi süresi aşılmamalıdır.
Yüksek düzeyde B6 vitamini (piridoksin hidroklorür) içermesinden dolayı BENEDAY, önerilen dozdan daha fazla veya önerilen kullanım süresinden daha uzun süreli kullanılmamalıdır.B6 vitamini (piridoksin hidroklorür) önerildiği gibi alınmadığı takdirde ciddi nörotoksisitegörülebilir (Bkz. Bölüm 4.9).

B6 vitamini, tedavi amacıyla verilen levodopanın yıkılımım hızlandırır ve onun etkisini azaltır. Bu nedenle levodopa ile tedavi edilen hastalarda BENEDAY kullanılmamalıdır. Hastaya periferaldekarboksilaz inhibitörü veya levodopa ve periferik dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonuuygulandığında bu etkileşim söz konusu değildir.

Leber hastalığı olanlarda optik atrofı riskini artırabileceğinden vitamin Bi2'nin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin B12 ile yoğun bir tedavi uygulandığında hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir. Bu nedenle BENEDAY kullanılmamalıdır.

2

Kanda vitamin B12 konsantrasyonunun azalması durumunda, 3 aydan daha uzun süre yetersiz BENEDAY tedavisi alındığında geri dönüşümsüz nörolojik hasar meydana gelebilir.

Folat eksikliğinin terapötik cevabı gölgeleyebileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

İçeriğindeki alfa lipoik asit nedeniyle BENEDAY uygulaması sonrasında klinik önemi olmayan anormal idrar kokusu gözlenebilir.

İnsülin Otoimmün Sendromu

Alfa lipoik asit (Tioktik asit) ile tedavi sırasında insülin otoimmün sendromu vakaları bildirilmiştir. HLA-DRB1*04:06 ve HLA-DRB1*04:03 allelleri gibi insan lökosit antijengenotipli hastalar, alfa lipoik asitle tedavi edildiğinde insülin otoimmün sendrom geliştirmeyedaha yatkındır. HLA-DRB1*04:03 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı: 1.6)özellikle beyaz ırkta bulunur ve kuzeyden çok güney Avrupa'da yaygınlık gösterir. HLA-DRB1*04:06 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı: 56.6) özellikle Japonve Koreli hastalarda bulunur.

Alfa lipoik asit (Tioktik asit) kullanan hastalarda spontan hipogliseminin diferansiyel diyagnozu, insülinotoimmün sendromunu düşündürmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

B1 vitamini (tiamin):

• Tiosemikarbazon ve 5-fluorourasil, tiamin etkinliğini inhibe eder.

• Antiasitler tiamin emilimini inhibe ederler.

Laboratuvar testi enterferansları

• Tiamin, Ehrlich reaktifi kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitif sonuçlarıngörülmesine neden olabilir.

• Yüksek tiamin dozları, serum teofilin konsantrasyonlarının spektrofotometrik tayininiengelleyebilir.

B6 vitamini (pridoksin):

Çeşitli ilaçlar piridoksinle etkileşime geçerler ve daha düşük piridoksin seviyelerinin görülmesine yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında şunlar bulunur:

• Sikloserin

• Hidralazinler

• İsoniazid

• Desoksipiridoksin

• D-penisilamin

3

• Oral kontraseptifler

• Alkol

Yüksek dozda alınan B6 vitamini, parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan levodopanın etkisini önlemektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu nedenleParkinson hastalığı tedavisi gören hastalarda kullanılmamalıdır.

B12 vitamini:

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşisin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H2) reseptörü antagonistleri, metformin ve ilgilibiguanidler, neomisin, kolestiramin, potasyum klorür, metildopa, simetidin, oral kontraseptifler veproton pompası inhibitörleri gastrointestinal kanaldan B12 vitamini absorbsiyonunu azaltabilir; butedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar.

Kloramfenikol ile tedavi edilen hastalar B12 vitaminine zayıf yanıt verebilir. Oral kontraseptifler B12 vitamininin serum düzeylerini düşürebilirler. Bu etkileşimlerin klinik açıdan anlamlı olmaihtimali düşüktür. Antimetabolitler ve pek çok antibiyotik, mikrobiyolojik tekniklerle yapılan B12miktar tayini testlerinin yanlış sonuç vermesine yol açarlar.

Antibiyotikler, serum ve eritrosit B12 vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir ve yalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir.

Askorbik asit, vitamin Bi2'yi tüketebilir. Vitamin Bi2'nin oral olarak alımından 1 saat sonra büyük miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.

Alfa Lipoik Asit:

BENEDAY ile birlikte kullanıldığında sisplatinin etkisi azalabilir.

Alfa lipoik asit bir metal şelatörüdür ve dolayısıyla metal içeren ürünler (örn. demir preparatları, magnezyum preparatları ve kalsiyum içeriğinden dolayı süt ürünleri) ile beraberuygulanmamalıdır.
Eğer BENEDAY'in içeriğindeki alfa lipoik asitin toplam günlük dozu (600 mg) kahvaltıdan 30 dakika önce alınmışsa, demir ve/veya magnezyum preparatları öğle veya akşam alınmalıdır.İnsülin ve/veya oral antidiyabetik ajanların kan şekerini düşürücü etkileri artabilir. Dolayısıyla,özellikle alfa lipoik asit ile tedavinin başlangıcında kan glukoz düzeyinin düzenli bir şekildeizlemesi gerekir. Bazı vakalarda, hipoglisemi semptomlarından kaçınmak için insülin ve/veya oralantidiyabetiklerin dozlarının azaltılması gerekli olabilir.

Düzenli olarak alkol tüketimi, nöropatik klinik tablonun gelişmesi ve ilerlemesi için önemli bir risk faktörüdür ve dolayısıyla BENEDAY ile tedavinin başarısını da olumsuz bir şekilde

4

etkileyebilir. Bu nedenle, diyabetik nöropati şikayeti olan hastaların olabildiğince alkol almaktan kaçınmaları önerilir. Bu durum aynı zamanda tedaviye ara verilen dönemler için de geçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

BENEDAY ile etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Vitamin Bl, B6, ve/veya Bi2'nin hormonal doğum kontrol yöntemlerine etkisi yoktur. Ancak diğer kontrol metotları hakkında çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

BENEDAY, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6 vitamini içermesinden dolayı gebelik döneminde kontrendikedir.

B6 vitamini ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, emriyonal/fötal gelişim, doğum ve postnatal gelişim üzerindeki etkileri bakımından yetersizdir.

Laktasyon dönemi

BENEDAY, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6 vitamini içermesinden dolayı, emzirme döneminde kullanım için kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Alfa lipoik asit ile hayvanlarda yapılmış üreme toksikolojisi çalışmaları, üreme yeteneği/fertilite üzerine herhangi bir etki göstermemiştir.

Bı, B6 ve B12 ile yapılmış fertilite çalışması bulunmamaktadır.

5

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alfa lipoik asidin araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz etkisi olabilir. Eğer, baş dönmesi/vertigo veya diğer merkezi sinir sistemi bozuklukları meydana gelirse, trafiğe katılım gibiyüksek dikkat gerektiren aktiviteler ve makine veya tehlikeli alet kullanımından kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Alfa lipoik asit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker, kaşıntı ve deride döküntü gibi alerjik reaksiyonlar Bilinmiyor: İnsülin Otoimmün Sendromu (Bkz: bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Çok seyrek: Tat duyusunda değişiklik ve bozukluk, baş ağrısı*, hiperhidroz*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Çok seyrek: Gastrointestinal bozukluklar (kusma, mide ağrısı, bağırsak ağrısı ve diyare)

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görme bozuklukları*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: Artmış glukoz kullanımı nedeniyle kan glukoz seviyesinde düşme ve buna bağlı hipoglisemi belirtileri (baş dönmesi, terleme, baş ağrısı ve bulanık görme).

*Artmış glukoz kullanımı nedeniyle, çok seyrek durumlarda kan glukoz seviyesinde düşme olabilir. Buna bağlı olarak, hipoglisemi belirtileri baş dönmesi, terleme, baş ağrısı ve bulanıkgörme ile birlikte görülür.

B1vitamini/B6 vitamini/Bn vitamini

Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu sebeple, her biri için sıklık bilgisi verilmesi mümkün değildir.

6

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik ve anaflaktik reaksiyonlar, ürtiker, yüz ödemi, hırıltılı solunum, eritem, döküntüler ve kabarcıklar dahil olabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, periferal nöropati, somnolans, parestezi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar*

Bilinmiyor: Hırıltılı solunum *Yalnızca alerjik reaksiyon bağlamında

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: İshal, dispepsi, bulantı, kusma, karın ağrısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntüler, eritem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu

Araştırmalar

Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Alfa lipoik asit ile doz aşımı durumunda, bulantı, kusma ve baş ağrısı olabilir.

Alkol ile birlikte 10 ila 40 g arasındaki alfa lipoik asit oral dozlarının kazara veya intihar amaçlı alımından sonra bazen ölümle sonuçlanabilen ciddi intoksikasyon görülmüştür. Böyle birintoksikasyonun klinik görünümü, başlangıçta psikomotor huzursuzluk veya bilinç bulanıklığı,daha sonra genellikle jeneralize nöbet ve laktik asidoz gelişimidir. Ayrıca, alfa lipoik asit yüksekdozları ile intoksikasyon sonucu, hipoglisemi, şok, rabdomiyoliz, hemoliz, yaygın intravaskülerkoagülasyon (DIC), kemik iliği depresyonu ve çoklu organ yetersizliği bildirilmiştir.

B1 vitamini/B6 vitamini/B12 vitamini

Bir doz aşımı vakası kapsamında ortaya çıkan semptomlar, duyusal nöropati ve nöropati sendromları, bulantı, baş ağrısı, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış veserum folik asit konsantrasyonlarında azalmadır. Tedavi durdurulduğu takdirde etkiler düzelir.

7

Tedavi:

Alfa lipoik asit ile (örn. yetişkinlerde 6000 mg'dan fazla ve çocuklarda vücut ağırlığına göre kilogram başına 50 mg'dan daha fazla) önemli bir intoksikasyon şüphesi bile, acil hastaneye yatışve intoksikasyonu tedavi edecek standart girişimlerin (örn. gastrik lavaj, aktif kömür, vs)başlatılmasını gerektirir. Jeneralize nöbet, laktik asidoz ve yaşamı tehdit eden intoksikasyonundiğer sonuçlarının tedavisi, modern yoğun bakım prensiplerine dayalı olarak, semptomatikolmalıdır. Günümüzde, alfa lipoik asidin zorlu eliminasyonunda hemodiyaliz, hemoperfüzyonveya filtrasyon yöntemlerinin yararları henüz gösterilmemiştir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Vitaminler/Vitamin B Kompleks, diğer kombinasyonlar ATC Kodu: A11EX

BENEDAY etkin madde olarak alfa lipoik asit, Bı, B6 ve B12 vitamini içerir ve oral yoldan kullanılır. BENEDAY'in içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein ve nükleikasit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.

Alfa lipoik asit

:

Alfa lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.

Diabetes mellitusa bağlı hiperglisemi, kan damarlarının matriks proteinlerinde glukoz birikimine yol açar ve “İleri Glikozilasyon Son Ürünleri” denen oluşuma neden olur. Bu işlem, endonöral kanakımı azalmasına ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijen radikallerinin üretiminin artmasıile bağlantılı endonöral hipoksi/iskemiye neden olmaktadır. Ayrıca, periferik sinirde antioksidanajanların (glutatyon gibi) tükenmesi de gösterilmiştir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, streptozotosin ile oluşturulmuş diyabet, sonrasında yukarıda tanımlanan biyokimyasal olaylara neden olmuştur. Alfa lipoik asit, bu işlemlerle etkileşerek, İleriGlikozilasyon Son Ürünleri'nin oluşumunda azalmaya, endonöronal kan akımında iyileşmeye,antioksidan özellikteki glutatyonun fizyolojik düzeylere yükselmesine neden olmuş ve diyabetiksinirde serbest oksijen radikalleri için antioksidan olarak etki göstermiştir. Deneylerde görülen buetkiler, periferik sinir fonksiyonlarının alfa lipoik asit ile düzeltilebileceği teorisinidesteklemektedir. Bu durum, diyabetik polinöropatide, yanma hissi, ağrı, uyuşma ve karıncalanmagibi parestezi, his bozuklukları ile gözlenen duyusal bozukluklar için uygundur. Alfa lipoik asit ilediyabetik polinöropatinin semptomatik tedavisi açısından bu güne kadar elde edilen klinikbulgulara ek olarak, yanma hissi, parestezi, uyuşma ve ağrı gibi semptomlar üzerine alfa lipoik

8

asidin olumlu etkisi, 1995 yılında yürütülen çok merkezli, plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

B1 vitamini:

B1 vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon tipinde rol oynar: a-ketoasitlerin

(örneğin piruvat, a-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)(örneğin heksoz vepentoz fosfatları arasında).

Dolayısıyla,Bı vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındaki birkaç basamakiçin TPP'nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevi görmesidir.

Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, Bı vitamini, nörotransmitter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.

Bı vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle B6 ve B12 vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.

Bı vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mentaldeğişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.

Marjinal Bı vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.

Şiddetli Bı vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli Bı vitamini yetmezliği) belirtileri yaşlaberaber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral (Wemicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal Bı vitaminiyletedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli Bı vitamini yetmezliği vakalarınınsınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olması olasıdır. Bu gibidurumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehlike teşkil ederler.

B6 vitamini:

B6 vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan ıOO'den fazla enzim için bir koenzimdir. Hembiyosentezindeki İlk basamağı katalize eden S-aminolevulinate sentaz için ve homosisteindensisteine kadar transsülfurasyon yolağında rol oynayan sistationin P-sentaz ve sistationinazenzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B6 vitamininin birçoğu, fosforilaz kas bağındabulunur.

9

Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda bir B6vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezinde önemlibir rol oynar. Glutamik asidin GABA'ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici birnörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B6 vitamini gerekir. B6 vitamini, ayrıca, tirozinindopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histamine dönüşümü içinde gereklidir.

B6 vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır:

• Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar. Duyusalrahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraber periferal nörit.

• Elektroensefalografık anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.

• Mikrositozla beraber hipokromik anemi.

• Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerindebozulma.

• Depresyon ve konfüzyon.

• Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.

Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdiği için B6 vitamini eksikliği de gözlemlenir. Bunlar arasında:

• Sikloserin (bir antibiyotik)

• Hidralazinler

• İsoniazid (bir tüberkülostatik)

• Desoksipiridoksin (bir antimetabolit)

• D-penisilamin (bir bakır-bağlayıcı ajan)

• Oral kontraseptifler

• Alkol

B6 vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık, dahayüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünel sendromu,depresyonlar ve diyabetik nöropati).

30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.

Uygun dozlarda uygulanan B6 vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da korur.

10

B12 vitamini (siyanokobalamin):

B12 vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenarasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metionin sentaz, nihayetindemetionin ve tetrahdirofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteine metil transferi için birkofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-metilmalonil-CoA mutaz, bir izomerizasyonreaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA'nın süksinil CoA'ya dönüşmesi içinadenozilkobalamin gerektirir. B12 yetmezliğinde, B^'ye bağlı metiltransferazın yavaşlamasınınbir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal kan oluşumu ve nörolojik fonksiyon içinuygun ve yeterli miktarda B12 tedarik edilmesi önemlidir. B12 vitamini, sinaptik boşluktakikatekolaminlerin, yani noradrenalin ve dopaminin yıkımında önemli bir rol oynayan katekol-O-metil transferaz için bir kofaktördür.

Yüksek B12 vitamini dozlarının (B1 ve B6 vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik etkisi vardır.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. B^'nin hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı ve palpitasyonlargibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılı cilt soğukluğudur.Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA) senteziyle birenterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B12 takviyesi ile yapılan tedaviyle tamamendüzelirler.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75-90'ında nörolojik komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25'i B12 yetmezliğinin klinik belirtisiolabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyuları özellikleetkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar. Duygudurumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybından hafıza kaybına,dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimler gerçekleşebilir. Ayrıca,görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesane kontrolünde bozulma görülebilir.Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermekle birlikte genellikle kademeli olarakortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonra düzelip düzelmemeleri bukomplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.

B12 vitamini eksikliği görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:

• Yaşlı insanlar

• Veganlar ve vejeteryanlar

• HIV pozitif hastalar

• Gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalar

11

Otoimmünite gösteren veya ailesinde bir pemisyöz anemi vakası görülmüş olan hastalar

B1, B6 ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşimi antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğada da bir arada bulunan bu vitaminler, başta sinirsistemi hücreleri olmak üzere hücrelerin metabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımındanbirbirini tamamlarlar. Sonuç olarak söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ile sağlanacaketkinin çok üstünde bir etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Alfa lipoik asit:

Emilim:

Oral uygulama sonrası alfa lipoik asit insanlarda hızla emilir. İlk geçiş etkisinden dolayı oral uygulanan alfa lipoik asidin mutlak biyoyararlanımı (IV uygulama ile karşılaştırıldığında) yaklaşıkolarak %20'dir. Oral alınan çözeltilerle karşılaştırıldığında, alfa lipoik asidin katı farmasötikformlarının oral uygulamasının rölatif biyoyararlanımı %60'dan daha yüksektir.

Dağılım:

Dokulara hızlı dağılımından dolayı, alfa lipoik asidin insanlarda plazma yarılanma zamanı yaklaşık 25 dakikadır. Yaklaşık 4 ^g/ml olan doruk plazma değerleri 600 mg alfa lipoik asitin oraluygulanmasından 0,5 saat sonra ölçülebilmektedir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyonu esas olarak oksidatif yan-zincir değişimi (beta-oksidasyon) ve/veya ilgili tiollerin S-metilasyonu ile gerçekleşir.

Eliminasyon:

Hayvan deneylerinde (sıçan, köpek), radyoaktif işaretleme ile %80-90 oranında metabolitleri şeklinde başlıca böbrekler yoluyla atıldığı gösterilmiştir. Aynı şekilde insanlarda da, idrardasadece küçük miktarda değişmemiş madde bulunmaktadır.

12

Bı vitamini (tiamin):

Emilim:

Bı vitamini, büyük kısmı proksimal ince bağırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur. Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (<2 mikromolar) bir taşıyıcı (carrier) temelli taşımayoluyla, diğeri ise daha yüksek konsantrasyonlardan pasif difüzyon yoluyla gerçekleşen ikimekanizma vardır. Absorpsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardaki intestinal absorpsiyon hızaçısından sınırlıdır.

B1 vitamini ihtiyacı, karbonhidratların alımıyla doğrudan bağlantılıdır: 1000 kalori başına 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbonhidratlı besin alımı, bağlantılı olarak tiamingereksinimini arttırır.

Dağılım:

B1 vitamini vücut dokularına yaygın şekilde dağılır ve anne sütünde görülür. Hücre içerisinde en çok difosfat şeklinde mevcuttur.

Yetişkin insanlardaki toplam ortalama B1 vitamini miktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58), karaciğer(0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik ve beyindeki B1 vitamini seviyesi periferalsinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan B1 vitamini, 5-12^g/100 mL aralığında değişir; %90'ıkırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunan konsantrasyon, kırmızı kanhücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. B1 vitaminin vücuttaki yapım veyıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda yüksek miktarda depolanmaz.Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım, biyokimyasal ve ardından klinikyetmezlik belirtilerine neden olabilir. B1 vitamini alımı 100 g vücut ağrılığı başına yaklaşık 60 ^golduğunda (veya 70 kg başına 42 mg) ve toplam vücut B1 vitamini 2^g/g'ye geldiğinde (veya 70kg başına 140 mg), dokuların birçoğunda bir plato düzeyine ulaşır.

Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen B1 vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülen enerjiye- bağlımekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral korteks hücrelerindegörülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.

Biyotransformasyon:

Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla difosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan B1 vitaminin tümü ürinde hızlaatılır. Sıçanlarda, 10^g/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına 7 mg) tiamin parenteral alımınınçoğalma için yeterli olduğu, ancak normal doku seviyelerinden daha az olduğu kanıtlanmıştır.Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eş zamanlı bir düşüşle birlikte tiamin veyamonofosfat salımına neden olur.

13

Eliminasyon:

B1 vitamini vücut içerisinde önemli miktarda depolanmaz. Vücut gereksiniminin üzerindeki miktarlar, değişmemiş tiamin veya metabolitleri şeklinde idrarla atılır.

B1 vitamini idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksek oral dozlar uygulandığında, üriner B1 vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki B1 vitamini yarı-ömrü 10-20 gündür. SerbestB1 vitamini ve az miktardaki tiamin difosfat, tiokrom ve tiamin disülfite ek olarak, sıçan veinsanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla B1 vitamini metaboliti rapor edilmiştir, ancakbunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir.

Metabolitlerin atılan B1 vitaminine kıyasla oranı, B1 vitamini alımının düşmesiyle birlikte artar.

B6 vitamini (piridoksin):

Emilim:

B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve ileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif difüzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinal mukozal hücrelerce absorbe edilirler;dolayısıyla kapasitesi büyüktür.

Dağılım:

B6 formları, karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP) dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depoedilmez. Glikojeni glikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B6 vitaminininbüyük bir kısmı bulunur. Vücutta bulunan B6 vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasınınfosforilazlarını yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve eritrositlerdehemoglobinle bağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu, plazmada bulunankonsantrasyonun dört ila beş katı kadar büyüktür.

Biyotransformasyon:

PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler; özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için birkofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu verasemizasyonunda, amino asitlerin diğer metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleikasitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir (IOMVitamin B6, 1998). Hemin bir öncülü olan S-aminolevulinik asidin sentezi için de piridoksal fosfatgerekir.

Eliminasyon:

Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B6 bileşiklerinin yaklaşık yarısına tekabül eder. B6 vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer B6 vitamini formlarının oranıda artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarak idrar ile

14

atılır. B6, muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobik B6 sentezinden dolayı miktarın tayin edilmesi zordur.

B12 vitamini (kobalamin):

Emilim:

Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, B12 vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden (korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar.

Korrinoidler, insan metabolizmasındaki aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler. Siyanokobalamin, piyasada mevcut bulunan B12 vitamini formudur.

Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir difüzyon-tipi mekanizma. Sağlıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonramidenin parietal hücrelerinin salgıladığı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik ve fonksiyonlarınormal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda B12 vitamini emilir.Midede, gıdaya bağlı B12, asit ve pepsin karşısında proteinlerden ayrılarak dağılır. Daha sonra,serbest kalan B12, tükürük bezleri ve gastrik mukoza aracılığıyla salgılanan R proteinlerine(haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatik proteazlar R proteinlerini kısmenbozundururlar ve serbest kalan B12 intrinsik faktöre bağlanır. Ortaya çıkan intrinsik faktör ve B12kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır; kompleksin internalizasyonundan sonra,B12 enterosite girer. Yaklaşık 3 ilâ 4 saat sonra, B12 dolaşıma dahil olur. 10 |ig'ye kadar olan dozseviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliği yaklaşık %50'dir. 10 |ig'den yüksek doz seviyelerinde,emiliminin verim ve etkinliği düşer. İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyonyoluyla gerçekleşir ve yaklaşık %1'e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 ^gseviyesini aşan oral dozlarda kantitiatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasınısağlar.

İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasar ve yaşamsaltehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.

Dağılım:

Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60-%80'ini oluşturur.Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğu karaciğerdebulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 |ig içerir. Yetişkin insanlariçin hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2-5 mg'dır. Hipofiz bezi,organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahip dokudur.

15

Adenzilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir, karaciğerde yaklaşık %60-70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.

Biyotransformasyon:

B12 vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin II'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifik biyokimyasalreaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenozin içerenler(adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine birtransmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi için önemliolan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metilenmiş folat kofaktörünün serbest kalmasınısağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirli aminoasitler ve tek-zincirliyağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan, metilmalonil-koenzim A'nınsüksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder.

B12 vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal sinirlerin demyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifik semptomlara(örneğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda ve özellikleyaşlılarda, B12 vitamini yetmezliğinin nöropsikiyatrik belirtileri görülür.

Eliminasyon:

Üriner, bilyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonuaracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 |ig'ye kadarolan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5^g kobalamin, temelde safra olmak üzeresindirim sistemine salgılanır; en az %65-75'i, intrinsik faktör mekanizması yoluyla ileumda tekrarabsorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyon kanallarında gerçekleşen bu efektif B12enterohepatik dolaşımın geri dönüşümü, intrinsik faktör aktivitesindeki yetersizlikten dolayıpernisiyöz anemi bulunması halinde işlev göstermez. Vücuttaki toplam kayıp, gün başına 2-5 |igarasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitamini kaybı, toplam boyuttan bağımsız olarak, vücuthavuzunun yaklaşık %0,1'ine tekabül eder (%0,05-0,2 aralığında).

16

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

B vitaminleri:

İçeriğindeki B vitaminleri ile yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, içeriğindeki B vitaminlerinin preklinik emniyeti, geniş ölçüde belgelenmiştir.

Alfa lipoik asit:

a) Akut ve kronik toksisite

Toksisite profili, merkezi sinir sisteminde olduğu gibi otonom sinir sistemi ile ilişkili semptomlarla karakterizedir.

Çoklu uygulamalardan sonra, toksik dozların diğer hedef organları esas olarak karaciğer ve böbrektir.

b) Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenik potansiyel ile ilgili çalışmalarda, genetik veya kromozomal mutasyon ile ilgili herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bir karsinojenite çalışmasında, sıçanlarda oral uygulamayı takiben, alfalipoik asidin karsinojenik potansiyeline dair bir bulgu gösterilmemiştir. N-Nitrozo-dimetil amin(NDEA) ile ilişkili olan alfa lipoik asidin tümör geliştirici etkisi ile ilgili bir çalışmada, negatifsonuç alınmıştır.

c) Üreme toksisitesi

Sıçanlarda oral yoldan 68,1 mg/kg maksimum doza kadar uygulama yapıldığında, alfalipoik asidin fertilite ve erken embriyonik gelişim üzerine etkisi olmadığı görülmüştür.

Tavşanda intravenöz enjeksiyon sonrasında, maternal-toksik doz sınırına kadar herhangi bir teratojenik özellik göstermemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Krospovidon

• Mikrokristalin selüloz

• Kolloidal silikon dioksit

• Hidroksi propil selüloz

• Magnezyum stearat

• Talk

• Povidon

• Opadry 03K18533 White:

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

17

Triasetin

• Acryl Eze Aqueous Acrylic Enteric System 93018509 White:

Metakrilik asit kopolimer Talk

Titanyum dioksit (E171)

Trietil sitrat Silika

Sodyum bikarbonat Sodyum lauril sülfat

6.2. Geçimsizlikler

in-vitro6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 50 enterik kaplı tablet PVC/PVDC Şeffaf - Alüminyum blister ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Acino Turkey İlaç A.Ş.

Maslak Mah. Maslak Meydan Sk.

Beybi Giz Plaza A Blok Apt. No: 1/27 Sarıyer/İstanbulTel: 0 212 335 25 04Faks: 0 212 335 25 00

18

8. RUHSAT NUMARASI

2020/206

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19