• Etkin madde veya bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı bulunanhastalarda kontrendikedir.

• Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5.FarmakolojikÖzellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bunedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratların herhangi birformu ile beraber (Nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat,eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat / fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir.

• Sildenafil de dahil olmak üzere PDE 5 inhibitörlerinin riosiguat gibi guanilat siklaz uyarıcıları ilebirlikte kullanılması, semptomatik hipotansiyona yol açma potansiyelinden dolayı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5).

• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda önceki PDE5 inhibitörüne maruz

kalmasına bağlı olup olmamasına bakılmaksızın kontrendikedir.

• Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenin tavsiye edilmediğihastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar ve ciddi kardiyakhastalıklarda) önerilmez.

• Sildenafilin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgiedininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:

-Ciddi karaciğer yetmezliği,

-Hipotansiyon (Kan basıncı < 90/50 mmHg),

-Yakın zamanda geçirilmiş inme veya miyokard enfarktüsü olanlar,

-Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların az bir _

kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizik muayenesi gereklidir.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiyak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkik etmelidir.Sildenafil kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere neden olan vazodilatör özelliklere sahiptir (Bkz.Bölüm 5.1). Hekimler sildenafil reçetelemeden önce, özellikle seksüel aktivite ile birlikte altta yatandurumları olan hastalarının bu vazodilatör etkilerden kötü yönde etkilenmesini dikkatledeğerlendirmelidir. Vazodilatörlere artmış hassasiyeti olan hastalar; sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu(örn. aortik stenoz, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati) olanları veya kan basıncının ciddiderecede bozulmuş otonomik kontrolü ile kendini gösteren seyrek görülen bir çoklu sistem atrofisisendromu olanları içerir.

SİLPOW nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler

3 / 15

hemoraji, geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçici olarakilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastalarınçoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinselaktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın,sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların direkt olarakbu faktörlere veya başka faktörlere bağlı olup olmadığını belirlemek mümkün değildir.

Priapizm

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavernosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecekpredispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multipl miyelom veya lösemi gibi ) dikkatlikullanılmalıdırlar.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır. Priapizm hementedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir.

Diğer PDE5 inhibitörleri veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile birlikte kullanım Sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri veya sildenafil içeren pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisinde kullanılan diğer ilaçlar veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombinekullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombineuygulamalar tavsiye edilmez.

Görüş üzerine etkileri

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı spontane olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin alımı ilebağlantılı spontane olarak ve bir gözlemsel çalışmada seyrek görülen bir durum olan non-arteritikanterior iskemik optik nöropati (NAION) vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalaraherhangi bir ani görüş bozukluğu durumunda SİLPOW kullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekimedanışmaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Ritonavir ile birlikte kullanımı

Sildenafilin ritonavir ile kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Alfa-blokerler ile birlikte kullanımı

Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu durum genellikle sildenafil dozlamasınıtakiben 4 saat içinde oluşur. Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için,sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabilolmaları gerekir. Sildenafil tedavisine 25 mg doz ile başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozolojive uygulama şekli). Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda neyapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

4 / 15

Kanama üzerine etkileri

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olanhastalarda SİLPOW kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalardaSİLPOW kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

SİLPOW kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların SİLPOW üzerine etkisiİn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafil klerensiniazaltabilir ve bu izoenzimlerin indükleyicileri sildenafil klerensini artırabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilin klerensinde azalmaolduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansında bir artışolmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafil uygulanacaksa, 25 mg'lık dozverilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg günde iki kez), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (100 mg) Cmaks'ında 4 kat (%300)ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafilin tek başınauygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirginetkileriyle uyumludur. Sildenafilin ritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. Bufarmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, sildenafilin ritonavir ile birlikte kullanımıönerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) ve herhangi bir durumdakimaksimum sildenafil dozu hiçbir koşulda 48 saat içinde 25 mg'ı aşmamalıdır.

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg günde üç kez), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks'ında %140 ve sildenafilEAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavir farmakokinetiği üzerine etkisiyoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlüCYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

5 / 15

Orta şiddette bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durum seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg günde iki kez) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafilin sistemikyararlanımında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç günboyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafil veya dolaşımdaki başlıca metabolitininEAA, Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dair herhangibir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800 mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafil konsantrasyonlarında %56'lık bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektifserotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgilidiüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin,barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafilin beraberuygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir. Sağlıklıerkek gönüllülerde yapılan bir çalışmada, kararlı durum konsantrasyonunda (günde 2 kez 125 mg)endotelin reseptör antagonisti olan bosentanın (CYP3A4 (orta derecede), CYP2C9 ve muhtemelenCYP2C19'un indükleyicisi), kararlı durum konsantrasyonunda (günde 3 kez 80 mg) sildenafil ilebirlikte uygulanması; sildenafilin EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla %62.6 ve %55.4'lük bir düşüşeneden olmuştur. Bu nedenle rifampin gibi güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafil ile birlikteuygulanmasının sildenafil plazma konsantrasyonlarında daha büyük bir düşüşe neden olmasıbeklenmektedir.

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

SİLPOW'in diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( IC50> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirve plazmakonsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, SİLPOW'un bu izoenzimlere ait substratlarınklerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

6 / 15

İn vivo çalışmalar:

Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiğigösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaranbileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Riosiguat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikle kullanılmasının sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu göstermiştir. Klinik çalışmalarda, riosiguatınPDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılan popülasyonlarda bukombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunamamıştır. Sildenafilde dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. Bu bulgu sıklıkla sildenafil dozununalınmasından 4 saat sonra oluşmaktadır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilizeedilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışmapopülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHgek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olaraksildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayanhastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yeralmakta ancak senkop bulunmamaktadır.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

SİLPOW (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vazodilatör ve santral etkili),adreneıjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebouygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklikgöstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipin uygulananspesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'lik ilave birdüşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7mmHg'dir. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tek başınauygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)

Sildenafil (100mg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

7 / 15

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafil (80 mg günde üç kez) bosentanın (125 mg günde iki kez) EAA'da %49.8'lik ve Cmaks değerinde %42'lik bir artışa yolaçmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

SİLPOW, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SİLPOW, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitedeazalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkileri olabilir.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

SİLPOW'un güvenlilik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9570 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen

advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, nazal konjesyon, sersemlik, kusma, sıcak basması, görme bozukluğu cisimlerin mavi görülmesi ve bulanık görmedir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 10 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilik veritabanınaeklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekilde belirlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ileaşağıda verilmektedir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

8 / 15

edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Sersemlik

Yaygın olmayan : Somnolans, hipoestezi
Seyrek :Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, nöbet*, tekrarlayan nöbet*, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın :Görmede renklerin bozulması**, görme bozukluğu, bulanık görme

Yaygın olmayan :Lakrimasyon hastalıkları***, gözde ağrı, fotofobi, fotopsi, oküler hiperemi,

görsel parlaklık, konjunktivit

Seyrek :Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*, retinal vasküler oklüzyon*, retinal hemoraji, arteriosklerotik retinopati, retinada bozukluk, glokom, görüş alanındabozukluk, diplopi, görüş keskinliğinde azalma, miyopi, astenopi, göz önünde uçuşan cisimlergörme, iris bozuklukları, midriyazis, ışıkların etrafında hale görme, göz ödemi, gözde şişme, gözbozuklukları, konjunktival hiperemi, göz iritasyonu, gözde anormal his, göz kapağı ödemi,skleral renk değişimi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması Seyrek : İşitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan :Taşikardi, çarpıntı

Seyrek :Ani kardiyak ölüm*, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmi*, atriyal fibrilasyon, stabil olmayan anjina

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Yüzde kızarma, sıcak basması Yaygın olmayan : Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Nazal konjesyon

Yaygın olmayan : Epistaksis, sinüslerde konjesyon

Seyrek : Boğazda rahatsızlık hissi, nazal ödem, burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı, dispepsi

9 / 15

Yaygın olmayan :Gastro özofajiyal reflü, kusma, üst abdominal bölgede ağrı, ağız kuruluğu Seyrek : Oral hipoestezi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan : Döküntü

Seyrek : Steven Johnson Sendromu*, toksik epidermal nekroliz*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan :Miyalji, ekstremite ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek : Penil hemoraji, priapizm*, hematospermi, ereksiyonda artma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk, sıcaklık hissi

Seyrek : Sinirlilik

Araştırmalar

**Görsel renk değişiklikleri: Cisimleri yeşil görme, kromatopsi, cisimleri mavi görme, eritropsi ve cisimleri sarı görme.
*** Lakrimasyon hastalıkları: Göz kuruluğu, lakrimal bozukluk ve göz yaşı salgısının artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyeti daha yüksekolmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı,yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjesyon, görmede bozukluk) insidansında artışolmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil klerensinihızlandırması beklenmez.

10 / 155. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC Kodu: G04B E03

Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında korpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilatsiklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanırki, böylece korpus kavernosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavernosum içinedolması sağlanmış olur.

Sildenafil, korpus kavernosumdaki Sgmp'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil, ereksiyonüzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpus kavernosumunda direkt birgevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırmapotansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda,sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavernosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebepolur. Bu sebeple SİLPOW'un amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüelstimülasyon gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

In vitro çalışmalar sildenafilin ereksiyon prosesinde rol oynayan PDE5'e seçici olduğunu göstermiştir. Diğer fosfodiesterazlara kıyasla PDE5 üzerine etkisi daha güçlüdür. Retinadakifototransdüksiyon yolağında rol oynayan PDE6'ya kıyasla 10 kat daha fazla selektiftir. Önerilenmaksimum dozlarda PDE1'e kıyasla 80 kat, PDE 2, 3, 4 7, 8, 9, 10 ve 11'e kıyasla 700 kat dahaselektiftir. Sildenafil özellikle kardiyak kontraktilite kontrolünde rol alan cAMP-spesifikfosfodiesteraz izoformu olan PDE3'e kıyasla PDE5 üzerine 4000-kattan daha büyük bir selektifliğesahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Hastalarda aç karnına yapılan penilpletismograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşmeiçin yeterli kabul edilen %60 oranındaki ereksiyon sertliğinin sağlanmasına kadar geçen süreortalama 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin,uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturmapotansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolikkan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diyastolik

11 / 15

basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vazodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmışsGMP seviyesidir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek dozuygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada,dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafilin kardiyakoutput üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışınıbozmamıştır.

Çift kör plasebo kontrollü bir egzersiz stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaç (nitratlar dışında) kullanan, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan 144 hasta değerlendirilmiştir. Sonuçlarsınırlayıcı anjinaya kadar olan zamanda sildenafil ile plasebo arasında klinik olarak anlamlı farklargöstermemiştir.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa dadoz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasında meydana gelenbu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ilebağlantılı olduğu öngörülmektedir. SİLPOW'un görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilmeduyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur. Dokümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonuolan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyitolere edilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simüle edilmiştrafik ışığı, Humphrey perimetre ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde sildenafilin 100 mg'lık oral tek doz uygulamasından sonra sperm motilitesi veya morfolojisi üzerine bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 8000'den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%19.9), hipertansiyonlu hastalar (%30.9),diabetes mellitus (%20.3), iskemik kalp hastalığı (%5.8), hiperlipidemi (%19.8), spinal kordyaralanması (%0.6), depresyon (%5.2), prostatın transüretral rezeksiyonu (%3.7), radikalprostatektomi (%3.3). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışındatutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veyakaraciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3Kontrendikasyonl ar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalardasildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur. Tümçalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı;psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon(%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68),prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması(%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

12 / 155.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalama olarak %41'dir(%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilendoz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafil yemekle alındığında, absorpsiyon oranı, Tmaks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer.

Dağılım

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben, sildenafilin ortalama maksimum toplam plazmakonsantrasyonu 440 ng/mL'dir (CV %40). Sildenafil (ve dolaşımdaki majör N-desmetil metaboliti)%96 oranında plazma proteinlerine bağlandığından, bu durum sildenafilin 18 ng/mL(38 nM)'likortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonuna yol açar. Proteinlere bağlanma total ilaçkonsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır. (ortalama 188 ng)

Biyotransformasyon

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Dolaşımdaki majör metabolit sildenafilin N-demetilasyonu ile oluşur. Bumetabolit sildenafile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptir ve PDE5 için in vitropotensi ana ilacın yaklaşık %50'si kadardır. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majörmetabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil için gözlenenin yaklaşık%40'ıdır. N-desmetil metaboliti de yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarı ömür ile metabolize olur.

Eliminasyon

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oraldozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13'ü)atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında SİLPOW'un farmakokinetiği doz ile orantılıdır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plazma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülenegöre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest

13 / 15

sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır.

Böbrek Yetmezliği

Hafif ila orta derece (kreatinin klerensi = 30-80 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaşgrubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetilmetabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks'ı yaklaşık % 73artmıştır. Ancak bireyler arası değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistikselolarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 ml/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ilekarşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %100 ve Cmaks'da ortalama %88'lik birartış olmuştur. Buna ek olarak N-desmetil metabolitinin EAA'ı ve Cmaks'ı sırası ile %200 ve %79artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafil klerensidüşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cmaks'da %47'lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağırkaraciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan klinikdışı veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kolloidal susuz silikaDikalsiyum fosfat, susuzKroskarmeloz sodyumMagnezyum stearatPolivinil alkolMakrogol

Titanyum dioksit (E171)

Talk

İndigo karmin alüminyum lake (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf Ömrü:

60 aydır.

14 / 15

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, Alüminyum/PVC blister ambalajlarda 2, 4 veya 8 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası ve diğer özel yöntemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. .

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine Ophthalmics İlaçları Limited Şirketi Bağcılar, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/229

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ün YENİLEME TARİHİ

15 / 15