Flukodeks 2 Mg/ml I.v. İnfüzyon İçin Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUKODEKS 2 mg/ml I.V. infüzyon için çözelti Steril

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Flukonazol 100 ml'lik çözelti 200 mg flukonazol, 200 ml'lik çözelti 400 mg flukonazol içerir.

Yardımcı madde(ler):

Dekstroz anhdir

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

FLUKODEKS intravenöz infüzyon için steril ve apirojen çözelti.

FLUKODEKS pH'sı 3,5-6,5 arasında olan berrak, renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir.

Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FLUKODEKS, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahil olmak üzerekriptokokkoz. AİDS'li hastalar, organ nakli yapılmış veya immünosupresyonun diğer sebepleriolan veya normal bulunan hastalar tedavi edilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksikhastalığın nüksünü önlemek için idame tedavisinde kullanılabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlarının diğer formlarıdahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard, göz, akciğer ve idrar yollarıenfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veyaimmünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına predispoze edici diğer faktörlerinbulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.

3. Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (non-invazif)bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria ve mukokütan kandidiyaz (proteze bağlı ağız yarası)

1/23

vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir. AİDS'li hastalardaki orofarenjeal kandidiyazın yinelenmesinin önlenmesinde kullanılabilir.

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucu fungalenfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde.

5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz, sporotrikoz vehistoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler veya laboratuvar testleriaktif fungal enfeksiyonun geçtiğini gösterene kadar devam etmelidir. Yetersiz bir tedavi süresi aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için; AİDS'li ve kriptokoksik menenjitveya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz, ilk gün400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır. Kriptokok enfeksiyonlarında tedavi süresi,klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz, ve diğer yayılıcı (invaziv) kandidal enfeksiyonlarda mutadilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg'dır. Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg'akadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.

3. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50-100 mg' dır.Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi daha uzun süre devamettirilir. Protez kullanımına bağlı atrofik oral kandidiyaz için mutad flukonazol dozu, protezeuygulanan lokal antiseptik önlemlerle birlikte 14 gün süreyle günde bir defa 50 mg'dır.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invaziv) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütankandidiyaz vs. mutat etkili doz 14 - 30 gün süreyle verilen günde 50 - 100 mg'dır.

2/23

AİDS'li hastalarda orofarenjeal kandidiyazın yinelenmesini önlemek için, hastaya primer tedaviyi uyguladıktan sonra, flukonazol haftada tek doz 150 mg olarak verilebilir.

4. Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyon gelişmesiriskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır. Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğinderin veya uzun süreli nötropenisi olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazoluygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve nötrofilsayısı 1000/ mm³'ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

5. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg'lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir. Tedavi süresi;koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay, sporotrikozda 1-16 ay vehistoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

FLUKODEKS infüzyon çözeltisi damar içine uygulanır.

Flukonazol hem oral hem de, dakikada 10 mL aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yola geçerken veyabunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur. FLUKODEKS infüzyon formu %5dekstroz çözeltisi içinde formüle edilmiştir ve her 100 mL'si 5 g dekstroz ihtiva eder.FLUKODEKS intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer çözeltisi

c) Hartmann çözeltisi

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4,2 Sodyum bikarbonat

f) Fizyolojik tuzlu su

FLUKODEKS mevcut bir IV setinden yukardaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangidiğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Çoklu flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahilolmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yüklemedozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdakitabloya göre düzenlenmelidir:

3/23

Karaciğer yetmezliği:

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazol günde tek doz olarakverilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür.

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg'dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz, nötropenininsüresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozuna bakınız). (Renalfonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, Bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki maksimum 12 mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklardaise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek yetmezliği belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 mL/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümündetarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4/234.3. Kontrendikasyonlar

FLUKODEKS, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Çoklu doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda çoklu doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadin kontrendikedir.QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450(CYP) 3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilensisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alanhastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, flukonazol ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarındaanormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazolün çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarınınpotansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatiknekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbisorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumları gözlenmiştir.Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavininsüresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi,genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormalkaraciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takipedilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya dasemptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens- Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS'li hastalarda pek çok ilaca karşışiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedaviedilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanlatedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa,bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursaflukonazol kesilmelidir.

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

5/23

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığınınuzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolitbozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddihastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması

• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda

• Sinüs bradikardi

• Mevcut semptomatik aritmiler

• CYP3A4 tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlı ilaçkullanımında

• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olaraktedavi edilen hastalar izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her 100mL'de 5g glukoz içerir. Diyabet hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve gündedört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve QTaralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilereyatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilenolaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tipetkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedaviedilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmaları

6/23

yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg'lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başkaçalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol alımı beraber uygulananterfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veyadaha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Günde 400 mg'dan azflukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlıolarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar,taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylarile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür biretkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halindealınmaması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarındaki bu artış, QT uzamasına ve nadiren yaşamı tehdit eden “Torsadesde pointes (TdP)” tip ventriküler aritmilerin oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolünbirlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pimozid:

İn vitroin vivoAşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, TdP) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondankaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki,birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise deuygulayan hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin:

7/23

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA)

% 25Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, CYP2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulanan veCYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonundaartış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalardikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrünedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (Bkz. Bölüm 4.3).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde t'A uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolün CYP3A4'üinhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozugerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Normal ve bağışıklık sistemi baskılanmış enfekte farelerde, flukonazol ve amfoterisin B'nin eş zamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. albicans'aCryptococcus neoformansA. fumigatus 'aAntikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanını (% 12) artırmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğugibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarakkanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.Kumarin tipi antikoagulan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarindozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

8/23

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerininfarmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasındaanlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki,flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirginolarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisigerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini % 20-32, t'A düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-50 oranında artırır. Triazolamın dozajayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde % 30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisinebağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla

%

68 ve % 134 oranında artmıştır. Flukonazol ilebirleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolün siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer tekrarlayan dozçalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporin seviyelerinietkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma seviyelerinin izlenmesi tavsiyeedilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır.Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarakkullanılabilir.

Siklofosfamid:

9/23

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkatederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklıgönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunuanlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunumdepresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyolizsemptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin birartış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesidurumunda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kanbasınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla

%%

81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başınarasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikteuygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)- ibuprofen] Cmax ve EAA düzeyisırasıyla % 15 ve % 82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırma

10/23

potansiyeline sahiptir. NSAİD'lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel EAA sırasıyla

%%%%Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafındanstimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın birliktekullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelive terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavialan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında % 80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutinin beraberuygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutini beraber kullanan hastalardikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık % 50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık % 55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein

11/23

inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık % 50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyonölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazoldiyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglisemik epizodihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sıkizleme ve sülfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir.Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarakuygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazolve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusun serum düzeylerinde artışa sebep olan biretkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalardanefrotoksisite bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatliceizlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında,

%Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyen etkiler,

12/23

psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansıdikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS'li ya daARC'li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazolalınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin EAA değerlerinde

%

20'lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIVile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saatte bir200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin Cmaks ve EAAdeğerlerini sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık % 45'lik azalmanedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardındanyaklaşık % 128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı adversreaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolün emiliminde klinik olarakanlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Diğer ilaçlarla, ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlaı/Doğııııı kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda FLUKODEKS kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

13/23

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etki göstermemiştir.Flukonazolün, ilk trimesterda 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomaliriskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyaziz enfeksiyonu tedavisi ile bu riskgösterilmemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazolkullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Bu etkiler ileflukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca maternal toksisiteile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etkigörülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelvistedilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir.Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kgarasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damakve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinininhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik, organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinenetkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanınfetüse muhtemel riskten daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdankaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi:

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması, renal pelvis dilatasyonu)ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 2060 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintili çıkıntılı kaburga kemikleri,yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi fötal anomalilerde artış gözlenmiştir. Buetkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojendüzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk:

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5, 10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5, 25 veya 75 mg/kg/gün dozlar uygulanandişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan

14/23

intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaç vakada distosi (doğum zorluğu) ve doğum süresinde uzama görülmüştür.Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuşyavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağ kalımdaki azalma ile kendini göstermiştir.Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğespesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlardagözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerinde değişmelerve hepatik anormallikler (Bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ileolan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın ((> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan ((>1/1.000 ve <1/100), seyrek ((>1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek : Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek : Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek : Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek : Titreme

15/23Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Seyrek : QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers reaksiyonların ve laboratuvar anormalliklerinin tipi ve insidansı yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

16/23

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş veparanoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski halinedönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antimikotikler, Triazol türevleri ATC kodu: J02AC01

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV)kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış meydanagelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Hem oral hem de intravenöz olarak uygulanan flukonazol, çeşitli hayvan mantar enfeksiyonu modellerinde aktif olmuştur. İmmün yetmezliği olan hayvanlarda, sistemik kandidiyazı içeren

CandidaCryptococcusneoformans'aMicrosporumTrichophytonBlastomycesdermatitides'aCoccidioidesHistoplasmacapsulatum

'a bağlı enfeksiyonları içeren endemik mikozların hayvan modellerinde de aktif olduğugösterilmiştir.

Candida albicans'Candida krusei)

ile meydana gelen süperenfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Buvakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

17/23

Flukonazol, fungal CPY'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocukdoğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ileuyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolün 50mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6 mg/kg/gündozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanan griseofulvine üstündeğildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6 haftada flukonazol:

%5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (vesistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin

%

90'ından yüksektir.Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri,dozu müteakip 0,5-1,5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir.Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla% 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutat günlük dozuniki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık % 90 istikrarlıdurum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS(beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben% 80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir. Gündebir kez 50 mg' lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur vetedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mikrogram/g'dır. Haftada bir kez 150

18/23

mg' lık dozla, flukonazolün stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23,4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mikrogram/g ve 1,8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonratırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdedir.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık

%

80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin esasını teşkileder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazma konsantrasyonlarıkarşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolün maksimumtükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürükkonsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur.4 saat kadar sonra ölçülen tükürük

konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazmafarmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalışılan Yaş Grubu Doz (mg/kg) Yarı Ömür (Saat) EAA (mcg.saat /ml) 11 gün -11 ay Tek doz-IV 3 mg/kg 23 110.1 9 ay- 13 yaş Tek doz-Oral 2mg/kg 25.0 94.7 9 ay- 13 yaş Tek doz-Oral 8mg/kg 19.5 362.5 5 yaş - 15 yaş Çok doz- IV 2 mg/kg 17.4* 67.4* 5 yaş - 15 yaş Çok doz- IV 4 mg/kg 15.2* 139.1* 5 yaş - 15 yaş Çok doz- IV 8 mg/kg 17.6* 196.7*

19/23

Ortalama 7 yaş Çok doz-Oral 3 mg/kg 15.5 41.6

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beş günsüreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür 1. gün 74 saat (44-185 aralığında) olup, zamanla azalarak

7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve 13. günde 47 saate ( 27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1. gün 271 mcg.saat/mL olup ( 173-385 aralığında), 7. günde artarak ortalama 490 mcg.saat/mL olmuştur (292-734 aralığında) olmuştur ve 13. günde azalarak ortalama 360mcg.saat/mL ( 167 - 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1. gün 1183 mL/kg ( 1070 - 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7. gün ortalama 1184 mL/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13. günde 1328 mL/kg (1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10' u aynı zamanda diüretik de kullanmaktaydı.Cmaks değeri 1,54 mikrogram/mL olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonra erişilmiştir. OrtalamaEAA 76,4 ± 20,3 mcg.saat/mL, ortalama terminal yarı ömrü 46,2 saattir. Bu farmakokinetikparametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden dahayüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmaks değerlerini anlamlı ölçüdedeğiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 mL/dak), idrarda bulunan değişmemişilaç yüzdesi (0-24 saat, % 22) ve tahmin edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0,124mL/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardakiflukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Herdenekteki terminal eliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle,sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarıömür-kreatinin klerensi eğrisi karşılaştırıldığında, 22 denekten 21' inin tahmini yarı ömür-kreatininklerensi eğrisi % 95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülenfarmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının,yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezleuyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

20/23

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Dekstroz anhidr (parenteral kalite)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

FLUKODEKS intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a)

%

20 Dekstroz

b) Ringer çözeltisi

c) Hartmann çözeltisi

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4,2 Sodyum bikarbonat

f) Fizyolojik tuzlu su

FLUKODEKS mevcut bir IV setinden yukardaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangidiğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FLUKODEKS 2 mg/ml I.V. İnfüzyon İçin Çözelti; 100 ve 200 ml'lik PP torbalarda satışa sunulmaktadır. Setli ve setsiz olmak üzere 2 formu bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

21/23Kullanma Talimatı

Kullanım öncesi çözelti kontrol edilmelidir.

Uygulama steril apirojen setlerle intravenöz yoldan yapılır.

Yalnızca berrak, partikülsüz ve ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır.

Uygulama seti ürüne iliştirildikten sonra uygulamaya en kısa sürede başlanmalıdır.

Torbadaki artık havaya bağlı olarak meydana gelebilecek bir hava embolisini önlemek için, başka infüzyon sıvılarıyla seri bağlantı yapılmamalıdır.

Çözelti steril uygulama seti aracılığıyla aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır. Sisteme hava girmemesi için uygulama setinden, kullanım öncesi sıvı geçirilmelidir.

Ek ilaçlar, aseptik koşullarda enjeksiyon ucundan bir iğne yardımı ile infüzyon öncesi ve sırasında katılabilir. Oluşan son ürünün izotonisitesi parenteral uygulama yapılmadan önce belirlenmiş olmalıdır.

Hastaya uygulamadan önce eklenmiş ilacın çözeltiyle tümüyle karışmış olması gereklidir. Ek ilaç içeren çözeltiler, ilaç eklenmesinden hemen sonra kullanılmalıdır; daha sonra kullanılmak üzeresaklanmamalıdır.

Çözeltiye ek ilaç katılması ya da yanlış uygulama tekniği, ürüne pirojen kontaminasyonuna bağlı ateş reaksiyonuna neden olabilir. Advers reaksiyon görülmesi durumunda infüzyona hemen sonverilmelidir.

Tek kullanımlıktır.

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

Kısmen kullanılmış torbalar yeniden hastaya uygulanan sistemlere bağlanmamalıdır.

Açmak için:

1. Dış ambalajın sağlamlığını ve sızıntı olup olmadığını kontrol ediniz; ambalaj hasar gördüysekullanmayınız.

2. Koruyucu dış ambalajı yırtarak açınız.

3. Koruyucu ambalaj içindeki torbanın sağlam olup olmadığını sıkarak kontrol ediniz. Torba içindekiçözeltinin berraklığını ve içinde yabancı madde içermediğini kontrol ediniz.

Uygulama hazırlıkları:

1. Torbayı asınız.

2. Uygulama ucundaki koruyucu kapağı çıkarınız.

3. Uygulama setinin spaykını, uygulama ucuna sıkıca batırınız.

4. Çözeltinin hastaya uygulanması için setin kullanım talimatına uyulmalıdır.

Ek ilaç ekleme:

22/23

Dikkat: Tüm parenteral çözeltilerde olduğu gibi, ürüne eklenecek tüm maddeler ürünle geçimli olmalıdır. Ürüne ekleme yapılacaksa, hastaya uygulamadan önce son karışımında geçimlilik kontroledilmelidir.

Uygulama öncesi ilaç ekleme

1. İlaç uygulama ucu dezenfekte edilir.

2. Eklenecek ilaç 19-22 gauge kalınlığındaki bir iğnesi olan enjektörle torba içine eklenir.

3. Çözelti ve içine eklenen ilaç iyice karıştırılır.

Potasyum klorür gibi yoğun ilaçlarda torbanınuygulama çıkışına, yukarı pozisyondayken hafifçe vurularak karışması sağlanır.

Dikkat: İçine ek ilaç uygulanmış torbalar saklanmamalıdır.

Uygulama sırasında ilaç ekleme

1. Setin klempi kapatılır.

2. İlaç uygulama ucu dezenfekte edilir.

3. Eklenecek ilaç 19-22 gauge kalınlığındaki bir iğnesi olan enjektörle ilaç uygulama ucundanuygulanır.

4. Çözelti askısından çıkarılır ve ters çevrilir.

5. Bu pozisyondayken torbanın uygulama çıkışı ve enjeksiyon girişine hafifçe vurularak çözelti ve ekilacın karışması sağlanır.

6. Torbayı eski konumuna getirerek klemp açılır ve uygulamaya devam edilir.

7. RUHSAT SAHİBİ Adı:

Adresi :

Tel

Faks

Polifarma İlaç San. ve Tic. A.Ş. Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞ0 282 675 14 040 282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI:

2015/543

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 31.08.2015 Ruhsat Yenileme Tarihi: 22.07.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23