Sitafein 60 Mg/ 3 Ml İv İnfüzyon / Oral Kullanim İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİTAFEİN 60 mg/3 ml İ.V. infüzyon/oral kullanım için çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her ml'de 10 mg kafeine eşdeğer 20 mg kafein sitrat bulunmaktadır.

Her bir flakon 30 mg kafeine eşdeğer 60 mg kafein sitrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat dihidrat..............19,92 mg

Sodyum hidroksit...................y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Steril infüzyon/oral kullanım için çözelti içeren flakon Renksiz, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİTAFEİN, gestasyon yaşı 28 ila <33 hafta arasında olan bebeklerdeki prematüre apnesinin kısa vadeli tedavisinde kullanılmaktadır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kafein sitrat tedavisine yenidoğan yoğun bakım konusunda deneyimli bir doktorun kontrolü altında başlanmalıdır. Tedavi sadece yeterli gözetim ve monitörizasyon olanaklarına sahip biryenidoğan yoğun bakım ünitesinde uygulanmalıdır.

Önceden tedavi görmemiş bebeklerde önerilen doz rejimi, enjektör infüzyon pompası veya diğer ölçülü infüzyon cihazları ile 30 dakikada yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanankilogram başına 20 mg kafein sitrat yükleme dozudur. 24 saatlik bir aradan sonra, her 24saatte bir 10 dakika süreyle yavaş infüzyon şeklinde kilogram başına 5 mg idame dozu

1

verilebilir. Alternatif olarak, kilo başına 5 mg idame dozları örneğin 24 saatte bir nazogastrik tüp ile oral yolla verilebilir.

Kafein sitrat olarak ifade edilen enjeksiyon hacimleri ve uygulanan dozlar arasındaki ilişkiyi açıklayan aşağıdaki tabloda önerilen yükleme ve idame kafein sitrat dozları verilmiştir.

Kafein baz olarak ifade edilen doz kafein sitrat olarak ifade edilen dozun yarısıdır (20 mg kafein sitrat 10 mg kafein baza eşdeğerdir).

Kafein sitrat dozu (hacim) Kafein sitrat dozu (mg/kg vücutağırlığı) Uygulama yolu Sıklık Yükleme dozu 1 ml/kg vücut ağırlığı 20 mg/kg vücut ağırlığı İntravenöz infüzyon (30 dakikada) Bir kez İdame dozu* 0,25 ml/kg vücut ağırlığı 5 mg/kg vücut ağırlığı İntravenöz infüzyon (10 dakikada) veyaoral yolla uygulama 24 saatte bir*

*Yükleme dozundan 24 saat sonra başlayarak

Önerilen yükleme dozuna yeterli klinik yanıt vermeyen preterm bebeklerde, 24 saat sonra ikinci bir 10-20 mg/kg yükleme dozu verilebilir.

Yeterli yanıt alınamaması durumunda, prematüre yenidoğanlarda uzun yarılanma ömrü nedeniyle, kafeinin birikme potansiyeli ve post-menstrüasyon yaşına bağlı olarak progresifolarak kafein metabolizasyon kapasitesindeki artış göz önüne alınarak 10 mg/kg vücut ağırlığıdozunda, daha yüksek idame dozların kullanımı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 5.2). Klinik olarakgerektiğinde, kafeinin plazma düzeyleri izlenmelidir. Hastalar ikinci bir yükleme dozuna veya10 mg/kg/gün idame dozuna yeterli yanıt vermezse prematüre apnesi tanısının tekrardüşünülmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İntravenöz olarak verildiğinde, kafein sitrat sadece bir enjektör infüzyon pompası veya diğer bir ölçülü infüzyon cihazı ile kontrollü intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir. Kafein sitratseyreltilmeden veya flakondan çekildikten hemen sonra 50 mg/ml glukoz (%5); veya 9 mg/mlsodyum klorür (%0,9) veya 100 mg/ml kalsiyum glukonat (%10) gibi steril infüzyonçözeltileri içinde seyreltilerek verilebilir (Bkz. Bölüm 6.6).

2

Preterm bebeklerin büyük çoğunluğunda plazma kafein düzeylerinin rutin monitörizasyonu gerekmez. Bununla birlikte, yeterli klinik yanıt alınamaması veya toksisite bulgularıdurumlarında kafein plazma konsantrasyonlarının tedavi süresince periyodik olarak izlenmesigerekebilir.

Ek olarak, aşağıdaki riskli durumlarda plazma kafein konsantrasyonlarının rutin izlemini takiben tıbbi değerlendirmeye göre dozların ayarlanması gerekebilir:

• Özellikle parenteral beslenen erken prematüre bebekler (gestasyonel yaş <28 haftave/veya vücut ağırlığı <1000 g)

• Hepatik ve renal yetmezliği olan bebekler (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2)

• Nöbet bozuklukları olan bebekler

• Bilinen ve klinik olarak belirgin kardiyak hastalığı olan bebekler

• Eş zamanlı olarak kafein metabolizması ile etkileşimi olduğu bilinen ilaç alan bebekler(Bkz. Bölüm 4.5).

• Emzirme döneminde kafein tüketen annelerin bebekleriAşağıdaki durumlarda bazal kafein düzeylerinin ölçülmesi önerilir:

• Doğum öncesi anneleri fazla miktarda kafein tüketmiş olabilecek bebekler (Bkz. Bölüm4.4)

• Daha önce teofilin tedavisi almış bebekler (teofilin kafeine metabolize olur)

Prematüre yenidoğanlarda kafein uzamış bir yarı ömre sahiptir ve uzun süre tedavi edilen bebeklerde monitörizasyonu gerektirebilecek şekilde birikme potansiyeli vardır (Bkz. Bölüm5.2).

Takip için kan örnekleri tedavi başarısızlığı durumunda bir sonraki dozdan hemen önce, toksisiteden şüphelenildiğinde önceki dozdan 2-4 saat sonra alınmalıdır.

Literatürde bir terapötik plazma kafein konsantrasyonu aralığı belirlenmemişse de, klinik yarar ile ilişkili bulunan kafein düzeyleri 8-30 mg/l aralığındadır ve 50 mg/l altındaki plazmadüzeylerinde herhangi bir güvenlilik sorunu oluşmamıştır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi belirlenmemiştir. Prematüre yenidoğan bebeklerde yapılan yeni, büyük bir çok merkezli çalışmada ortalama 37 günlük bir tedavi süresi bildirilmiştir. Klinik pratikte

3

tedavi genellikle bebek 37 haftalık post-menstrüel yaşa (genellikle prematüre apnesinin kendiliğinden iyileştiği zaman) ulaşana dek sürdürülür. Bununla birlikte, tedavi yanıtına,tedaviye rağmen apne episodlarının sürmesine veya diğer klinik sorunlara bağlı olarak bazıvakalarda klinik değerlendirmeye göre, bu sınır yeniden gözden geçirilebilir. Hasta belirginapne atağı olmadan 5-7 gün geçirdiğinde kafein sitrat uygulamasının kesilmesi önerilir.

Eğer hastada tekrarlayan apne mevcutsa, kafein sitrat uygulamasına kafein sitratın kesilmesinden apnenin tekrarlamasına kadar geçen süreye bağlı olarak idame dozu veyayükleme dozunun yarısı ile yeniden başlanabilir.

Bu hasta popülasyonunda kafeinin yavaş atılımı nedeni ile tedavinin kesilmesi sırasında doz azaltılmasına gerek yoktur.

Kafein sitrat tedavisinin kesilmesinden sonra apnelerin tekrarlama riski bulunduğundan hastanın takibine yaklaşık bir hafta devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

Kafein sitrat intravenöz ve oral yolla uygulanır. Ürün intramüsküler, subkutan, intratekal veya intraperitoneal enjeksiyonla uygulanmamalıdır.

Oral yolla kullanılacağı zaman günde bir kez ağız yolu ile veya beslenme tüpü aracılığı ile verilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bir pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, organ yetmezliği bulunmayan prematürebebeklerle karşılaştırıldığında böbrek/karaciğer yetmezliği olan az sayıda prematüre bebekteadvers reaksiyon görülme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Renal yetmezlik durumunda artan birikme potansiyeli mevcuttur. Kafein sitratın günlük idame dozu azaltılmalıdır ve doz plazma kafein ölçümlerine göre ayarlanmalıdır.

Pek çok prematüre bebekte, kafeinin klirensi hepatik fonksiyona bağlı değildir. Hepatik kafein metabolizması doğumu takip eden haftalarda progresif olarak gelişir ve daha büyükbebeklerde, karaciğer hastalığı durumu kafein plazma düzeylerinin izlenmesini ve dozayarlanmasını gerektirebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebeklerde kullanım içindir.

Geriyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

SİTAFEİN, içeriğindeki maddelerden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet gösteren hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Prematüre apnesi tanısı diğer apne nedenleri elenerek konulur. Diğer apne nedenleri (ör. merkezi sinir sistemi hastalıkları, primer akciğer hastalığı, anemi, sepsis, metabolikbozukluklar, kardiyovasküler anormallikler veya obstrüktif apne) dışlanmalı veya kafein sitrattedavisinden önce uygun şekilde tedavi edilmelidir. Kafein tedavisine yanıt alınamaması(gerekiyorsa plazma düzeylerinin ölçülmesi ile doğrulanan) diğer bir apne nedenine işaretedebilir.

Kafein kolayca plasentadan fetal dolaşıma geçtiğinden, doğumdan önce yüksek miktarda kafein alan annelerin bebeklerinde kafein sitrat tedavisine başlanmadan önce bazal plazmakafein konsantrasyonları ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kafein anne sütüne geçtiğinden (Bkz. Bölüm 5.2), kafein sitrat ile tedavi edilen yenidoğanları emziren anneler kafein içeren yiyecek, içecek veya ilaçları (Bkz. Bölüm 4.6) almamalıdır.

Preterm bebekler teofilini kafeine metabolize ettikleri için, önceden teofilin tedavisi alan yenidoğanlarda, kafein sitrat tedavisine başlanmadan önce plazma kafein düzeyleriölçülmelidir.

Kafein bir merkezi sinir sistem stimülanıdır ve kafein doz aşımında nöbetler bildirilmiştir. Nöbet bozuklukları bulunan yenidoğanlarda kafein sitrat kullanırken çok dikkatli olunmalıdır.

Yayımlanan çalışmalarda kafeinin kalp hızını, sol ventrikül debisini ve atım hacmini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan yenidoğanlarda kafein sitrat

5

dikkatli kullanılmalıdır. Duyarlı kişilerde kafeinin taşiaritmilere yol açtığına dair kanıtlar vardır. Yenidoğanlarda bu genellikle basit bir sinüs taşikardisidir. Bebek doğmadan öncekardiyotokograf (CTG) izleminde herhangi bir alışılmadık ritim bozukluğu varsa kafein sitratdikkatli kullanılmalıdır.

Renal veya hepatik fonksiyon bozukluğu olan preterm yenidoğanlarda kafein sitrat dikkatli uygulanmalıdır. Bir pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, organ yetmezliği bulunmayanprematüre bebeklerle karşılaştırıldığında böbrek/karaciğer yetmezliği olan az sayıdaprematüre bebekte advers reaksiyon görülme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm4.2, 4.8 ve 5.2). Bu popülasyonda toksisiteden kaçınmak için dozlar kafein plazmakonsantrasyonları izlenerek ayarlanmalıdır.

Prematüre yenidoğanlarda nekrotizan enterokolit yaygın bir morbidite ve mortalite nedenidir. Metilksantinlerin kullanımı ile nekrotizan enterokolit gelişimi arasında olası bir ilişkidenbahseden raporlar vardır. Bununla birlikte, kafein veya diğer metilksantinlerin kullanımı ilenekrotizan enterokolit arasında nedensel bir ilişki saptanmamıştır. Tüm preterm bebekler içinolduğu gibi, kafein sitrat ile tedavi edilen bebekler nekrotizan enterokolit gelişimi açısındandikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi bu durumu alevlendirebileceğinden gastroözofageal reflüsü olan bebeklerde kafein sitrat dikkatli kullanılmalıdır.

Kafein sitrat metabolizmada genel bir artışa neden olur, bu durum tedavi süresince yüksek enerji ve beslenme gereksinimine yol açabilir.

Kafein sitrat ile ortaya çıkan diürez ve elektrolit kaybı sıvı ve elektrolit bozukluklarının düzeltilmesini gerektirebilir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Preterm yenidoğanlarda kafein ve teofilin arasında dönüşüm gerçekleşir. Bu etkin maddeler eş zamanlı kullanılmamalıdır.

6

Sitokrom P450 1A2 (CYP1A2) insanlarda kafein metabolizmasında yer alan majör bir enzimdir. Dolayısıyla kafeinin, CYP1A2'nin substratı olan, CYP1A2'yi inhibe eden veyaCYP1A2'yi indükleyen ilaçlarla etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Bununla birlikte,preterm yenidoğanlardaki kafein metabolizması gelişmemiş hepatik enzim sistemlerinedeniyle sınırlıdır.

Preterm yenidoğanlarda kafeinin diğer etkin maddelerle etkileşimine dair az veri bulunsa da, yetişkinlerde kafein atılımını azalttığı bildirilen etkin maddelerle (ör. simetidin veketokonazol) birlikte kullanımda daha az kafein sitrat dozları ve kafein atılımını artıran etkinmaddelerle (ör. fenobarbital ve fenitoin) birlikte verildiğinde daha yüksek kafein sitrat dozlarıgerekebilir. Olası etkileşme şüphesi doğarsa, plazma kafein konsantrasyonları ölçülmelidir.

Bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalma nekrotizan enterokolit oluşumu ile ilişkili olduğundan, kafein sitratın gastrik asit sekresyonunu baskılayan tıbbi ürünlerle birlikte (antihistaminik H

2

reseptör blokörleri veya proton pompası inhibitörleri) kullanımı teorik olarak nekrotizanenterokolit riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Kafeinin doksapram ile eş zamanlı kullanımı, kardiyorespiratuvar ve merkezi sinir sistemi üzerindeki stimulan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı kullanım gerekiyorsa, kardiyak ritim vekan basıncı dikkatlice izlenmelidir.

SİTAFEİN; asiklovir, furosemid, ibuprofen lizin, lorazepam, nitrogliserin ve oksasilin ile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

7

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

SİTAFEİN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında kafeinin yüksek dozlarda embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Bu etkiler preterm bebek popülasyonunda kısa süreli uygulama ile ilişkilideğildir (Bkz. Bölüm 5.3).

Doğumdan önce anneleri fazla miktarda kafein tüketen yenidoğanlarda, kafein sitrat tedavisine başlanmadan önce bazal plazma kafein konsantrasyonları ölçülmelidir (Bkz.Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Kafein anne sütüne ve plasentadan kolayca fetal dolaşıma geçer (Bkz. Bölüm 5.2).

Kafein sitrat ile tedavi edilen yenidoğanları emziren anneler kafein içeren yiyecek, içecek veya tıbbi ürünler almamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değil.

4.8. İstenmeyen etkiler

Kafein ve diğer metilksantinlerin bilinen farmakoloji ve toksikolojisi nedeniyle kafein sitratın olası yan etkileri öngörülmektedir.

Tanımlanan etkiler konvülsiyon, irritabilite, huzursuzluk ve gerginlik gibi merkezi sinir sistemi (MSS) stimülasyonunu ve taşikardi, aritmi, hipertansiyon ve atım hacmi artışı gibikardiyak etkileri, hiperglisemi gibi metabolizma ve beslenme hastalıklarını içerir. Bu etkilerdoza bağlıdır ve plazma düzeyi ölçümünü ve doz azaltımını gerektirebilir.

8

Kafein sitrat ile bağlantılı olabilecek uzun süreli ve kısa süreli basılı literatürde bildirilen ve ruhsatlandırma sonrası bir güvenlilik çalışmasından elde edilen yan etkiler sistem organ sınıfıve tercih edilen terim (MedDRA)'e göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde ifade edilir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Sepsis

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi

Bilinmiyor: Hipoglisemi, gelişme geriliği, beslenme intoleransı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Konvülsiyon*

Bilinmiyor: İrritabilite, gerginlik, huzursuzluk, beyin hasarı*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Ağır işitme*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi Yaygın olmayan: Aritmi

Bilinmiyor: Artmış sol ventriküler debi ve artmış atım hacmi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Regurjitasyon, artmış gastrik aspirat, nekrotizan enterokolit**

9

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon bölgesi flebiti, infüzyon bölgesi inflamasyonu

Araştırmalar

Bilinmiyor: İdrar miktarında artış, idrarda sodyum ve kalsiyum miktarında artış, hemoglobin düzeyinde azalma, tiroksin miktarında azalma

* Beyin hasarı, konvülsiyon ve sağırlık gözlenmiştir fakat plasebo grubunda daha sıktır.

** Aşağıya bakınız.

Kafein eritropoetin sentezini baskılayabilir ve bu nedenle uzun süreli tedavide hemoglobin konsantrasyonunu düşürebilir.

Tedavinin başlangıcında bebeklerde geçici tiroksin düşüşleri rapor edilmiştir, fakat idame tedavisinde bu düşüşler devam etmez.

Mevcut kanıtlar nörogelişimsel sonuç, gelişme geriliği veya kardiyovasküler, gastrointestinal veya endokrin sistemler açısından neonatal kafein tedavisinin uzun süreli herhangi bir yanetkisini göstermemektedir. Olasılık hiçbir zaman dışlanamasa da kafein, serebral hipoksiyi vebuna bağlı beyin hasarını ağırlaştırmıyor görünmektedir.

Nekrotizan enterokolit

Prematüre yenidoğanlarda nekrotizan enterokolit yaygın bir morbidite ve mortalite nedenidir. Metilksantinlerin kullanımı ile nekrotizan enterokolit gelişimi arasında olası bir ilişkidenbahseden raporlar vardır. Bununla birlikte, kafein veya diğer metilksantinlerin kullanımı ilenekrotizan enterokolit arasında nedensel bir ilişki saptanmamıştır.

85 preterm bebekte kafein sitrat ile yapılan bir çift kör plasebo kontrollü çalışmada (Bkz. Bölüm 5.1), çalışmanın kör evresinde aktif tedavideki iki bebekte ve plasebo grubundaki birbebekte ve çalışmanın açık evresinde kafein tedavisindeki üç bebekte nekrotizan enterokolittanısı konmuştur. Çalışmada nekrotizan enterokolit gelişen bebeklerden üçü ölmüştür. Kafeinsitratla tedavi edilen prematüre bebeklerin uzun süreli sonuçlarını inceleyen büyük çokmerkezli bir çalışmada (n=2006) plasebo ile karşılaştırıldığında kafein grubunda artmışnekrotizan enterokolit sıklığı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Tüm preterm bebekler içinolduğu gibi, kafein sitrat ile tedavi edilen bebekler nekrotizan enterokolit gelişimi açısındandikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

10

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Kafein sitrat ile tedavi edilen 506 erken doğan bebek üzerinde yapılan bir ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında böbrek/karaciğer yetmezliği olan 31 prematüre bebektegüvenlilik verisi toplanmıştır. Advers reaksiyonlar organ yetmezliği bulunmayan bebekler ilekarşılaştırıldığında organ yetmezliği bulunan alt gruptaki bebeklerde daha sık görülmüştür.Çoğunlukla kalp hastalıkları (taşikardi, tek bir vakada aritmi) rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı sonrasında, yayımlamış plazma kafein düzeyleri yaklaşık 50 mg/l-350 mg/l arasında değişmiştir.

Literatürde bildirilen kafein doz aşımı belirti ve bulguları hiperglisemi, hipokalemi, ekstremitelerin ince tremoru, huzursuzluk, hipertoni, opistotonus (uzun süre devam edenkasılma hali), tonik klonik hareketler, nöbetler, takipne, taşikardi, kusma, gastrik irritasyon,gastrointestinal hemoraji, yüksek ateş, gerginlik, kan üresinde ve beyaz kan hücre sayısındaartış, amaçsız çene ve dudak hareketlerini içermektedir. İntraventriküler hemoraji ve uzundönem nörolojik sekelle komplike olan bir kafein doz aşımı vakası bildirilmiştir. Pretermbebeklerde kafein doz aşımına bağlı ölüm bildirilmemiştir.

Kafein doz aşımının tedavisi öncelikle semptomatik ve destek tedavisidir. Plazma potasyum ve glukoz konsantrasyonları monitörize edilmeli ve hipokalemi ve hiperglisemidüzeltilmelidir. Plazma kafein konsantrasyonlarının kan değişimi transfüzyonu ile azaldığıgösterilmiştir. Konvülsiyonlar intravenöz antikonvülzanlarla düzeltilebilir (diazepam veyafenobarbital sodyum veya fenobarbital gibi bir barbitürat ile).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ksantin türevleri ATC kodu: N06BC01

11

Kafein yapısal olarak diğer metilksantinler, teofilin ve teobrominle ilişkilidir. Etkilerinin çoğu reseptör bağlanma testlerinde gösterilen ve bu endikasyonda terapötik olarak ulaşılan dozlarayakın konsantrasyonlarda gözlenen adenozin reseptör, Aı ve A

2

A alt tipleri, antagonizmasınaatfedilir.

Kafeinin ana etkisi merkezi sinir sistemi stimülasyonudur. Bu kafeinin prematüre apnesindeki etkisinin temelidir. Bu etki için çeşitli etki mekanizmaları öne sürülmüştür:ı. Solunum merkezi stimülasyonu,

2. Artmış dakika ventilasyonu,

3. Hiperkapni eşiğinin düşmesi,

4. Hiperkapniye artmış yanıt,

5. Artmış iskelet kası tonusu,

6. Diyafram yorgunluğunda azalma,

7. Artmış metabolizma hızı ve

8. Artmış oksijen tüketimi.

Kafein sitratın klinik etkinliği prematüre apneli 85 preterm bebekte (gestasyonel yaş 28-33 hafta) kafein sitratı plasebo ile karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bebekler 20 mg/kg kafein sitrat yükleme dozunu intravenöz yolla almıştır.Sonrasında 10-12 güne kadar günlük 5 mg/kg kafein sitrat idame dozu intravenöz veya oralyolla (beslenme tüpü yoluyla) uygulanmıştır. Protokol apneleri kontrol edilemeyen bebeklerinaçık etiketli kafein sitrat tedavisine alınmalarına izin vermiştir. Bu durumda, bebekler 1.tedavi gününden sonra ve 8. tedavi gününden önce ikinci bir 20 mg/kg kafein sitrat yüklemedozu almıştır.

Kafein sitrat tedavisi altında daha çok apnesiz gün geçirilmiştir (plasebodaki 1,2 güne karşılık 3 gün; p=0,005) ve ayrıca > 8 gün apnesiz hasta yüzdesi daha yüksek bulunmuştur (plasebo%0'a karşılık kafein %22).

Yeni bir plasebo kontrollü çok merkezli çalışma (n=2006) kafein sitrat ile tedavi edilen prematüre bebeklerin uzun (18-22 ay) ve kısa dönem sonuçları incelenmiştir. Kafein sitratarandomize edilen bebekler 20 mg/kg İ.V. yükleme dozu ve sonrasında 5 mg/kg günlük idamedozu almıştır.

12

Apneler devam ederse günlük idame dozu maksimum 10 mg/kg'a artırılmıştır. İdame dozları vücut ağırlığındaki değişikliklere göre haftalık olarak ayarlanmış ve bebek enteral beslenmeyitolere ettiğinde oral olarak verilmiştir. Kafein tedavisi bronkopulmoner displazi oranınıazaltmış [olasılık oranı (%95 güven aralığı) 0,63 (0,52-0,76)] ve nörogelişimsel bozuklukolmaksızın sağ kalım oranını artırmıştır [olasılık oranı (%95 güven aralığı) 0,77 (0,64 -0,93)].

Destek alan bebeklerde daha fazla yararı gösterir şekilde, bebeklerin randomizasyon sırasında ihtiyaç duydukları solunum desteğinin derecesine bağlı olarak kafeinin ölüm ve engelliliküzerindeki etkilerinin boyutu ve yönü değişiklik göstermiştir [ölüm ve engellilik için olasılıkoranı (%95 güven aralığı) aşağıdaki tabloya bakınız].

Çalışmaya girişteki solunum desteğine göre ölüm veya engellilik

Alt gruplar Olasılık oranı (%95 güven aralığı) Desteksiz 1,32 (0,81-2,14) İnvazif olmayan destek 0,73 (0,52-1,03) Endotrakeal tüp 0,73 (0,57-0,94)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kafein sitrat sulu çözeltide kolayca çözünür. Sitrat bölümü infüzyon veya oral alımda hızla metabolize olur.

Emilim

:

İnfüzyonun başlangıcından sonra dakikalar içinde kafeinin etkisi başlar. Preterm bebeklere 10 mg kafein baz/kg oral uygulamasından sonra zirve plazma kafein konsantrasyonu (Cmax) 6-10mg/l arasında değişir ve zirve konsantrasyona ortalama ulaşma zamanı (tmax) 30 dk-2 saatarasında değişir. Emilim miktarı mama alımından etkilenmez fakat tmax uzayabilir.

Dağılım:

Kafein sitrat uygulanmasından sonra kafein beyinde hızlı bir şekilde dağılır. Preterm yenidoğanların beyin omurilik sıvısındaki kafein konsantrasyonları plazma düzeylerineyakındır. Bebeklerde kafeinin ortalama dağılım hacmi (Vd, 0,8-0,9 l/kg) yetişkinlerdekindenbiraz daha yüksektir (0,6 l/kg). Yenidoğan veya bebekler için plazma proteinlerine bağlanma

13

verisi mevcut değildir. Yetişkinlerde,

in vitro

plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama %36 olarak bildirilmiştir.

Kafein kolaylıkla plasentadan fetal dolaşıma ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

Preterm yenidoğanlarda kafein metabolizması immatür hepatik enzimler nedeniyle oldukça sınırlıdır ve etkin maddenin çoğu idrarda atılır. Daha yaşlı bireylerde hepatik sitokrom P4501A2 (CYP1A2) kafein metabolizmasına katılır.

Preterm yenidoğanlarda kafein ve teofilin arasında karşılıklı dönüşüm bildirilmiştir; teofilin uygulanmasından sonra kafein düzeyleri teofilin düzeylerinin yaklaşık %25'idir ve uygulanankafeinin yaklaşık %3-8'inin teofiline dönüşmesi beklenir.

Eliminasyon:

Küçük bebeklerde kafeinin eliminasyonu immatür hepatik ve/veya renal fonksiyonlar nedeniyle yetişkinlerden yavaştır. Yenidoğanlarda, kafein klirensi neredeyse tamamenböbrekler yoluyladır. Ortalama yarı ömür (tı/

2/2

yaklaşık3-4 gündür ve Ae yaklaşık %86'dır (6 gün içinde). 9 aylıkken, kafein metabolizmasıyetişkinlerdekine yaklaşır (t1/2=5 saat ve Ae = %1).

Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan yenidoğanlarda kafeinin farmakokinetiğini araştıran çalışma yapılmamıştır.

Belirgin renal yetmezlik bulunduğunda, birikme potansiyeli göz önüne alınarak, günlük idame kafein dozunun azaltılması gerekmektedir ve dozlar kan kafein ölçümlerini kılavuz almalıdır.Kolestatik hepatitli bebeklerde dozaja özel önem verilmesi gerektiğini düşündüren, normalvaryasyon sınırlarının üzerindeki plazma konsantrasyonları ve uzamış bir kafein yarılanmaömrü saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kafeinin tekrarlanan doz toksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler, insanlarda majör zarara neden olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte yüksek dozlarda kemirgenlerdekonvülsiyonlar tetiklenmiştir. Terapötik dozlarda yenidoğan sıçanlarda büyük olasılıklayetişkinliğe kadar devam eden adenozin reseptör artışının bir sonucu olarak bazı davranışsal

14

değişiklikler indüklenmiştir. Kafeinin mutajenik ve onkojenik riske sahip olmadığı gösterilmiştir. Teratojenik potansiyel ve hayvanlarda gözlenen üreme performansı üzerineetkiler preterm bebek popülasyonundaki endikasyonuyla ilgili değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler hariç diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ve aynı intravenöz yoldan eş zamanlı olarak verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Flakonu açtıktan sonra ürün hemen kullanılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltileri ile verilirken ürün aseptik teknikle seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altında oda sıcaklığında saklayınız.

Seyreltilmiş ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SİTAFEİN, 3 ml çözelti içeren, 5 ml kapasiteli, 10 adet tip I renksiz cam flakon içeren kutularda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir koruyucu olmadığından bu ürünün kullanımı boyunca aseptik teknik sıkı bir şekilde gözetilmelidir.

Uygulamadan önce SİTAFEİN partikül maddeler ve renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Rengi değişmiş çözelti veya görünür partikül içeren flakonları imha ediniz.

15

SİTAFEİN seyreltilmeden veya flakondan çekildikten hemen sonra 50 mg/ml glukoz (%5); veya 9 mg/ml sodyum klorür (%0,9) veya 100 mg/ml kalsiyum glukonat (%10) gibi sterilinfüzyon çözeltileri içinde seyreltilerek kullamlabilir.

Seyreltilmiş çözelti berrak ve renksiz olmalıdır. Uygulamadan önce tüm parenteral çözeltiler partikül maddeler ve renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Hazırlanan ürünrenk değiştirmişse veya yabancı partikül maddeler içeriyorsa kullanmayınız.

Sadece tek kullanım içindir. Flakonda kalan tüm kullanılmayan kısmı imha ediniz. Kullanılmayan kısımları daha sonra kullanmak için saklamayınız.

İmha için özel şartlar mevcut değildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2017/410

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16