Tutast Arvohaler 18 Mcg İnhalasyon Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TUTAST® ARVOHALER® 18 mcg inhalasyon tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her inhalasyon dozu, 18 mikrogram tiotropium'a eşdeğer, 21,7 mikrogram tiotropium bromür içerir.

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 5,2783 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz

Turkuaz renkli kapak ve ağızlık, beyaz renkli ana gövde ve dozlama butonu, kalan doz sayısını gösteren doz sayacı ve beyaz renkli homojen toz içeren 30 veya 60 dozluk Al/Al blister striptenoluşan plastik cihaz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TUTAST ARVOHALER orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesinidüzeltebilmekte, ancak uzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç sadece inhalasyon yolu ile kullanılmalıdır.

Erişkinler

Pozoloji ve uygulama sıklığı:

TUTAST ARVOHALER'in önerilen dozu, günde bir kez bir inhalasyon dozunun inhale edilmesidir. Önerilen dozdan daha fazla ilaç kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde yapılmalıdır.

Bu ilacın doğru şekilde kullanımını sağlamak için hasta, doktor veya diğer sağlık çalışanlarınca, bu inhaleri nasıl kullanması gerektiği konusunda eğitilmelidir.

1 / 16

TUTAST ARVOHALER Kullanım Talimatları

ARVOHALER cihazı, doktorunuzun solunum sıkıntılarınız için reçete ettiği ilacı ağız yoluyla solumanız (inhale etmeniz) içindir.

TUTAST ARVOHALER'iARVOHALER

ölçülü bir dozda hazırlanmış tozun inhalasyonu için özel olaraktasarlanmış bir inhalasyon cihazıdır.

Kullanılmamış bir ARVOHALER içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 30 veya 60 dozluk ilaç bulunur.

ARVOHALER'in alt kısmında yer alan doz göstergesi kaç doz kaldığını gösterir. İlaç miktarı azaldığında sizi uyarmak üzere 10 - 0 arasındaki rakamlar kırmızı renkte yazılmıştır. 30 dozlukambalaj formunda blister içindeki ilacın bittiğini gösteren 0 rakamından sonra kırmızı bir şeritgörülecektir. Bu kırmızı şerit cihazda ilaç kalmadığını belirtmektedir.

Aşağıda yer alan detaylı kullanma talimatında belirtildiği şekilde, öncelikle cihazın kapağı kaldırılıp, yan tarafındaki doz hazırlama butonuna basılarak kullanıma hazırlanır. Cihazın ağızlığı ağızayerleştirilir. Tam bir inhalasyon sağlanabilmesi için cihazın ağızlığı, boşluk bırakılmayacak şekildeağıza yerleştirilmelidir. Sonrasında doz inhale edilir. İnhalasyon sonrası cihazın kapağı sıkıcakapatılır. Cihazın kapağının kapatılması ile birlikte doz hazırlama butonu ilk konumuna otomatikolarak geri döner. Kapak kapalıyken doz hazırlama butonu kilitli konumda olacaktır.

İlacın alınması için ARVOHALER cihazının kullanımı aşağıdaki dört basamakta gösterilmiştir:

1. Cihaz kapağının açılması

2. Doz hazırlama butonuna basılması

3. İçine çekilmesi (inhale edilmesi)

4. Cihazın kapağının kapatılması

1. Cihaz kapağının açılması

2 / 16

2. Doz hazırlama butonuna basılması

ARVOHALER'i ağızlığı size dönük olacak şekilde tutunuz. Doz hazırlama butonuna bir “klik” sesi duyulana kadar basınız. ARVOHALER artık kullanıma hazırdır.

3. İçine çekilmesi (İnhale edilmesi)

İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz.

- ARVOHALER'i ağzınızdan uzakta tutarak, nefesinizi verebildiğiniz kadar dışarıveriniz.

Unutmayınız - asla ARVOHALER'in içine nefes vermeyiniz.

- Ağızlığı boşluk kalmayacak şekilde ağzınıza yerleştiriniz. Kesintisiz bir şekilde derinbir nefes alınız. Nefesi burnunuzdan değil, ARVOHALER'in içinden alınız.

- İnhalasyon tamamlandıktan sonra ARVOHALER'i ağzınızdan uzaklaştırınız.

- Akciğerleriniz doluncaya kadar nefes alınız; nefesinizi sizi zorlamayacak bir süreyletutunuz ve bu esnada ARVOHALER cihazını ağzınızdan çıkarınız. Daha sonra normalnefes alıp vermeye devam edebilirsiniz.

3 / 16

4. Cihazın kapağının kapatılması

ARVOHALER'i kapatmak için bir elinizle cihazı tutarken diğer eliniz ile kapağı sıkıca kapatınız. ARVOHALER kapağı kapatılınca bir “klik” sesi duyulur ve doz hazırlama butonu ilkkonumuna otomatik olarak geri döner. Kapak kapalıyken doz hazırlama butonu kilitli konumdaolacaktır.

Eğer doktorunuz tarafından iki inhalasyon dozu almanız tavsiye edildiyse, ilk inhalasyondan sonra ARVOHALER'in kapağını kapatarak yukarıda tarif edilen 1'den 4'e kadar olan basamakları tekraretmelisiniz.

UNUTMAYINIZ!

Doz hazırlama butonuna basılıp doz inhale edilmeye hazır hale geldikten sonra mutlaka inhale edilmelidir. Doz inhale edilmediği takdirde haznede kalan ilaç, cihazın çalışma mekanizmasınıbozarak sonraki dozların alınmasında probleme neden olacaktır.

ARVOHALER'i sudan ve nemli ortamlardan uzak tutunuz.

Cihaz kullanılmadığı zaman kapağını kapalı tutunuz.

ARVOHALER'in içine asla nefes vermeyiniz.

Doz hazırlama butonunu sadece ilacı almaya hazır olduğunuzda ve cihazın kapağı açıkken itiniz. Cihazın kapağı kapalıyken doz hazırlama butonuna basmak için zorlamayınız.

Doktorunuzun önerdiği dozdan fazla doz almayınız.

ARVOHALER'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar TUTAST ARVOHALER'i önerilen dozlarda kullanabilirler. Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dk)TUTAST ARVOHALER kullanımı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar TUTAST ARVOHALER'i önerilen dozlarda kullanabilirler. (bkz. bölüm 5.2).

4 / 16

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hasta grubunda KOAH durumunda TUTAST ARVOHALER'in kullanım alanı yoktur.

Tiotropium'un kistik fibrozda, çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar TUTAST ARVOHALER'i önerilen dozlarda kullanabilirler.

4.3. Kontrendikasyonlar

TUTAST ARVOHALER, tiotropium bromüre, atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 2 ve Bölüm 6.1; Yardımcı maddeler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiotropium, günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörüdür, akut bronkospazm epizotlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

Tiotropium uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, tiotropium dar-açılı glokomu kötüleştirebileceğinden, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalarda idrar güçlüğüoluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler.

Tiotropium, son 6 ay içerisinde miyokard enfarktüs geçirmiş hastalarda; stabil olmayan veya yaşamı tehdit edici veya girişim gerektiren veya son 1 yıl içinde ilaç tedavisinde bir değişiklikgerektiren kardiyak aritmisi olan hastalarda; kalp yetmezliği (NYHA Sınıf III veya IV)nedeniyle son bir sene içerisinde hastanede tedavi gören hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Buhastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir ve antikolinerjik etki mekanizmasındanetkilenebilirler.

Renal fonksiyonlardaki azalmaya bağlı olarak plazma konsantrasyonu arttığı için, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 mL/dk) tiotropium, sadecebeklenen yararlar potansiyel risklere göre daha üstünse kullanılmalıdır. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda uzun süreli kullanımına ilişkin bir veri yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Hastalara, TUTAST ARVOHALER'in doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Bu ilacın göze kaçmasıdurumunda, dar-açılı glokomunun ortaya çıkabileceği veya kötüye gidebileceği, konjonktivadakonjesyon veya korneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veyarahatsızlık hissi, geçici bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılıglokom belirtileri olabileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Bu semptomların herhangibir kombinasyonu gelişirse, hasta ilacı kesmeli ve hemen bir uzman hekime başvurmalıdır.Miyotik göz damlalarının, etkili bir tedavi sağlamadıkları kabul edilmektedir.

5 / 16

TUTAST ARVOHALER günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.9).

Antikolinerjik ilaçlar ile gözlenen ağız kuruluğu, uzun dönemde diş çürümelerine sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Düzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür inhalasyon tozu, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaçetkileşimine yönelik klinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır;. Sempatomimetikbronkodilatörler, metilksantinler, oral ve inhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır.

Tiotropiumun diğer antikolinerjik içeren ilaçlar ile birlikte uygulanması henüz çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir.

Uzun etkili beta-agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin tiotropium maruziyetini değiştirmediği bulunmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara dayanan veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, klinik olarak ilgili dozlarda üreme toksisitesi açısından direktveya indirekt zararlı etkilere işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyelrisk bilinmemektedir. Tiotropium, olası yararlar fetüs üzerindeki olası riske üstün olmadıkça,gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Tiotropium bromürün insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiği belirlenmiştir.

Bununla birlikte, TUTAST ARVOHALER emziren annelerde önerilmez. Tiotropium bromür uzun etkili bir maddedir. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceği veya TUTAST ARVOHALERtedavisine devam edilip edilmeyeceği kararı, emmenin bebeğe olan yararları ve TUTASTARVOHALER tedavisinin anneye yararları birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

6 / 16

Üreme yeteneği/Fertilite:

Tiotropium için fertilite ile ilgili klinik veri yoktur. Tiotropium ile yürütülen bir klinik dışı çalışmada fertilite açısından, herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3).Tavşanlar ve sıçanlardaki üreme çalışmalarında gebelik, embriyo/fetal gelişim, doğum vedoğum sonrası gelişime yönelik zararlı etkiler, yalnızca anne için toksik olan doz düzeylerindegösterilebilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi, bulanık görme veya baş ağrısı olaylarının ortaya çıkması, araç ve makinekullanma becerilerini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, tiotropiumun antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları için belirlenen sıklıklar, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmaya aithavuzun tiotropium grubunda (9.647 hasta) gözlenen advers reaksiyonların ham (crude)insidans oranlarına (yani, tiotropiuma atfedilen olaylar) dayanmaktadır.

Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şöyle tanımlanır:

Çok yaygın > 1/10; yaygın > 1/100 ilâ < 1/10; yaygın olmayan > 1/1.000 ilâ < 1/100; seyrek > 1/10.000 ilâ < 1/1.000; Çok seyrek < 1/10.000; Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları(ani reaksiyonlar dahil),

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları

Seyrek: Uykusuzluk

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Seyrek: Glokom, göz içi basıncında artış

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon

Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar

7 / 16

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük

Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması, larenjit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Gastroözofajiyalreflühastalığı,konstipasyon,orofarenjiyal

kandidiyazis,

Seyrek: İntestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil), gingivit, glossit, disfaji,

stomatit, bulantı,

Bilinmiyor: Diş çürümesi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü

Seyrek: Ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem

Bilinmiyor: Deri enfeksiyonu ve deri ülseri, deridekuruluk

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Eklemlerde şişme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmada güçlük

Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması:

Kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4'ünde ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkilerdir. 28 klinik çalışmada,tiotropium ile tedavi edilen 9.647 hastanın 18'i (%0,2) ağız kuruluğu nedeniyle çalışmayıbırakmıştır.

Antikolinerjik etkilerle tutarlı ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonu bulunur.

Diğer özel popülasyonlar

İlerleyen yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde artış görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda tiotropium, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takibenağız kuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çoklu

8 / 16

doz bir çalışmada 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromür uygulanması ile önemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjonktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH'ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiumabağlanabilecek tek istenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur.

Tiotropium tozlarının oral yoldan yanlışlıkla alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstruktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler,

Antikolinerjikler

ATC kodu: R03BB04

Etki mekanizması

Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunanmuskarinik reseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolininkolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. Mfden M5'e kadar olan muskarinikreseptör alt-tiplerine karşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, M3 reseptörlerinikompetetif ve geri dönüşümlü olarak inhibe ederek gevşeme sağlar. Antagonizmanın yarışmacıve geri-dönüşümlü olduğu, insan ve hayvan kaynaklı reseptörlerde ve izole organpreparatlarında gösterilmiştir. Klinik öncesi

in vitroin vivo

çalışmalarda, bronkoprotektifetkiler doza bağımlı olmuş ve 24 saatten daha uzun sürmüştür. Etkisinin uzun süreli oluşu,muhtemelen M3 reseptörlerinden son derecede yavaş ayrışmasına bağlıdır; ipratropium ilegözlenenden anlamlı derecede daha uzun bir ayrışma yarı ömrüne sahiptir. N-kuaterner birantikolinerjik olarak tiotropium, inhalasyon yoluyla uygulandığında, topikal olarak (bronko-)selektiftir; sistemik antikolinerjik etkilere yol açmadan önce kabul edilebilir bir terapötik aralıkgösterir.

Farmakodinamik etkiler

Tiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir.

M2 reseptörlerinden ayrışma, M3 reseptörlerindekinden daha hızlıdır. Fonksiyonel in vitro çalışmalarda (kinetik olarak kontrol edilmiş), M3 reseptörleri için reseptör alt tip selektivitesininM2 reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaşayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH'lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkilibronkodilatasyondur

Kardiyak elektrofizyoloji

Elektrofizyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 mcg ve 54 mcg (yani, terapötik dozun 3 katı) tiotropiumuygulanması, EKG'de QT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır.

9 / 16

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik geliştirme programında 2.663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1.308'ine tiotropium bromür verilmiştir) dördü bir yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışmabulunmaktaydı. Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki ipratropium kontrollüaraştırmadan oluşmuştur. Altı ay süreli araştırmalar hem salmeterol hem de plasebokontrollüydü.. Bu çalışmalar, akciğer fonksiyonlarının, dispne, KOAH'ta alevlenme şeklindekisağlıkla ilgili sonuçlanım ölçümlerinin ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileritarafından değerlendirilmesini içeriyordu.

Akciğer fonksiyonu

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEV1 ve zorlu vital kapasite, FVC) ilk dozu izleyen 30dakika içinde belirgin iyileşmeye yol açmış ve bu etki 24 saat süreyle kalıcı olmuştur.Bronkodilatasyon büyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlanmış ve farmakodinamikkararlı duruma bir hafta içerisinde ulaşılmıştır. Tiotropium sabah ve akşam doruk ekspiratuarakım hızı (PEFR) düzeylerini, hastalarda yapılan günlük kayıtlarda ölçüldüğü şekliyle, anlamlıolarak iyileştirmiştir. Tiotropium bromürün bronkodilatör etkisi, herhangi bir tolerans belirtisiolmaksızın, 1 yıl boyunca devam etmiştir.

105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.

Uzun dönem klinik çalışmalar (6 ay ve 1 yıl)

Dispne, Egzersiz toleransı

Tiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme tedavi dönemi boyunca devametmiştir.

Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda 6hafta süreli Tiotropium tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanan dayanıklılıksüresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışma kapasitesinde%19,7 (Çalışma A) ve %28,3 (Çalışma B) oranında) iyileştirmiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

492 hastada yürütülen 9 ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada tiotropium bromür, St. George Solunum Anketi (St. George's Respiratory Questionnaire=SGRQ) total skoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirilmiştir.Tiotropium bromür ile tedavi edilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani>4 birim) gösteren hastaların oranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10,9 daha yüksekbulunmuştur (Tiotropium bromür gruplarında %59,1'e karşı plasebo grubunda %48,2,p=0,029). Gruplar arasındaki ortalama farklılık 4,19 birimdir (p=0,001; güven aralığı: 1,69 -6,68). SGRQ skoru alt alanlarındaki iyileşmeler “semptomlar” için 8,19 birim, “aktivite” için3,91 birim ve “günlük yaşam üzerindeki etkileri” için 3,61 birimdir. Bu alt alanların tümündekiiyileşmeler istatistiksel olarak anlamlıdır.

KOAH alevlenmeleri

1.829 orta - şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatistiksel

10 / 16

olarak anlamlı bir azalma (%32,2'den %27,8'e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatistiksel olarak anlamlı şekilde %19 oranında azaltmıştır (1,05 olay/maruziyet hasta yılından 0,85olay/maruziyet hasta yılına). Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastalarınoranı, tiotropium bromür grubunda %7 ve plasebo grubunda %9,5 olmuştur (p=0,056). KOAHnedeniyle hastaneye yatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0,25 olay/maruziyet hastayılından 0,18 olay/maruziyet hasta yılına).

Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7.376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double dummy), paralel gruplu çalışmada, günde bir kez 18mikrogram tiotropium bromür tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDItedavisinin, orta ve şiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır.

Tablo 1: Alevlenme sonlanım noktalarının özeti

Sonlanım noktası Tiotropium bromür 18 mcgN=3707 Salmeterol 50 mcg(HFA pMDI)N= 3.669 Oran (%95 GA) P değeri İlk alevlenmeye kadar geçen zaman^ (gün) 187 145 0,83 (0,77 - 0,90) <0,001 İlk şiddetli alevlenmeye(hastaneye yatma) kadar geçen zaman 0,72 (0,61 - 0,85) <0,001 >1 alevlenme geçiren hasta, n (%)* 1.277 (34,4) 1.414 (38,5) 0,90 (0,85 - 0,95) <0,001 >1 şiddetli (hastaneye yatma) alevlenmegeçiren hasta, n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 - 0,89) <0,001

t Zaman (gün) hastaların ilk çeyreğini refere ec er. Zamana karşı olay analizleri Cox orantılı

tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder.

§ Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder.Hastaların ilk çeyreği için zaman (gün) hesaplanamaz, çünkü şiddetli alevlenme yaşayanhastaların oranı çok düşüktür.

Olay yaşayan hastaların sayısı havuzlanmış merkezle tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılarak analiz edilmiştir; oran risk oranını işaret eder.

Salmeterol ile karşılaştırıldığında tiotropium bromürün ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oranı, 0,83;güven aralığı %95 (GA), 0,77 - 0,90; p<0,001).

Tiotropium bromür aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0,72; %95 GA 0,61-0,85; p<0,001).

11 / 16

Uzun dönemli klinik çalışmalar (1 yıldan uzun, 4 yıla kadar)

5.993 (3.006 hasta plasebo, 2.987 hasta tiotropium bromür almıştır) 4 yıl süreli randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, Tiotropium bromür ile elde edilen FEV₁ iyileşmesi,

plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 yıl süreyle tutarlı bir seyir izlemiştir. Tiotropium bromür grubunda, >45 ay tedaviyi tamamlayan hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında dahayüksektir (63,8'e karşı %55,4, p<0,001) FEVı'deki azalmanın yıllık oranı Tiotropium bromürile plasebo arasında benzerdi. Tedavi sırasında, ölüm riskinde %16 azalma mevcuttu. Ölüminsidans hızı plasebo grubunda 4,79/100 hasta yılına karşı tiotropium grubunda 4,10/100 hastayılı bulunmuştur. (tehlike oranı (tiotropium/plasebo)= 0,84, %95 GA = 0,73, 0,97). Tiotropiumile tedavi respiratuvar yetmezlik (advers olay bildirimleri ile kaydedilmiştir.) riskini %19oranında (2,09'a karşı 1,68 vaka /100 hasta yılı, rölatif risk (tiotropium/plasebo) = 0,81, %95GA = 0,65, 0,999) düşünmüştür.

Tiotropium aktif kontrollü çalışma

Uzun süreli, geniş bir randomize, çift kör aktif kontrollü, gözlem süresi 3 yıla kadar uzayan çalışmada tiotropium inhalasyon tozunun ve inhalasyon çözeltisinin etkililik ve güvenliliğikarşılaştırılmıştır (5.694 hasta inhalasyon tozu, 5.711 hasta da inhalasyon çözeltisi almıştır).Primer sonlanım noktaları ilk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tüm nedenlere bağlımortaliteye kadar geçen zaman ve bir alt çalışmada (906 hasta) çukur FEWdir (dozlamaöncesi)

İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, Tiotropium inhalasyon tozu ile inhalasyon çözeltisinin çalışmasında sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (toz/çözelti)= 1,02, %95 GA =0,97 - 1,08). İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen medyan gün sayısı, inhalasyon toz için 719gün inhalasyon çözeltisi için 756 gündür.

Tiotropiumun inhalasyon tozu için bronkodilatör etkisi 120 hafta boyunca devam etmiştir ve inhalasyon çözeltisi ile benzerdir. İnhalasyon toz'a karşı çözelti için çukur FEVfdeki ortalamafark 0,010 litredir (%95 GA, 0,018 - 0,038 L). İnhalasyon toz ile çözelti karşılaştırılanpazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında, vital durum takibini de içeren tüm nedenlere bağlımortalite, çalışma sırasında inhalasyon toz ve çözelti için benzer bulunmuştur (tehlike oranı(inhalasyon toz/çözelti) 1,04, %95 GA 0,91- 1,19).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH ve kistik fibroz için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında tiotropium bromür ile yapılacak çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır.(pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için Bkz. Bölüm 4.2)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ileuygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az birkısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerinçoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19,5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüde

12 / 16

biyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterner amonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir.Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorbsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir.Oral tiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler.Maksimum plazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan 5-7 dakika sonra gözlenmiştir.

Kararlı durumda doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12,9 pg/ml'dir ve çok kompartmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazmakonsantrasyonları 1,71 pg/ml'dir.

İnhalasyon toz ile tiotropium inhalasyonunu takiben elde edilen sistemik maruziyet, inhalasyon çözeltisi ile inhale edilen tiotropium ile benzerdir.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerdeönemli oranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, biralkol olan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi demuskarinik reseptörlere bağlanmazlar.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan

in vitro

deneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20'sinden azı), sitokrom P450'ye bağımlıoksidasyon ve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerinemetabolize olduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleriolan kinidin, ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4,dozun küçük bir bölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar.Tiotropiumbromür, supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer

mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.

Eliminasyon:

Tiotropiumun efektif yarılanma ömrü, KOAH hastalarında 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22 oranındaydı. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarakdeğişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonundan sonra kararlıduruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın %7'sidir (1,3 mcg), gerikalanı büyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir.Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekrete olduğunu işaretetmektedir. KOAH'lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondan sonra,farmakokinetik kararlı duruma 7. günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikimgörülmez.

13 / 16

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta, formülasyondan bağımsız olarak, doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrikpopülasyon:

Bkz. 4.2.

Geriyatrik popülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropiumun renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulundu (<65 yaşındaki KOAHhastalarında 365 mL/dk iken > 65 yaşındaki KOAH hastalarında 271 mL/dk). Bu durum EEAo-6, ss veya Cmaks, ss değerlerinde ilişkili bir artış ile sonuçlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

KOAH hastalarında tiotropiumun inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (CL

_CR

>80 mL/dk)

kıyaslandığında, hafif böbrek bozuklukları (CL

_CR

50-80 mL/dk), hafifçe daha yüksek EAA_0-6ss

değerleri ile (%1.8-30 daha yüksek) sonuçlanmış, C_{maks ss} değerleri ise benzer bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonları normal KOAH hastalarıyla kıyaslandığında, orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CL

_CR

<50 mL/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması,

plazma konsantrasyonlarının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmış (EAA_{0 4saat} değerinde %82 artış ve C_maks değerinde %52 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazmakonsantrasyonları ile doğrulanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir.

Japon KOAH hastaları:

Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları,beyaz ırktan KOAH hastalarına göre, %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte,Japon hastalarda beyaz ırktan olanlara göre daha yüksek mortalite veya kardiyak risk sinyalisaptanmamıştır. Diğer etnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolinerjiközellikleriyle açıklanabilir. Tipik olarak hayvanlarda gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığıartışının inhibisyonu, ağız ve burunda kuruluk, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma,midriyaz ve kalp atım hızında artma gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında

14 / 16

kaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan ve farelerde rinit ve nazal boşluk ve larinkste epitelyal değişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yolu irritasyonu ile sıçanlarda proteinli depozitlerlebirlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar vetavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertilite çalışmasında,ilaç uygulanan ebeveynlerin veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansı üzerinde,hiçbir dozda, hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlikegöstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 veya 60 inhalasyon dozu içeren ARVOHALER cihazı Alu/Alu folyo blister stripte ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Atık Yönetimi Yönetmeliği” hükümlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ARVEN İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adres: Balabandere Cd. İlaç Sanayi Sk. No:14 34460 İstinye-Sarıyer/İstanbulTel: 0 212 362 18 00Fax: 0 212 362 17 38

15 / 16

8. RUHSAT NUMARASI

2016/641

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16 / 16