Zenum 625 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZENUM 625 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film tablet 625,0 mg kolesevelam hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Açık sarı-krem renkli, oblong, bikonveks, çentiksiz film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZENUM,

• Statin tedavisini tolere edemeyen veya statin tedavisinin uygun olmadığı düşünülen primerhiperkolesterolemili yetişkin hastalarda yükselmiş LDL-K (düşük yoğunluklu lipoprotein) vetotal kolesterolün düşürülmesinde diyete ek tedavi olarak endikedir.

• 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörü (statin) ile birlikte tekbaşına statinle yeterli olarak kontrol edilemeyen primer hiperkolesterolemili yetişkinhastalarda diyete ek tedavi olarak LDL-K seviyelerinde ek düşüş sağlanmasında endikedir.

• Ailesel hiperkolesterolemi dahil primer hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda statinlerlebirlikte veya statin olmadan, ezetimib ile birlikte kombinasyon halinde kullanılabilir.

• Tip 2 diabetes mellituslu erişkinlerde glisemik kontrolün iyileştirilmesi için diyet ve egzersizeyardımcı olarak kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Monoterapi

ZENUM'un önerilen başlangıç dozu öğünlerle birlikte alınan günde iki kez 3 tablet veya günde bir kez 6 tablettir. Maksimum olarak önerilen doz günde 7 tablettir.

Tedavi sırasında kolesterol düşürücü diyete devam edilmelidir ve uygun başlangıcı ve yeterli uzun süreli tedavi cevaplarını doğrulamak için serum total-K, LDL-K ve trigliserid seviyeleriperiyodik olarak belirlenmelidir.

Eşzamanlı uygulamaya ilişkin veri mevcut olmadığında veya terapötik düzeyde minör varyasyonlar klinik açıdan önemli olup eşzamanlı uygulamada ilaç etkileşimi göz ardıedilemediğinde, eşzamanlı olarak uygulanan ilacın emiliminin azalma riskini minimize etmekiçin ZENUM eşzamanlı uygulanacak ilaçtan en az dört saat önce veya dört saat sonra

1/11

uygulanmalıdır.

Kombinasyon tedavisi

Bir statinle veya statin ile birlikte ezetimible kombinasyonunda ZENUM'un önerilen dozu günde 4-6 tablettir. Önerilen maksimum doz öğünlerle birlikte alınan günde iki kez 3 tablet veya gündebir kez 6 tablettir. Klinik çalışmalar kolesevelamın statinlerle veya ezetimible eş zamanlı olarakya da ayrı ayrı uygulanabileceğini göstermiştir.

Uygulama şekli:

ZENUM oral yolla alınmalı ve sıvı yardımıyla bütün olarak yutulmalıdır. ZENUM'un yemeklerle ile birlikte alınması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZENUM kullanımına yönelik özel bir önlem veya doz ayarlaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZENUM kullanımına yönelik özel bir önlem veya doz ayarlaması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut veriler Bölüm 5.1'de yer almaktadır ancak pediyatrik popülasyona ilişkin doz önerisi yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ZENUM,

• ZENUM, Fredrickson Tip I, III, IV ve V dislipidemilerde çalışılmamıştır.

• ZENUM, 10 yaşından küçük çocuklarda veya henüz regl olmamış kız çocuklarındaçalışılmamıştır.

• Kolesevelam'a veya ZENUM'un içeriğindeki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığıolanlarda,

• Bağırsak veya biliyer obstrüksiyon durumlarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ZENUM ile tedaviye başlamadan önce hiperkolesteroleminin sekonder nedenleri (örneğin yeterli kontrol edilemeyen diabetus mellitus, hipotiroidizm, nefrotik sendrom, disproteinemi, obstrüktifkaraciğer rahatsızlığı) tanımlanmalı ve uygun bir şekilde tedavi edilmelidir. ZENUM, tip 1

2/11

diyabet tedavisinde veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Tip 2 diyabet hastalarında kolesevelam tek başına veya piyoglitazon, sülfonilüre ve insülin ile birliktekullanıldığında trigliserit (TG) miktarında artış gözlemlenmiştir. Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörüile kombinasyon halinde kullanımı tip 2 diyabette çalışılmamıştır.

Siklosporin tedavisi alan ve ZENUM tedavisine başlayacak veya son verecek olan hastalar veya kolesevelam tedavisi alan ve siklosporin tedavisine başlaması gereken hastalar:

Kolesevelam siklosporinin biyoyararlanımını düşürmektedir (Bakınız 4.5). ZENUM tedavisi almakta olan ve siklosporine başlayan hastalar normal olarak gözlenen siklosporin kankonsantrasyon değerlerine ve normal doz ayarına sahip olmalıdırlar. Siklosporin tedavisi almaktaolan ve ZENUM tedavisine başlayan hastalarda siklosporin kan konsantrasyonları kombinasyontedavisinden önce ve kombine tedavi başlangıcından itibaren sık aralıklarla takip edilmeli ve dozuygun şekilde ayarlanmalıdır. Kolesevelam tedavisi bırakıldığında siklosporin kankonsantrasyonlarının yükseleceği dikkate alınmalıdır. Bu nedenle siklosporin ile birliktekolesevelam alan hastalarda kolesevelam tedavisi bırakılmadan önce ve bırakıldıktan sonra sıkaralıklarla siklosporin kan konsantrasyonları ölçülmeli ve dozu uygun olarak ayarlanmalıdır.Trigliserid seviyeleri 3.4 mmol/L'den fazla olan hastaları tedavi ederken kolesevelamın trigliseritarttırıcı etkisinden dolayı dikkatli olunmalıdır. Trigliserid seviyeleri 3.4 mmol/L'den fazla olanhastalar klinik çalışmaların dışında tutulduğu için güvenirlik ve etkinlik bu hastalar içinbelirlenmemiştir.

Kolesevelamın disfaji, yutma bozukluğu, şiddetli gastrointestinal motilite bozuklukları, inflamatuvar bağırsak hastalığı, karaciğer yetmezliği ve majör gastrointestinal kanal ameliyatıolan hastalarda güvenirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle bahsedilen rahatsızlıklarasahip hastalarda ZENUM kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kolesevelam mevcut olan konstipasyonu indükleyebilir veya kötüleştirebilir. Konstipasyon riski özellikle koroner kalp rahatsızlığı ve angina pektorisi olan hastalarda göz önündebulundurulmalıdır.

ZENUM gibi safra asidi bağlayıcı ilaçlar K vitamini emilimini azalttığından varfarinin antikoagülan etkisini etkiler. Varfarin veya benzeri ilaçlar alan hastalarda antikoagülan tedavisiyakından izlenmelidir (4.5'e bakınız).

ZENUM oral kontraseptiflerle eş zamanlı olarak uygulandığında oral kontraseptiflerin biyoyararlanımını etkileyebilir. Herhangi bir etkileşim riskini en aza indirmek için ZENUM'unoral kontraseptif ilaçlardan en az 4 saat sonra alınması önemlidir (4.5'e bakınız).

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Genel

Kolesevelam diğer ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir. Terapötik seviyede minör varyasyonlar klinik açıdan önemli olacağından eş zamanlı ilaç kullanımı ile ilaç etkileşimleri gözardı edilemediği durumlarda, eş zamanlı olarak kullanılan ilacın emiliminin azalma riskiniminimize etmek için, ZENUM eş zamanlı ilaç uygulamasından en az 4 saat önce veya en az 4saat sonra uygulanmalıdır. ZENUM ile eş zamanlı alınacak ilaçların bölünmüş dozlar halindeuygulanması gerekiyorsa ihtiyaç duyulan kolesevelam dozunun günde bir kere alınabileceği göz

3/11

önünde bulundurulmalıdır.

Kan seviyelerindeki değişikliklerin etkinlik ve güvenlilikleri üzerine klinik açıdan önemli etkilerinin olabileceği tıbbı ürünler uygulanırken serum seviyelerinin veya etkilerinin izlenmesihekimler tarafından düşünülmelidir.

Kolesevelamın etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan etkileşim çalışmalarında kolesevelamın digoksin, metoprolol, kinidin, valproik asit vevarfarinin biyoyararlanımı üzerine etkisi olmamıştır. Kolesevelam sürekli salınımlı verapamilinC_maks ve EAA'sını sırasıyla yaklaşık olarak %31 ve %11 oranında düşürmüştür. Verapamilinbiyoyararlanımında yüksek derecede değişkenlik olduğu için klinik anlamlılığı belirsizdir.Fenitoin ile birlikte kolesevelam alan hastalarda çok seyrek olarak fenitoin seviyelerinde azalmabildirilmiştir.

Antikoagülan tedavisi

Kolesevelam gibi safra asit bağlayıcıları K vitamini emilimini azalttığından varfarinin antikoagülan etkisini değiştirmektedir. Bu nedenle varfarin veya benzeri ilaçlar alan hastalardaantikoagülan tedavi, yakından takip edilmelidir. Kolesevelam ve K vitamin ile spesifik kliniketkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Levotiroksin

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir etkileşim çalışmasında kolesevelam ile birlikte veya 1 saat sonra levotiroksin uygulandığında kolesevelam levotroksinin EAA ve C _maks değerlerini düşürmüştür.Kolesevelam levotiroksinden en az dört saat sonra uygulandığında etkileşim gözlenmemiştir.

Oral kontraseptifler

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir etkileşim çalışmasında kolesevelam oral kontraseptiflerle eş zamanlı olarak alındığında noretindronun EAA'sını, etinilestradiolün ise EAA ve C_maks değerleridüşmüştür. Bu etkileşim kolesevelam oral kontraseptiften 1 saat sonra uygulandığında dagözlemlenmiştir. Bununla birlikte kolesevelam oral kontraseptiften 4 saat sonra uygulandığındaetkileşim gözlemlenmemiştir.

Siklosporin

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir etkileşim çalışmasında siklosporin ve kolesevelamın birlikte uygulanması siklosporinin EAA ₀ve C_maks'ını sırasıyla % 34 ve

%

44 oranında anlamlı ölçüdedüşürmüştür. Bu açıdan siklosporin kan konsantrasyonlarının yakından izlenmesi tavsiyeedilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Buna ek olarak siklosporin ve kolesevelamın birlikteuygulanmasına bağlı riskleri en aza indirgemek için, kolesevelam siklosporinden en az 4 saatsonra alınmalıdır. Ayrıca siklosporin ve kolesevelamın alım zamanı teorik olarak siklosporininbiyoyararlanımının azalma derecesini etkileyebileceğinden kolesevelam her zaman aynı zamandaalınmalıdır.

4/11

Statinler

Klinik çalışmalarda kolesevelam statinlerle birlikte uygulandığında beklendiği gibi ek bir LDL kolesterol düşürücü etki gözlemlenmiştir ve beklenmeyen hiçbir etki görülmemiştir. Bir etkileşimçalışmasında kolesevelamın lovastatinin biyoyararlanımı üzerine etkisi olmamıştır.

Antidiyabetik ilaçlar

Kolesevelam ve gliburidinin (glibenkalmid olarak bilinen) birlikte uygulanması gliburidin EAA ₀» ve C_maks 'ında sırasıyla %32 ve %47'lik düşüş meydana getirmiştir. Kolesevelam gliburidden 4 saat sonra uygulandığında etkileşim meydana gelmemiştir.

Kolesevelam ve repaglinidin birlikte uygulanması EAA üzerinde bir etki yapmamıştır ve repaglinidin C_maks'ını %19 oranında düşürmüştür (klinik anlamlılık bilinmemektedir).Kolesevelam repaglinidden 1 saat sonra uygulandığında etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerle kolesevelam ve pioglitazon eş zamanlı olarak uygulandığında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.

İn vivo

ilaç etkileşimleri çalışmaları, kolesevelam ile birliktekullanıldığında metformin genişletilmiş salımında bir artış olduğunu göstermiştir. Hasta glisemikkontrol açısından izlenmelidir.

Ursodeoksikolik asit

Kolesevelam ağırlıklı olarak hidrofibik safra asitlerine bağlanır. Yapılan bir klinik çalışmada kolesevelam endojen (hidrofilik) ursodeoksikolik asitin fekal atılımını etkilememiştir. Bunarağmen ursodeoksikolik asit ile uygun etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Birlikte alınan ilacınemiliminin azalma riskini en aza indirgemek için kolesevelam birlikte alınan ilaçtan en az dörtsaat önce veya en az dört saat sonra uygulanmalıdır. Ursodeoksikolik asit ile tedavinin kliniketkilerinin izlenmesi düşünülmelidir.

Diğer etkileşimler

Kolesevelam 1 yılı aşkın klinik çalışmalar sırasında A, D, E veya K vitamini absorbsiyonunda klinik olarak anlamlı herhangi bir düşüşü indüklememiştir. Buna rağmen malabsorbsiyonu olanhastalar gibi K vitamini hassasiyeti olan veya yağda çözünen vitamin yetmezliği olan hastalardatedavi yapılırken dikkat edilmelidir. Bu hastalarda A, D ve E vitamin seviyelerinin izlenmesi vekoagülasyon parametrelerinin ölçülmesi aracılığıyla K vitamini durumunun değerlendirilmesitavsiye edilmektedir. Gerektiğinde vitamin takviyesi yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

5/11

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZENUM'un eş zamanlı kullanımı, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Bu nedenle birlikte kullanımının gerekli olduğu durumlarda ZENUM, oralkontraseptiflerden en az dört saat önce alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

ZENUM için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Kolesevelamın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme dönemindeki kadınlardaki güvenirliği kanıtlanmamıştır. Emziren kadınlara reçete edilirken dikkatliolunmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan hayvan üreme çalışmaları fetal zararlı etkiler olduğunu göstermemiştir. Vitaminler ve diğer besin maddelerine ihtiyaç gebelik döneminde artmıştır. Bunarağmen kolesevelamın yağda çözünen vitaminlerin üzerine etkisi gebe kadınlarda çalışılmamıştır.Hayvan üreme çalışmalarında insanlara uygulanan maksimum dozun sırasıyla 50 ve 17 katıdozlarda sıçan ve tavşanlara uygulandığında fetal zararlı etki göstermemiştir. Hayvanlardakiüreme çalışmaları insanlardaki etkinin tahmin edilmesinde her zaman yeterli bir belirteçolamayacağından bu ilaç ancak açıkça gerekli olduğu takdirde gebelik dönemindekullanılmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kolesevelam, araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemez ya da etkisi önemsenmeyecek düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yaklaşık 1400 kişiyi kapsayan kontrollü klinik çalışmalarda kolesevelam verilen hastalarda aşağıda verilen advers etkiler bildirilmiştir.

Sıklık kategorileri: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

6/11

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Flatulans, konstipasyon

Yaygın: Kusma, diyare, dispepsi, karın ağrısı, anormal dışkı, mide bulantısı, abdominal distensiyon

Yaygın olmayan: Disfaji Çok seyrek: Pankreatit

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Ölçülen parametrelere etkisi

Yaygın: Artmış serum trigliserid seviyeleri Yaygın olmayan: Artmış serum transaminaz seviyeleri

Aynı kontrollü klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda flatulans ve diyare insidansı daha yüksek olmuştur. Kolesevelam alan hastalar arasında sadece konstipasyon ve dispepsi bildirimoranı plaseboyla karşılaştırıldığında daha yüksek olmuştur.

Advers etkiler genellikle hafif veya orta şiddete olmuştur.

Kolesevelamın statinlerle veya ezetimib ile kombinasyonu genel olarak iyi tolere edilmiştir ve advers etkiler statinlerin veya ezetimibin tek başlarına kullanımındaki bilinen güvenirlik profiliile tutarlı olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Kolesevelam absorbe olmadığından sistemik toksisite riski düşüktür. Gastrointestinal semptomlar meydana gelebilir. Önerilen maksimum dozun (günde 4.5 g (7 tablet)) aşıldığı dozlar testedilmemiştir

Doz aşımı meydana gelmesi durumunda, başlıca potansiyel zarar gastrointestinal yolun tıkanmasıdır. Bu potansiyel tıkanıklığın lokasyonu, tıkanıklığın derecesi ve normal bağırsakmotilitesinin varlığı ya da yokluğu tedaviyi belirler.

7/11

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Safra asit bağlayıcıları ATC kodu: C10AC04

Hiperlipidemide Etki Mekanizması:

Kolesevelamın etki mekanizması birçok

in vitroin vivo

çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalar kolesevelamın insanlarda majör safra asidi olan glikokolik asit dahil safra asitlerini bağladığınıgöstermiştir. Kolesterol safra asitlerinin tek prekürsörüdür. Normal sindirim süresince safraasitleri bağırsağa salgılanır. Safra asitlerinin çok büyük bir kısmı daha sonra bağırsak kanalındanemilir ve enterohepatik dolaşım yoluyla karaciğere geri döner.

Kolesevelam, geri emilimlerini engelleyerek bağırsakta safra asitlerine bağlanan, absorbe olmayan, lipit düşürücü bir polimerdir. Safra asit bağlayıcılarının LDL-K düşürücü mekanizmasıdaha önceden şu şekilde kanıtlanmıştır: safra asidi havuzu boşaltıldığında, kolesterolün safraasidine dönüşümünü arttıran hepatik enzim, kolesterol 7-a-hidroksilaz up-regüle olur. Bu durumkaraciğer hücrelerinde kolesterol gereksiniminin artmasına neden olur ve kolesterolbiyosentezinden sorumlu enzim HMG-CoA'nın etkisinin ve transkripsiyonun artmasıyla ve dekaraciğerde düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin artmasıyla sonuçlanır. Çok düşükyoğunluklu lipoprotein sentezinde eşzamanlı bir artış meydana gelebilir. Bu kompansatuaretkiler, kanda LDL-K klerensinin artmasına neden olur ve serumda LDL-K seviyelerinde düşüşile sonuçlanır.

Günde 3.8 veya 4.5 g kolesevelam alan primer hiperkolesterolemili hastalarla gerçekleştirilen 6 aylık doz yanıt çalışmasında LDL-K seviyelerinde uygulama başlangıcından sonra 2 haftaiçerisinde %15-%18 oranında düşüş gözlenmiştir. Ayrıca total-K seviyelerinde %7-10 oranındadüşüş gözlenirken HDL-K'da %3 ve trigliserid seviyelerinde

%

9-10 oranında artış görülmüştür.Apo B seviyeleri %12 oranında azalmıştır. Plasebo alan hastalarda LDL-K, total-K, HDL-K veApo B seviyelerinde değişim meydana gelmemekle birlikte trigliserit seviyeleri %5 oranındaartmıştır. Kahvaltıyla birlikte tek doz, akşam yemeğiyle birlikte tek doz veya kahvaltı ve akşamyemeği ile birlikte bölünmüş 2 doz halinde kolesevelam uygulamasının değerlendirildiği birçalışmada farklı doz uygulamalarının LDL-K seviyesini azaltmada anlamlı farklılıklargöstermediği belirtilmiştir. Bununla birlikte, gerçekleştirilen bir çalışmada kahvaltıyla birlikte tekdoz olarak uygulanan kolesevelamın trigliseridleri daha fazla arttırma eğilimi gösterdiğibelirtilmiştir.

Karma hiperlipidemili 129 hastanın yer aldığı 6 haftalık çalışmada, hastalar tek başına fenofibrat veya 160 mg fenofibrat+3.8 g kolesevelam almak üzere randomize edilmişlerdir.Fenofibrat+kolesevelam tedavisi alan grupta (64 hasta) LDL-K seviyelerinde %10 düşüşmeydana gelirken sadece fenofibrat alan hastalarda (65 hasta) %2 oranında artış olmuştur. Ayrıcanon-HDL-K, total K ve Apo B seviyelerinde de düşüş gözlenmiştir. Trigliseritlerde anlamlı

8/11

olmamakla birlikte %5 oranında bir artış meydana gelmiştir. Fenofibrat ve kolesevelam kombinasyonunun miyopati ve hepatotoksisite riski üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

487 hastayla gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar 2.33.8 g kolesevelam ve statinin (atorvastatin, lovastatin veya simvastatin) eş zamanlı uygulanmasıyla LDL-K seviyelerinde %8-16 oranında ek düşüş meydana geldiğini göstermiştir.Kolesevelam (3.8 g)- ezetimib (10 mg) kombine tedavisine karşı tek başına 10 mg ezetimibtedavisinin LDL kolesterol seviyeleri üzerine etkisi çok merkezli, randomize, çift kör, plasebokontrollü, paralel grup çalışmasında primer hiperkolesterolemisi olan 86 hastayla 6 haftalıktedavi periyodu boyunca değerlendirilmiştir. Ezetimib (10 mg/gün) ve kolesevelam (3.8 g/gün)kombinasyonu statin yokluğunda belirgin bir kombine bir etki ile LDL kolesterolü %32 oranındadüşürmüştür ve ezetimibin monoterapisine kıyasla kolesevelam ile kombine tedavisi %11'lik ekLDL kolesterol düşürücü etki sağlamıştır.

Tolere edilebilen maksimum statin ve ezetimib tedavisine 3.8 g kolesevelam eklenmesinin etkinliği çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada aileselhiperkolesterolemisi olan 86 hastada değerlendirilmiştir. Toplamda hastaların %85'ininatorvastatin (%50'si 80 mg dozunu almış olan) veya rosuvastatin (%72'si 40 mg dozunu almışolan) tedavisi görmekte olduğu belirtilmiştir. Kolesevelam LDL kolesterolde istatistiksel olarakanlamlı ölçüde %11'lik düşüş ile sonuçlanmıştır ve 6 ve 12. haftalardaki %11'lik düşüşe karşıplasebo grubunda %7'lik ve %1'lik artış görülmüştür (ortalama başlangıç seviyeleri 3.75 mmol/Lve 3.86 mmol/L). Kolesevelam grubundaki trigliserit seviyeleri 6 ve 12. haftalarda görülen%19'luk ve %13'lük artışa karşı plasebo grubunda %6 ve %13'lük bir artış gözlenmiştir fakat buartışların anlamlı ölçüde farklı olmadığı açıklanmıştır. HDL-kolesterol ve hsCRP seviyeleri de12. haftada plasebo ile kıyaslandığında anlamlı ölçüde farklı olmamıştır.

Pediyatrik bir popülasyonda 1.9 veya 3.8 g/gün kolesevelamın güvenirliği ve etkinliği 8 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada heterozigot aileselhiperkolesterolemisi olan ve sabit dozlarda statin tedavisinde olan (47 hasta, %24) veya lipiddüşürücü tedavi tecrübesi olmayan (147 hasta, %76) 194 erkek ve 10-17 yaşlarında menarşsonrası kızlarda değerlendirilmiştir. Plasebo grubundaki %3'lük artışa karşı 3.8 g/günkolesevelam ile %11'lik ve 1.9 g/gün kolesevelam ile %4 oranında istatiksel olarak anlamlı birartış ile sonuçlanmıştır. Statin tedavisi görmemiş olan monoterapi tedavisindeki hastalardaplasebo grubundaki %1'lik düşüşe karşı 3.8 g/gün kolesevelam istatiksel olarak anlamlı %12'likve 1.9 g/gün kolesevelam %7'lik LDL kolesterol düşüşü ile sonuçlanmıştır. Büyüme, cinselolgunlaşma, yağda çözünen vitamin seviyelerine veya pıhtılaşma faktörü üzerine anlamlı ölçüdebir etkisi olmamıştır ve yan etkilerin plasebo ile kıyaslanabilir olduğu belirtilmiştir.

Kolesevelam klinik çalışmalarda diğer safra asit bağlayıcıları ile direk olarak karşılaştırılmamıştır.

Şimdiye kadar kolesevelamın kombine veya monoterapisinin kardiyovasküler morbidite ve

9/11

mortaliteye herhangi bir etkisinin olup olmadığını direk olarak gösteren bir çalışma yapılmamıştır.

Tip 2 Diabetes Mellitus Etki Mekanizması: kolesevelamın glisemik kontrolü iyileştirdiği mekanizma bilinmemektedir. Diyabet klinik çalışmalarında, hemoglobin A1C'deki bir azalmaylayansıtılan kolesevelama verilen terapötik bir yanıt, ilk olarak 4-6 haftalık tedaviden sonra notedilmiştir ve 12-18 haftalık tedaviden sonra maksimum veya maksimuma yakın etkiye ulaşmıştır.Kolesevelam, monoterapi ve metformin, pioglitazon, sülfonilüreler ve insülin ile kombinasyonhalinde çalışılmıştır. Bu çalışmalarda kolesevelam ve plasebo, öğle ve akşam yemeklerindegünde iki kez 3 tablet veya sadece akşam yemeği için 6 tablet olarak uygulanmıştır.

Monoterapi: Kolesevelam 3,8 g/gün'ün anti-diyabet monoterapi olarak etkinliği, hiçbir zaman tedavi almamış veya çalışmanın başlamasından önceki 3 ay içinde antihiperglisemik tedavialmamış T2DM'li 357 hastayı (176 kolesevelam ve 181 plasebo) içeren randomize çift kör,plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bazal statin kullanımı kolesevelam ile tedaviedilen hastaların %13'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %16'sında rapor edilmiştir.Kolesevelam, A1C'de plaseboya kıyasla %0,27'lik istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaylasonuçlandı.

Monoterapi denemesinde ortalama başlangıç LDL-K 121 mg/dL idi. Kolesevelam tedavisi, LDL-K'de plasebo ile düzeltilmiş %11'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Kolesevelam tedavisi ayrıca serum TK, ApoB ve HDL-K olmayanları da azaltmıştır. Vücut ağırlığındaki ortalama değişiklik,kolesevelam için -0,6 kg ve plasebo tedavi grupları için -0,7 kg olmuştur.

İlave Kombinasyon Tedavisi: Kolesevelam 3,8 g/gün'ün tip 2 diabetes mellituslu hastalarda etkinliği, bazal A1C 7,5-9,5 olan toplam 1691 hastayı içeren 5 çift kör, plasebo kontrollü ilavetedavi denemesinde değerlendirilmiştir. Hastalar kaydedilmiş ve önceden var olan, stabil, arkaplandaki anti-diyabetik rejimleri sürdürülmüştür. Bazal statin kullanımı kolesevelam ile tedaviedilen hastaların %41'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %48'inde bildirilmiştir.

3 ilave kombinasyon terapisi denemesinde (metformin, sülfonilüre ve insülin), kolesevelam ile tedavi, A1C'de plaseboya kıyasla %0,5'lik istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaylasonuçlanmıştır. Metformin, sülfonilüre veya insülin monoterapisi veya bu tedavilerin diğer anti-diyabetik maddelerle kombinasyonları ile kombinasyon halinde kolesevelam alan hastalardaA1C'deki benzer plasebo ile elde edilmiş düşüşler meydana gelmiştir. Pioglitazon çalışmasında,kolesevelam ile tedavi, A1C'de plaseboya kıyasla %0,32'lik istatistiksel olarak anlamlı birazalmayla sonuçlanmıştır. Metformin, pioglitazon ve sülfonilüre denemelerinde kolesevelam ilemuamele, açlık plazma glukozunda (AKŞ), plaseboya kıyasla en az 14 mg/dL'lik istatistikselolarak anlamlı düşüşlere neden olmuştur.

Kolesevelam, A1C üzerinde yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle indeksi ve bazal A1C alt grupları arasında tutarlı etkilere sahip olmuştur. Kolesevelamın A1C üzerindeki etkileri iki doz rejimindede benzer olmuştur (3 öğlen ve akşam yemeğiyle 3 tablet veya sadece akşam yemeğiyle 6 tablet).

10/11

Ortalama bazal LDL-K, metformin çalışmasında 104 mg/dL (aralık 32-214 mg/dL), pioglitazon çalışmasında 107 mg/dL (aralık 48-263 mg/dL), sülfonilüre çalışmasında 106 mg/dL (aralık 41264 mg/dL), insülin çalışmasında 102 mg/dL (aralık 35-204 mg/dL) olmuştur. Bu çalışmalarda,kolesevelam tedavisi, LDL-K seviyelerinde %12 ila %16 azalma ile ilişkilendirilmiştir. LDL-K'deki azalma yüzdesi, primer hiperlipidemili hastalarda gözlenenlere benzer büyüklükteolmuştur. Kolesevelam tedavisi, insülin hastalarında, sulfonilüre hastalarında ve pioglitazonhastalarında yapılan çalışmalarda TG düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı artışlarla ilişkiliolmuştur, ancak metformin hastalarında olmamıştır. Bu artışların klinik önemi bilinmemektedir.TG ve HDL-K olmayan seviyeleri içeren lipid parametrelerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.

İlave kombinasyon diyabet çalışmalarının hiçbirinde, vücut ağırlığı, kolesevelam tedavisi ile başlangıçtan itibaren plaseboya kıyasla anlamlı şekilde artmamıştır.

Metformin ile Ek Kombinasyon Tedavisi: Yalnızca metformin ile (N= 159) veya metforminin diğer oral ajanlarla kombinasyonu ile (N= 157) tedavi görmekte olan 316 hastanın katıldığı 26haftalık bir çalışmada kolesevelam 3,8 g/gün veya plasebo var olan antidiyabetik tedaviyeeklenmiştir. Bu hastaların %60'ı >1500 mg/gün metformin almıştır. Metformin ile kombinasyonhalinde kolesevelam, A1C ve AKŞ'de istatistiksel olarak anlamlı plasebo-düzeltilmiş düşüşlereneden olmuştur. Kolesevelam ayrıca TK, LDL-C, Apo B ve HDL-K olmayanları da düşürmüştür.Kolesevelam ile serum LDL-K düzeylerinde plaseboya göre ortalama yüzde değişim statinkullanıcıları ve statin kullanmayanlar arasında -%16 olmuştur; kolesevelam ile serum TGdüzeylerinde plaseboya göre ortalama yüzde değişim statin kullanıcıları arasında %2 ve statinkullanmayanlar arasında %10 olmuştur. Vücut ağırlığındaki ortalama değişim kolesevelam için -0,5 kg ve plasebo için -0,3 kg olmuştur.

Pioglitazon ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Kolesevelam 3,8 g/gün veya plasebo, daha önce sadece pioglitazon (N= 51) veya diğer oral ajanlarla kombinasyon halinde pioglitazon ile tedavigören (N= 511) 562 hastanın bir çalışmasında var olan anti-diyabetik tedaviye ilave edilmiştir.Bunların çoğu, metformin (N= 298) ile ikili terapi ya da metformin ve bir sülfonilüre (N= 139)ile üçlü terapi almıştır. Pioglitazon bazlı terapi ile kombinasyon halinde kolesevelam, A1C veAKŞ'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı azalmalara neden olmuştur. Kolesevelamayrıca TK, LDL-K, Apo B ve HDL-C olmayanları da düşürmüştür, ancak serum TG'yiarttırmıştır. Vücut ağırlığındaki ortalama değişim kolesevelam için 0,8 kg, plasebo için 0,4 kgolmuştur.

Sülfonilüre ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Kolesevelam 3,8 g/gün veya plasebo, önceden sadece sülfonilüre (N= 156) veya başka oral ajanlarla kombinasyon halinde sülfonilüre ile tedaviedilen (N= 304) 460 hastanın 26 haftalık bir çalışmasında var olan diyabet önleyici tedaviye ilaveedilmiştir. Bu hastaların %72'si en az yarım doz maksimum sülfonilüre tedavisi alıyordu. Birsülfonilüre ile kombinasyon halinde, kolesevelam, A1C ve AKŞ'de istatistiksel olarak anlamlıplasebo düzeltilmiş azalmalar ile sonuçlanmıştır. Kolesevelam ayrıca TK, LDL-K, Apo B ve

11/11

HDL-K olmayanları da düşürmüştür, fakat serum TG'yi arttırmıştır. Kolesevelam ile serum LDL-K düzeylerinde plaseboya göre ortalama yüzde değişim statin kullanıcıları arasında -%18, statin kullanıcısı olmayanlar arasında -%15; kolesevelam serum TG'de plaseboya göre medyan yüzdeartış statin kullananlar arasında %29 ve statin kullanmayanlar arasında %9 olmuştur. Vücutağırlığındaki ortalama değişim kolesevelam için 0,0 kg ve plasebo için -0,4 kg olmuştur.

İnsülin ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Kolesevelam 3,8 g/gün veya plasebo, sadece insülin ile tedavi edilen 287 hastanın 16 haftalık bir çalışmasında var olan anti-diyabetik tedaviye insülin tekbaşına (N= 116) veya oral ajanlarla kombinasyon halinde insülin (N= 171) ilave edilmiştir.Başlangıçta, medyan günlük insülin dozu, kolesevelam grubunda 70 ünite ve plasebo grubunda65 ünite olmuştur. İnsülin ile kombinasyon halinde, kolesevelam A1C'de istatistiksel olarakanlamlı plasebo-düzeltilmiş bir azalmayla sonuçlanmıştır. Kolesevelam ayrıca LDL-K ve ApoB'yi düşürmüş, fakat serum TG'yi arttırmıştır. Kolesevelam ile serum LDL-K düzeylerindeplaseboya göre ortalama yüzde değişim statin kullanıcıları ve statin kullanmayanlar arasında -%13 olmuştur; kolesevelam ile serum TG düzeylerinde plaseboya göre medyan yüzde artış statinkullananlar arasında %24 ve statin kullanmayanlar arasında %17 olmuştur. Vücut ağırlığındakiortalama değişim kolesevelam için 0,6 kg ve plasebo için 0,2 kg olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kolesevelam hidroklorid hidrofilik, suda çözünmeyen ve sindirim enzimleri ile hidrolize olmayan bir polimerdir . Kolesevelam gastrointestinal yoldan absorbe olmaz.

Dağılım:

Kolesevelam absorbe olmadığından gastrointestinal yoldan dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

Kolesevelam hidroklorür sistemik olarak metabolize olmaz ve sitokrom P450 gibi sistemik ilaç metabolize edici enzimler ile etkileşime girmez.

Eliminasyon:

16 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir ¹⁴C radyoaktif işaretli kolesevelam hidrokloridin ortalama olarak

%

0.05'i idrarda atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler klinik kullanım ile az ilişkili olan, insanlar için önerilen maksimum maruziyetin aşıldığı dozlarda gözlenmiştir.

12/11

Karsinogenez

CD-1 farelerine besinlerle oral yoldan 3 g/kg/gün (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] yaklaşık 50 katıdır) kolesevelamhidroklorür uygulanan 104 haftalık karsinojenite çalışması yapılmıştır. Erkek veya dişi farelerdeilaç tarafından indüklenen anlamlı tümör bulgularına rastlanmamıştır. Harlan Sprague-Dawleysıçanlarında kolesevelam hidroklorür ile gerçekleştirilen 104-haftalık karsinojenite çalışmasında>1.2 g/kg/gün dozlarda erkek sıçanlarda pankreatik asinar hücre adenomları insidansındaistatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlariçin önerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] yaklaşık 20 katıdır). Dişi sıçanlarda 2.4g/kg/gün kolesevelam dozlarında tiroit C-hücre adenomlarında istatistiksel olarak artış meydanagelmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlükdozun [4.5 g/gün] yaklaşık 40 katıdır).

Mutagenez

Kolesevelam hidroklorür ve ilaçta mevcut olan 4 degradant Ames testinde ve memeli kromozomal aberasyon testinde mutajenite açısından değerlendirilmiştir. 4 degradant ve anabileşiğin ekstraktı sıçan karaciğer ile metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz

S.typhimuriumE.coliin vitro

bakteriyel mutagenez testinde genetik toksisitegöstermemiştir. Ana bileşiğin ekstraktı, Çin hamster ovaryum hücrelerinde kromozom aberasyondeneyi için metabolik aktivasyon varlığında pozitif, yokluğunda ise negatif sonuçlanmıştır. 4degradantın ikisi için desilamin HCL ve aminohekziltrimetil amonyum klorür HCl Çin hamsterovaryum hücreleri kromozomal aberasyon testi sonuçları metabolik aktivasyon yokluğundabelirsiz, varlığında ise negatif olmuştur. Diğer iki degradant didesilamimin HCl ve 6-desilaminohekziltrimetil amonyum klorür HCl metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğundanegatif olmuştur.

Fertilitenin bozulması

Sıçanlarda 3 g/kg/gün'e kadar olan dozlarda kolesevelam fertiliyeti bozmamıştır (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] yaklaşık50 katıdır).

Hayvan toksikolojisi

3 g/kg/gün kolesevelam dozlarına kadar sıçanlarda ve 1 g/kg/gün kolesevelam dozlarına kadar dozlarda tavşanlarda hayvan çalışmaları gerçekleştirilmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığınadayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] sırasıyla yaklaşık 50 ve 17katıdır). Kolesevelam hidroklorür dozlarından dolayı fetüse herhangi bir zarar olduğuna dair birkanıta rastlanmamıştır.

13/11

No: 10 / 34885 Sancaktepe / İstanbul Tel: 0 (216) 564 80 00Fax: 0 (216) 564 80 99

Zenum 625 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

%

İn vivo

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Sinir sistemi hastalıkları

Gastrointestinal hastalıkları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Ölçülen parametrelere etkisi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

in vitroin vivo

%

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Dağılım:

Biyotransformasyon:

Eliminasyon:

%

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

S.typhimuriumE.coliin vitro

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

7. RUHSAT SAHİBİ

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

İlaç Bilgileri

Zenum 625 Mg Film Tablet

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

İlgili İlaçlar