Viron 200 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİRON 200 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ribavirin 200 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 41,50 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül

Beyaz, opak sert jelatin kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİRON erişkinlerde kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

VİRON daha önce tedavi almamış ve karaciğer dekompansasyonu olmayan pediyatrik hastalarda (3 yaş ve üzeri çocuklar ve adolesanlar) kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerlekombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kronik hepatit C hastalarının tedavisi deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Bölüm 4.1'de belirtildiği gibi VİRON kombine tedavi şeklinde kullanılmalıdır.

VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin ilave reçeteleme bilgisi ve diğer dozaj tavsiyeleri hakkında bilgi için bu ilaçların Kısa Ürün Bilgilerine (KÜB) bakınız.

VİRON kapsüller günde iki defa (sabah ve akşam) ağızdan yemekle birlikte alınmalıdır.

Erişkinler

VİRON'un tavsiye edilen dozu ve süresi hastanın ağırlığına ve kombinasyonda kullanılan tıbbi ürüne bağlıdır. Lütfen VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kendi KÜB'lerinebaşvurunuz.

Spesifik hiçbir doz tavsiyesinin verilmediği durumlarda aşağıdaki doz kullanılmalıdır: Hastanın ağırlığı: < 75 kg =1.000 mg ve > 75 kg = 1.200 mg.

Pediyatrik hastalar

Üç yaşından küçük çocuklara ilişkin veri mevcut değildir.

1/31

Çocuk ve adolesan hastalarda VİRON dozu hastanın ağırlığına dayanarak belirlenir. Örnek olarak, interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b ile birlikte kullanımda vücut ağırlığınadayalı dozaj Tablo 1'de gösterilmektedir. Bazı kombinasyon rejimleri Tablo 1'de verilenVİRON dozaj talimatlarına uymadığından, VİRON ile kombine kullanılan tıbbi ürünlerinkendi KÜB'lerine başvurunuz.

Tablo 1 Pediyatrik hastalarda interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b ile kombineolarak kullanıldığında vücut ağırlığına bağlı olarak VİRON dozu_

Hasta ağırlığı (kg) Günlük VİRON dozu 200 mg'lık kapsül sayısı 47 - 49 600 mg 3 kapsüla 50 - 65 800 mg 4 kapsülb > 65 Erişkin doz tavsiyelerine bakınız

1 sabah, 2 akşam b 2 sabah, 2 akşam

Advers reaksiyonlarda doz modifikasyonu

Erişkinler için doz modifikasyonu

VİRON dozunda azaltım, VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürüne bağlı olarak değişen başlangıçtaki VİRON pozolojisine bağlıdır.

Bir hastada VİRON ile potansiyel olarak ilişkili ciddi bir advers reaksiyon varsa, VİRON dozajı, eğer uygun ise advers reaksiyon ortadan kalkıncaya veya gerileyinceye kadar kesilmeliveya değiştirilmelidir.

Tablo 2

hastanın hemoglobin konsantrasyonu, kardiyak durumu ve indirekt bilirübin konsantrasyonuna dayanan doz değişiklikleri ve tedavinin kesilmesine ilişkin rehber kurallarıgöstermektedir.

Tablo 2 Advers Reaksiyonların Yönetimi Laboratuvar değerleri Aşağıdaki durum geçerli ise VİRON dozunu azaltınız*: Aşağıdaki durum geçerli ise VİRON'u kesiniz: Hiçbir Kalp Hastalığı olmayan hastalardaHemoglobin < 10 g/dL < 8,5 g/dL Hemoglobin: Stabil Kalp Hastalığı Öyküsü olanHastalar Tedavi sırasında herhangi 4 haftalık dönemdehemoglobinde > 2 g/dLazalma (kalıcı doz azaltımı) Azaltılmış dozun 4 hafta uygulanmasına rağmen< 12 g/dL Bilirübin - İndirekt > 5 mg/dL > 4 mg/dL (erişkinler)

*1.000 mg (< 75 kg) veya 1.200 mg (> 75 kg) dozunu alan hastalarda, VİRON dozu günde 600 mg'a düşürülmelidir (sabahlan 200 mg'lık bir kapsül ve akşamlan 200 mg'lık iki kapsül olarak uygulanır). Eğer anormallik normale dönerse, VİRON'a günde 600 mg dozuyla tekrar başlanabilir ve tedaviyi uygulayanhekimin takdiriyle doz günde 800 mg'a yükseltilebilir. Ancak daha yüksek dozlara geri dönüş tavsiyeedilmez.

800 mg (<65 kg)-1.000 mg (65-80 kg)-1.200 mg (81-105 kg) veya 1.400 mg (>105 kg) dozunu alan hastalarda, ilk VİRON doz azaltımı 200 mg/gün'dür (Sadece 1.400 mg kullanan hastalarındozu 400 mg/gün azaltılır). Eğer 2. kez doz azaltımı gerekirse ek olarak 200 mg/gün dahaazaltılır. Ribavirin dozu günde 600 mg'a düşürülen hastalar sabahları 200 mg'lık bir kapsül,akşamları 200 mg'lık iki kapsül alır.

2/31

VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerle potansiyel olarak ilişkili bir ciddi advers reaksiyon durumunda, bu tıbbi ürünlerin kendi KÜB'lerine başvurunuz çünkü bazı kombinasyon rejimleri

Tablo 2

'de sunulan VİRON doz modifikasyonu ve/veya tedaviyi bırakma rehber kurallarınauymamaktadır.

Pediyatrik hastalar için doz modifikasyonu

Kalp hastalığı bulunmayan pediyatrik hastalarda doz azaltımı, hemoglobin düzeyleri bakımından kalp hastalığı bulunmayan erişkin hastalarla aynı rehber kurallara bağlı kalır(

Tablo 2

).

Kalp hastalığı bulunan pediyatrik hastalara ilişkin hiçbir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 3,

hastanın indirekt bilirübin konsantrasyonuna dayanarak tedavinin kesilmesine dair rehber kuralları göstermektedir.

Tablo 3 Advers Reaksiyonların Yönetimi
Laboratuvar değerleri	Aşağıdaki durumda VİRON'u kesiniz:
Bilirübin - İndirekt	>5 mg/dL (>4 hafta süreyle) (interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda), veya >4 mg/dL (>4 hafta süreyle) (peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ribavirinin farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kreatinin klerensinin belirgin derecede azalmış olması nedeniyle değişir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle VİRON iletedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir. Ortaderecede böbrek bozukluğu olan erişkin hastalara (kreatinin klerensi 30 ila 50 ml/dakika)değişen günlük dozlar (200 mg ve 400 mg) uygulanmalıdır. Ciddi böbrek bozukluğu olanerişkin hastalara (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) ve son evre böbrek hastalığı (SEBH) olanya da hemodiyalize giren hastalara günde 200 mg VİRON uygulanmalıdır. Tablo 4 böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz modifikasyonu için rehber kuralları göstermektedir.Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar anemi gelişimi yönünden daha dikkatli takip edilmelidir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda doz modifikasyonuna ilişkin hiçbir veri yoktur.

Tablo 4 Erişkin Hastalarda Böbrek Bozukluğu için Dozaj Modifikasyonu
Kreatinin Klerensi	VİRON Dozu (günlük)
30 ila 50 ml/dak	Değişen dozlar, iki günde bir 200 mg ve 400 mg
30 ml/dak'dan az	200 mg/gün
Hemodiyaliz (SEBH)	200 mg/gün

Karaciğer yetmezliği

Ribavirinin farmakokinetiği hepatik fonksiyona bağlı olarak değişmez (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda kullanım için, REBETOL ile kombine kullanılan tıbbi ürünlerinkendi KÜB'lerine bakınız.

Yaşlılarda (65 yaş)

Ribavirin farmakokinetiği üzerinde yaşa bağlı herhangi bir anlamlı etki bulunmamaktadır. Yine

3/31

de genç hastalarda olduğu gibi VİRON tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalar (3 yaş ve üze ri çocuklar ve adolesanlar)

VİRON peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). VİRON formülasyonunun seçimi hastanın bireysel özelliklerine bağlıdır. Buhastalarda ribavirinin direkt etkili antiviraller ile birlikte kullanılmasının güvenliliği ve etkililiğideğerlendirilmemiştir. Hiçbir veri yoktur. Eş zamanlı uygulamada daha detaylı dozaj tavsiyeleriiçin lütfen VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kendi KÜB'lerine başvurunuz.

Uygulama yolu:

VİRON ağız yoluyla gıdalarla birlikte alınmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Ribavirine ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık.

- Gebelik (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.3). Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlarda,tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan VİRON iletedaviye başlanmamalıdır.

- Emzirme

- Önceki altı ay içinde stabil olmayan veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil,önceden mevcut ağır kalp hastalığı (bkz. Bölüm 4.4).

- Hemoglobinopatiler (örn. talasemi, orak hücreli anemi).

VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler spesifik kontrendikasyonlar için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB'lerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VİRON diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Tedaviye başlamadan önce aşağıda listelenen advers reaksiyonların takibi ve yönetimine ilişkin tavsiyeler ve (peg)interferon alfa ile ilişkili diğer önlemlerin detayları için lütfen (peg)interferonalfa'nın KÜB'üne başvurunuz.

Ribavirin ve (peg)interferon alfayı içeren kombinasyon tedavisiyle ilişkili birçok ciddi advers reaksiyon mevcuttur. Bunlara aşağıdakiler dahildir:

- Şiddetli psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi etkileri (örneğin depresyon, intihar fikirleri, intihargirişimi ve saldırgan davranış vs.)

- Çocuklarda ve adolesanlarda büyümenin inhibisyonu (bazı hastalarda geri dönüşsüz olabilir)

- Çocuklarda ve adolesanlarda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı

- Şiddetli göz bozuklukları

- Diş bozuklukları ve periodontal bozukluklar.

Pediyatrik popülasyon

Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisini erişkin çağa kadar ertelememe kararı verilirken, bu kombinasyon tedavisinin büyümeyi bazı hastalarda geri dönüşsüzolmak üzere inhibe ettiğini göz önüne almak önemlidir. Tedavi uygulama kararı vaka temelindealınmalıdır.

Hemoliz:

Klinik çalışmalarda ribavirin ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa-2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilen erişkin hastaların %14'ünde, çocuklar ve adolesanların %7'sinde hemoglobin düzeylerinin 10 g/dl'nin altına

4/31

düştüğü gözlenmiştir. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte ribavirin ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalıksemptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle ribavirin, öncedenkalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Tedaviye başlanmadan öncekardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğerbir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kardiyovasküler:

Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında var olan aritmi hikayesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileriolan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir.Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevapverirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikayesi olan çocuklar veadolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Teratojenik risk

VİRON tedavisini başlatmadan önce hekim hem erkek hem de kadın hastaları VİRON'un teratojenik riski, devamlı ve etkili doğum kontrolü uygulama gerekliliği, kontraseptifyöntemlerin başarısız olabileceği ihtimali ve VİRON tedavisi sırasında ya da sonrasında ortayaçıkabilecek bir gebeliğin muhtemel sonuçları konusunda kapsamlı şekilde bilgilendirmelidir(bkz. Bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvar takibi hakkında bilgi için lütfen Laboratuvar testleribaşlığına bakınız.

Akut hipersensitivite:

Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, VİRON'un tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır.Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

Karaciğer fonksiyonu:

Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin bırakılması veya dozmodifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB'lerine başvurunuz.

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda VİRON'un farmakokinetiği bu hastalarda belirgin klerensin azalması nedeniyle değişir. Bu nedenle, VİRON'a başlanmadan önce böbrekfonksiyonunun tüm hastalarda değerlendirilmesi tavsiye edilir. Orta derecede ve ciddi böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda ribavirin konsantrasyonlarında önemli artışlar nedeniyle,kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan erişkin hastalarda VİRON dozunda ayarlamalarönerilmektedir. Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda doz modifikasyonuna ilişkinhiçbir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Tedavi sırasında hemoglobin konsantrasyonları yakından takip edilmeli ve gerekirse düzeltici girişimlerde bulunulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün supresyonun alevlenme potansiyeli

:

Literatürde, bir peginterferon ve ribavirin ile birlikte azatiyoprin uygulandıktan sonra 3-7 hafta içerisinde pansitopeni ve kemik iliği baskılanması bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite HCVantiviral tedavi ve eş zamanlı azatiyoprin bırakıldıktan sonra 4-6 hafta içinde normale dönmüştürve bu tedavilerden herhangi biri tek başına tekrar verildiğinde nüks etmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).

HCV/HIV Koenfeksiyonu:

Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz:

5/31

HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddI ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatliolunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, VİRON kullanılırken, hastalarmitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir. Dahadetaylı bilgi için Bölüm 4.5'e bakınız.

HCV ve HIV ile koenfekte olan ilerlemiş sirozlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu: İlerlemiş sirozu olan ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi (KART) alan koenfekte hastalarkaraciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Didanozin tedavisive serum bilirübin konsantrasyonlarının yüksek olması koenfekte hastalarda başlangıçtamevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti- hepatit tedavi gören hastalar Child-Pugh puanları tedavi sırasında değerlendirilerek, yakındanizlenmelidir. VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kesilmesi veya doz modifikasyonunailişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB'lerine başvurunuz. Karaciğerdekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilen hastalarda, anti-hepatit tedavi derhaldurdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi, yeniden değerlendirilmelidir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler:

HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisi ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Buhematolojik anormalliklerin büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilir ancak söz konusuhasta popülasyonunda hematolojik parametreler yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve“Laboratuvar testleri” ve Bölüm 4.8). Ribavirin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda anemigelişme riski artmış olduğundan zidovudinin VİRON ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

CD4 sayısı düşük olan hastalar

HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları <200 hücre/mikrolitre hastalardaki etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedaviedilmelidir.

Her ürün için spesifik toksisitelerin ve ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviraltedavilerin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Laboratuvar testleri:

Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve periferik yayma, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğerfonksiyon testleri, ürik asit) ve gebelik testleri yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabuledilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

Hemoglobin Erişkin : >12 g/dl (kadınlar), >13 g/dl (erkekler)

Çocuklar ve adolesanlar : >11 g/dl (kadınlar), >12 g/dl (erkekler)

Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2 ve 4'üncü haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. HCV-RNA tedavi sırasında periyodikolarak ölçülmelidir. (bkz. Bölüm 4.2)

Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

6/31

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

Her VİRON kapsülü laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

In vitro

çalışmaların sonuçları insan karaciğer mikrozom preparatlarında ribavirin metabolizmasında sitokrom P450 enzimlerinin rolü olmadığını göstermiştir. Ribavirinsitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmaları ribavirinin karaciğer enzimleriniindüklemediğini göstermiştir. Bu sebeple P450 enzimleri bazında etkileşim potansiyeliminimumdur.

Ribavirin, inozin monofosfat dehidrogenaz üzerinde inhibitör bir etki göstererek azatiyoprin metabolizmasını etkileyebilir; bu durum, azatiyoprin ile tedavi edilmiş hastalardamiyelotoksisite ile ilişkilendirilmiş bir 6-metiltiyoinozin monofosfat birikimine yol açabilir.Pegile alfa interferonların ve VİRON'un azatiyoprin ile eşzamanlı olarak kullanımındankaçınılmalıdır. Eş zamanlı ribavirin ve azatiyoprin uygulanmasının yararının potansiyel risktenağır bastığı bireysel vakalarda, miyelotoksisite işaretlerinin belirlenmesi amacıyla eş zamanlıazatiyoprin kullanımı sırasında yakın hematolojik takip yapılması önerilmektedir;miyelotoksisite durumunda bu ilaçlarla tedavi durdurulmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Ribavirin ile peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b ve antasitler dışındaki ilaçlar arasında etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Çok-dozlu farmakokinetik çalışmalarda ribavirin ve peginterferon alfa-2b ya da interferon alfa-2b arasında farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Antasit:

Ribavirin 600 mg'ın magnezyum, aluminyum ve simetikon içeren bir antasit ile birlikte verilmesi, ribavirinin biyoyararlanımını azaltmış, EAAtf %14 oranında azalmıştır. Buçalışmadaki biyoyararlanımdaki azalma muhtemelen ribavirinin kana geçişinde gecikme ya dapH değişimine bağlıdır. Bu etkileşimin klinik bir anlamı yoktur.

Nükleozit analogları:in vitro

artırmaktadır. Bu etki, pürin nükleozit analogları (örneğindidanozin, abakavir) tarafından indüklenen laktik asidoz riskini arttırabilir. Ribavirin vedidanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Mitokondriyal toksisite, özellikle debazıları ölümcül olan laktik asidoz ve pankreatit olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HIV tedavi rejiminin bir bölümü olarak zidovudin verilen hastalarda ribavirinden kaynaklanan aneminin alevlendiği bildirilmiştir ancak kesin mekanizması henüz bilinmemektedir. Ribavirinve zidovudinin birlikte kullanılması, anemi riskinin artması nedeniyle önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4). Böyle bir kombinasyona başlanmışsa kombine antiretroviral tedavi (KART)rejiminde zidovudinin yerine başka bir anti-retroviral ilaç kullanılması düşünülmelidir. Buözellikle, daha önce zidovudine bağlı anemi geliştiği bilinen hastalarda önemlidir.

Ribavirin ile herhangi bir etkileşim potansiyeli ilacın uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavinin kesilmesinden sonra iki aya kadar (beş ribavirin yarılanma ömrü) sürebilir (bkz.Bölüm 5.2).

7/31

Ribavirinin nükleozit olmayan revers transkriptaz inhibitörleri veya proteaz inhibitörleri ile etkileşimine dair kanıt yoktur.

Eşzamanlı abakavir ve ribavirin uygulaması ile ilgili olarak literatürde çelişkili bulgular bildirilmektedir. Bazı veriler, abakavir içeren anti-retroviral tedavi alan HIV/HCV ileeşzamanlı enfekte olmuş hastaların, pegile interferon/ribavirin tedavisine düşük yanıt oranıriskine sahip olabileceğine işaret etmektedir. İki ilaç eş zamanlı uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Kadın hastalar:

VİRON gebe kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3). Kadın hastaların hamile kalmaması konusunda büyük özen gösterilmelidir (bkz. Bölüm 5.3). Ribavirintedavisine, tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadanbaşlanmamalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar ve eşleri tedavi süresince vetedaviden sonra 4 ay boyunca etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar. Bu süreiçerisinde her ay rutin olarak gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında ya da tedavininbitiminden sonra 4 ay içinde gebelik meydana gelirse, hasta ribavirinin fetüs üzerindeoluşturduğu belirgin teratojenik etki konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Erkek hastalar ve eşleri:Gebelik dönemi

Ribavirinin gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Klinik öncesi çalışmalarda ribavirinin teratojenik ve genotoksik olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

Ribavirinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedaviye başlanmadan önce emzirme sonlandırılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi veriler:

- Fertilite: Hayvan çalışmalarında, ribavirin spermatogenez üzerinde geri dönüşlü etkilere yolaçmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

- Teratojenite: Yeterli çalışmaların yürütüldüğü tüm hayvan türlerinde ribavirinin anlamlıteratojenik ve/veya embriyosidal potansiyel, insanlara tavsiye edilen dozun 1/20'si kadar düşükdozlarda gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

- Genotoksisite: Ribavirin genotoksisiteyi indükler (bkz. Bölüm 5.3).

8/314.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ribavirinin araç ve makine kullanma üzerine etkisi yoktur veya çok azdır. Fakat birlikte kullanılan diğer tıbbi ürünlerin etkisi olabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında yorgunluk, uyku haliya da zihin bulanıklığı gelişen hastalar araç ya da makina kullanmaktan kaçınmaları konusundauyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

VİRON'un belirgin güvenlilik sorunu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkan hemolitik anemidir. VİRON tedavisiyle ilişkili hemolitik anemi kardiyak fonksiyonda kötüleşmeyeve/veya daha önceden beri mevcut olan kalp hastalığının ağırlaşmasına yol açabilir. Bazıhastalarda hemolizle ilişkili olarak ürik asit ve indirekt bilirübin değerlerinde yükselme degözlenmiştir.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar esas olarak klinik çalışmalardan elde edilmiş ve/veya VİRON interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b ile kullanıldığında spontanraporlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları olarak tespit edilmiştir.

VİRON ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler için bildirilen diğer istenmeyen etkiler konusunda lütfen bu ürünlerin kendi KÜB'lerine başvurunuz.

Erişkinler

Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile ikili tedavi

Ribavirin kapsüllerin güvenliliği daha önce interferon almamış (interferon-naiv hastalar) hastaların incelendiği dört klinik çalışmadan elde edilen veriler doğrultusundadeğerlendirilmektedir: İki çalışmada ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyonu ve ikiçalışmada ribavirin+peginterferon alfa-2b kombinasyonu incelenmiştir.

İnterferon tedavisinden sonra nüks etmiş ve interferon alfa-2b ile ribavirin tedavisi alan hastalar ya da daha kısa süre tedavi almış hastalar aşağıda tanımlanana göre daha iyi birgüvenlilik profiline sahiptirler.

Erişkinlerdeki advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 5Tablo5

'te verilmiştir. İnterferon monoterapisiyle açıklanabilen advers olaylar için, peginterferon alfa-2b ve interferon alfa-2b Kısa Ürün Bilgilerine de bakınız.

Sistem organ sınıflarındaki advers reaksiyonlar sıklıklarına göre, şu kategoriler altında bildirilmiştir; Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, şiddet derecesi giderek azalacak şekilde sıralanmışlardır.

9/31

Tablo 5: Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda Ribavirin ile birlikte pegile interferon alfa- Sistem Organ Sınıfı İstenmeyen Etkiler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Viral enfeksiyon, farenjit Yaygın: Mantar enfeksiyonu, sepsisi içeren bakteri enfeksiyonu, otitis media, herpes simpleks, idrar yolu enfeksiyonu,influenza, solunum yolu enfeksiyonu, rinit, bronşit, Yaygın olmayan: Alt solunum yolu enfeksiyonu Seyrek: Pnömoni* (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın: Spesifiye edilmemiş neoplazmalar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemi, nötropeni Yaygın: Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati. Çok seyrek: Aplastik anemi* Bilinmeyen: Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı Seyrek: Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş) Bilinmiyor: Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem,bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırı duyarlılıkreaksiyonları Endokrin hastalıklar Yaysın: Hipotiroidizm, hipertiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidrasyon, iştah Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi*, diyabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite Yaygın: İntihar düşünceleri, psikoz, agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, duygu durum değişikliği, sinirlilik,uyku bozukluğu, anormal Yaygın olmayan: İntihar gi rişimleri, panik atak, hallüsinasyon Seyrek: Bipolar bozukluk* Çok seyrek: İntihar girişimi* Bilinmiyor: Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu Yaygın: Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı, hipoestezi,hiperestezi, somnolans, dikkat bozukluğu, hipertoni,tremor, tat duyumunda bozukluk Yaygın olmayan: Nöropati, periferik nöropati Seyrek: Nöbet (konvülsiyon)*. Çok seyrek: Serebrovasküler kanama*, serebrovasküler iskemi*, ensefalopati*, polinöropati* Bilinmiyor: Yüz felci, nöropatiler (mononöropatiler dahil)

10/31

Göz hastalıkları
Yaygın:	Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme, gözyaşı bezibozukluğu, göz kuruluğu
Seyrek:	Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veni obstrüksiyonu*,optik nevrit*, papilödem*, görme keskinliği veya görmealanı kaybı*, retinadan sızıntı
Kulak ve ic kulak hastalıkları
Yaygın:	Vertigo, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Çarpıntı, taşikardi
Yaygın olmayan:	Miyokard enfarktüsü
Seyrek:	Kardiyomiyopati, aritmi*
Cok seyrek:	Kardiyak iskemi*
Bilinmiyor:	Perikardiyal efüzyon*, perikardit*
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hipotansiyon, hipertansiyon, yüzde ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarma
Seyrek:	Vaskülit
Cok seyrek:	Periferik iskemi*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Cok yaygın:	Dispne, öksürük
Yaygın:	Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyonu, nazal konjesyon,faringolaringeal ağrı, üst hava yolu sekresyonu artışı , rinore, kuru öksürük
Cok seyrek:	Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel
Gastrointestinal hastalıklar
Cok yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı
Yaygın:	Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofageal reflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karında şişlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı,kabızlık, bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları
Yaygın olmayan:	Pankreatit, oral ağrı
Seyrek:	İskemik kolit
Cok seyrek:	Ülseratif kolit*
Bilinmiyor:	Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın:	Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi *
Cok seyrek:	Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)*
Deri ve deri-altı doku hastalıkları
Cok yaygın:	Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri
Yaygın:	Psöriyazis şiddetlenmiş psöriyazis, egzema, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü,eritematöz deri döküntüsü, gece terlemesi, aşırı terleme,dermatit, akne, füronkül*, eritem, ürtiker, deribozuklukları, çürük, terlemede artış, saç dokusuanormalliği, tırnak bozukluğu*
Seyrek:	Kutanöz sarkoidoz

11/31

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, erythema multiforme* Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku kemi i hastalıkları Çok yaygın: Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları Yaygın: Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı Yaygın olmayan: Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyozit* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği Seyrek: Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği Çok seyrek: Nefrotik sendrom* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, over bozukluğu, vajinalbozukluk. Erkeklerde: İktidarsızlık, prostatit, sertleşmebozukluğu, cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)* Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, rigor, ateş, grip-benzeri semptomlar, asteni, iritabilite Yaygın: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, anormal hissetme, susuzluk hissi Yaygın olmayan: Yüz ödemi Araştırmalar Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kalpte üfürüm *Ribavirin her zaman bir alfa interferon ürünüy le birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlama-

sonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesin olarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo'da belirtilen sıklık ribavirinin, pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2-b ile birlikte kullanılmış olduğu klinik çalışmalarda ortaya konulmuş olan değerleri yansıtmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30'unda ve ribavirin ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37'sinde hemoglobin konsantrasyonlarındadüşme gözlenmiştir (>4g/dl). Ribavirinin hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem deinterferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14'ünde ve çocuklar veadolesanların %7'sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl'nin altına düşmüştür.

Anemi, nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 1 veya 2). Ribavirin ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalardadaha ciddi nötropeni vakaları gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 3: 186 hastanın 39'u[%21]; ve Derece 4: 186 hastanın 13'ü [%7]). Bu tedavi grubunun %7'sinde ayrıca DünyaSağlık Örgütü Derece 3 lökopeni bildirilmiştir.

Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin değerlerindeyükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra başlangıç düzeylerinedönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan kombinasyonla tedavi edilen çok az birkısmında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinikçalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır.

HCV/HIV ile koenfekte hastalar

HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan

12/31

hastalarda bildirilen (mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve çalışmalardaki sıklıkları >%5 olan advers reaksiyonlar şunlardır: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gamma - glutamiltransferaz artışı (%9), sırtağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi(%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6).

Mitokondriyal toksisite:

NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla ribavirin kullanan, HIV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri:

HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ancak bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmişve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Peginterferonalfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b+ribavirin kullanan hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1'de (bkz. Bölüm 5.1),mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500'ün altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte50,000'in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b +ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4'ünde (8/194) görülmüştür. Anemi(hemoglobin düzeylerinin <9,4 g/dl olması), peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonukullanan hastaların %12'sinde (23/194) bildirilmiştir.

CD4 lenfositlerinde azalma:

Peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4⁺ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4⁺ hücresi yüzdesindeazalma görülmemiştir. CD4⁺ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavidurdurulduğunda düzelmiştir. Peginterferon alfa-2b'nin ribavirinle birlikte kombinasyonşeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerindegözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardanCD4+ hücre sayısı <200/mikrolitre'ye inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N=25)(bkz. Bölüm 4.4).

Her bir tıbbi ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark edilmesi ve tedavisi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olanantiretroviral tıbbi tedavilerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Pediyatrik popülasyon

Ribavirinin Peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu:

Peginterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisi ile tedavi gören 107 çocuk ve adolesanla (3 ila 17 yaşında) yapılan bir klinik çalışmada, hastaların %25'inde en yaygınolarak anemi, nötropeni ve kilo kaybı için doz modifikasyonları gerekli olmuştur. Geneldeçocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili erişkinlerde gözlenene benzerdir, ancakbüyüme inhibisyonuna ilişkin olarak pediyatrik açıdan bir endişe söz konusudur. Pegileinterferon alfa-2b ve ribavirin ile 48 haftaya kadar kombinasyon tedavisi sırasında büyümeinhibisyonu gözlenmiştir ve bu durumun geri dönüşlü olup olmadığı bilinmemektedir (bkz.Bölüm 4.4). Tedavi sırasında kilo kaybı ve büyüme inhibisyonu çok yaygın olup (tedavininsonunda kilo ve boy persantillerinde başlangıca göre meydana gelen ortalama azalma 15 ve 8persantildir) ve büyüme hızı inhibe olmuştur (hastaların %70'inde <3. persantil).

24 haftalık tedavi sonrası takibin sonunda, kilo ve boy persantillerinde başlangıca göre meydana gelen ortalama azalma halen sırasıyla 3 ve 7 persantil olup, çocukların %20'sinde büyümeinhibisyonu devam etmiştir (büyüme hızı <3. persantil). 107 çocuğun doksan yedisi 5 yıllık uzunsüreli takip çalışmasına kaydolmuştur. Büyüme üzerindeki etkiler, 48 hafta tedavi uygulanan

13/31

çocuklara kıyasla, 24 hafta tedavi uygulanan çocuklarda daha az olmuştur. Tedavi öncesinden, uzun süreli takibin sonuna kadar, 24 veya 48 hafta süreyle tedavi uygulanan çocuklar arasında,yaşa göre boy persantilleri sırasıyla 1,3 ve 9,0 persantil düşmüştür. 24 hafta tedavi uygulanançocukların %24'ünde (11/46) ve 48 hafta tedavi uygulanan çocukların %40'ında (19/48), tedaviöncesi başlangıç persantillerine kıyasla, tedavi öncesinden 5 yıllık uzun süreli takibin sonunakadar >15 persantillik bir yaşa göre boy azalması görülmüştür. 24 hafta tedavi uygulanançocukların %11'inde (5/46) ve 48 hafta tedavi uygulanan çocukların %13'ünde (6/48), tedaviöncesi başlangıçtaki yaşa göre boy persantillerinden 5 yıllık uzun süreli takibin sonuna kadar>30'luk bir yaşa göre boy azalması görülmüştür. Vücut ağırlığı için, tedavi öncesinden uzunsüreli takibin sonuna kadar, 24 hafta veya 48 hafta tedavi uygulanan çocuklar arasında, yaşa görekilo persentilleri sırasıyla 1,3 ve 5,5 persantil düşmüştür. VKİ (vücut kitle indeksi) için, tedaviöncesinden uzun süreli takibin sonuna kadar, 24 hafta veya 48 hafta tedavi uygulanan çocuklararasında, VKİ-yaş persantilleri sırasıyla 1,8 ve 7,5 persantil düşmüştür.

Uzun vadeli takibin 1. yılında ortalama boy persantilindeki azalma en fazla prepubertal yaştaki çocuklarda belirgin olmuştur. Normal bir popülasyona kıyasla, tedavi fazı sırasında gözlemlenenboy, kilo ve VKİ Z skorlarındaki azalma, 48 haftalık terapiyle tedavi uygulanan çocuklarda,uzun süreli takip döneminin sonunda tamamen normale dönmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu çalışmanın tedavi fazında, tüm gönüllülerde prevalansı en yüksek advers reaksiyonlar ateş (%80), baş ağrısı (%62), nötropeni (%33), yorgunluk (%30), anoreksi (%29) ve enfeksiyonbölgesinde eritemidir (%29). Sadece 1 hasta advers reaksiyon sonucunda (trombositopeni)tedaviyi bırakmıştır. Çalışmada bildirilen advers olayların çoğunluğu hafif ila orta şiddettedir.Tüm hastaların %7'sinde (8/107) bildirilen şiddetli advers reaksiyonlar enjeksiyon yerinde ağrı(%1), uzuvlarda ağrı (%1), baş ağrısı (%1), nötropeni (%1) ve ateşi (%4) içermiştir.

Bu hasta popülasyonunda tedaviyle ortaya çıkan önemli advers reaksiyonlar sinirlilik (%8), agresiflik (%3), kızgınlık (%2), depresyon/depresif duygudurum (%4) ve hipotiroidizm (%3)olup, 5 hasta hipotiroidizm/artmış TSH için levotiroksin tedavisi görmüştür.

Ribavirinin Interferon alfa-2b ile kombinasyonu:

İnterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen, yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan 118 çocuk veya adolesanda yürütülen klinik çalışmalarda bu hastaların %6'sı advers olaylar nedeniyletedaviyi kesmiştir. Genel olarak, çalışma yapılan sınırlı çocuk adolesan popülasyondaki adversreaksiyon profili, erişkinlerde gözlenene benzer olmakla birlikte, boy (ortalama 9 persantilazalma) ve vücut ağırlığı (ortalama 13 persantil azalma) persantillerinde azalma olarakgözlemlenen büyüme inhibisyonuyla ilgili pediyatrik spesifik bir kaygı vardır. Tedaviden sonraki5 yıllık takip döneminde, çocukların ortalama boyu 44. persantildeydi; bu, normatifpopülasyondaki medyan değerin altındaydı ve çocukların başlangıçtaki ortalama boylarınakıyasla daha düşüktü (48. persantil). 97 çocuktan 20'sinin (%21) boy persantilinde >15 persantilazalma olmuştur; bu 20 çocuktan 10'unda tedavinin başlangıcından takip döneminin sonunakadarki sürede (5 yıla kadar) boy persantilinde >30 persantil azalma olmuştur. Bu çocukların14'ünden nihai yetişkin boyu bilgisi elde edilmiştir ve bu bilgi, çocukların 12'sinde, tedavininbitiminden 10-12 yıl sonraya kadar >15 persantillerde boy kısalığı olmaya devam ettiğinigöstermiştir. İnterferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyonunun 48 haftaya kadar uygulandığıtedavide bazı hastalarda son boyda kısalma ile sonuçlanan büyüme inhibisyonu gözlenmiştir.Özellikle uzun vadeli takibin sonunda ortalama boy persantilinde başlangıca göre azalma enfazla prepubertal yaştaki çocuklarda belirgin olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşüncesi veya girişimleri daha sık bildirilmiştir (%1'e karşılık %2,4). Erişkin hastalardaolduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik advers olaylar da (örn., depresyon,emosyonel labilite ve somnolans) meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). İlaveten, enjeksiyon yeri

14/31

reaksiyonları, ateş, iştahsızlık, kusma ve emosyonel labilite çocuklarda ve adolesanlarda erişkin hastalara göre daha sık görülmüştür. En sık olarak anemi ve nötropeni nedeniyle hastaların%30'unda doz modifikasyonları gerekli olmuştur.

Pediyatrik popülasyonda advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 6

'da listelenen rapor edilmiş advers reaksiyonlar ribavirin ile interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b kullanılan çocuklarda ve adolesanlarda yürütülen iki çok-merkezli klinikçalışmadaki deneyime dayanmaktadır. Sistem organ sınıflarında advers reaksiyonlar sıklıklarınagöre, şu kategoriler altında bildirilmişlerdir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan: (>1/1.000 ila <1/100); Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, şiddetderecesi giderek azalacak şekilde sıralanmışlardır.

Tablo 6: Çocuklarda ve adolesanlarda interferon alfa 2-b veya peginterferon alfa-2b ile birlikte ribavirin kullanılan klinik çalışmalarda bildirilen çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan adversreaksiyonlar
Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Viral enfeksiyon, farenjit
Yaygın:	Mantar enfeksiyonu, bakteri enfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu, nazofarenjit, streptokokal farenjit, otitismedia, sinüzit, diş apsesi, influenza, oral herpes, herpessimpleks, idrar yolu enfeksiyonu, vajinit, gastroenterit
Yaygın olmayan:	Pnömoni, askariyazis, enterobiyazis, herpes zoster, selülit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Yaygın:	Belirtilmemiş neoplazmlar
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Anemi, nötropeni
Yaygın:	Trombositopeni, lenfadenopati
Endokrin hastalıklar
Çok yaygın:	Hipotiroidizm
Yaygın:	Hipertiroidizm, virilizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	İştahsızlık, iştah artışı, iştah kaybı
Yaygın:	Hipertrigliseridemi, hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın:	Depresyon, uykusuzluk, duygusal labilite
Yaygın:	İntihar düşünceleri, agresif reaksiyon, konfüzyon, duygulanım değişkenliği, davranış bozukluğu, ajitasyon,somnambulizm, anksiyete, duygudurum değişikliği,huzursuzluk, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal rüyalar,apati
Yaygın olmayan:	Anormal davranış, depresif ruh hali, duygulanım bozukluğu, kabus, korku hali
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın:	Hiperkinezi, tremor, disfoni, parestezi, hipoestezi, hiperestezi, konsantrasyon bozukluğu, somnolans, dikkatbozukluğu, uyku kalitesinde azalma

15/31

Yaygın olmayan:	Nevralji, uyuşukluk, psikomotor hiperaktivite
Göz hastalıkları
Yaygın:	Konjunktivit, göz ağrısı, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu
Yaygın olmayan:	Konjuktiva kanaması, gözde kaşıntı, kornea iltihabı, bulanık görme, fotofobi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:	Vertigo
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Taşikardi, çarpıntı
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Cilt renginin soluklaşması, yüzde ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarma
Yaygın olmayan:	Düşük tansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:	Dispne, takipne, burun kanaması, öksürük, burun tıkanıklığı, burunda irritasyon, rinore, hapşırma,faringolaringeal ağrı
Yaygın olmayan:	Hırıltı, burunda rahatsızlık
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı
Yaygın:	Ağız ülserasyonu, ülseratif stomatit, stomatit, aftöz stomatit, dispepsi, şeiloz, glossit, gastroözofageal reflü,rektal bozukluk, gastrointestinal bozukluk, midederahatsızlık, kabızlık, gevşek dışkı, diş ağrısı, dişbozukluğu, oral ağrı
Yaygın olmayan:	Diş eti iltihabı
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın:	Karaciğer fonksiyon anormalliği
Yaygın olmayan:	Hepatomegali
Deri ve deri-altı hastalıkları
Çok yaygın:	Alopesi, deri döküntüsü
Yaygın:	Kaşıntı, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, egzema, terlemede artış, akne, deribozukluğu, tırnak bozukluğu, deride renk değişikliği,deride kuruma, eritem, çürük
Yaygın olmayan:	Atopik dermatit, pigmentasyon bozukluğu, deride eksfoliasyon
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları
Yaygın:	Kol ve bacaklarda ağrı, sırt ağrısı, kas çekilmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	İdrar tutamama, idrara çıkma bozukluğu, idrar kaçırma, proteinuri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın:	Kadınlarda: amenore, menoraji, adet bozukluğu, vajinal bozukluk, Erkeklerde: testis ağrısı
Yaygın olmayan:	Kadınlarda: Dismenore

16/31

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk, rigor, ateş, gribe-benzer hastalık, kırıklık, çabuk öfkelenme,
Yaygın:	Göğüs ağrısı, ödem, ağrı, üşüme hissi
Yaygın olmayan:	Göğüste rahatsızlık, yüz ağrısı
Araştırmalar
Çok yaygın:	Büyüme hızında yavaşlama (kilonun ve/veya boy uzunluğunun yaşa göre azalması)
Yaygın:	Kanda tiroid stimülasyon hormununda artma, tiroglobülin artışı
Yaygın olmayan:	Anti-tiroid antikor pozitifliği
Yaralanma, zehirlenme - cerrahi ve tıbbi işlemler
Yaygın:	Deri laserasyonu
Yaygın olmayan:	Kontüzyon

Ribavirin/peginterferon alfa-2b klinik çalışmasında laboratuvar değerlerindeki değişikliklerin çoğu hafif veya orta şiddettedir. Hemoglobin, lökositler, trombositler, nötrofillerdeki azalmalarve bilirubindeki artış doz azaltımını veya tedavinin kalıcı olarak bırakılmasını gerektirebilir (bkz.Bölüm 4.2). Klinik çalışmada peginterferon alfa-2b ile birlikte ribavirin ile tedavi edilen bazıhastalarda laboratuar değerlerinde değişiklikler gözlenmişse de, değerler tedavinin sonaermesinden sonraki birkaç hafta içinde başlangıç düzeylerine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen maksimum doz aşımı toplam 10 g ribavirin (50 x 200 mg kapsül) ve 39Milyon İnternasyonel Ünite (MIU) interferon alfa-2b'dir (her biri 3 MIU olan 13 subkutanenjeksiyon). Bu doz, intihar girişiminde bulunan bir hasta tarafından bir günde alınmıştır.Hasta acil serviste iki gün süreyle gözetim altında tutulmuş, bu süre içinde doz aşımına bağlıbir advers reaksiyon saptanmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviraller, Ters transkriptaz inhibitörleri dışındaki nükleozid ve nükleotidlerATC kodu: J05A P01

Etki mekanizması

Ribavirin, bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktiviteye sahip olduğu gösterilmiş, sentetik bir nükleozid analoğudur. Ribavirin ile diğer tıbbi ürünlerin kombinasyonunun HCVüzerindeki etkilerini hangi mekanizma ile oluşturduğu bilinmemektedir. Kronik hepatit Ctedavisinde ribavirin monoterapi formülasyonları birçok klinik çalışmada araştırılmıştır. Buaraştırmacıların sonuçları, ribavirin monoterapisinin 6 ile 12 aylık tedavi ve 6 aylık takip süresisonrasında hepatit C virüsünün (HCV - RNA) eliminasyonu ya da hepatik histolojininiyileşmesi üzerinde herhangi bir etkisi ol madığını göstermiştir.

17/31Klinik etkililik ve güvenlilik

Ribavirin ile Direkt Etkili Antiviral Ajan Kombinasyonu (DAA):

Bu tip kombinasyonun klinik verilerinin tam açıklaması için lütfen ilgili DAA'nın kendi KÜB'üne başvurunuz.

Mevcut KÜB'de yalnızca (peg)interferon alfa-2b ile orijinal geliştirmede ribavirinin kullanımıyla elde edilen bilgiler detaylandırılmaktadır:

Peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b ile ikili tedavi:

Çok sayıda klinik çalışmada ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisinin kullanımı değerlendirilmiştir. Bu çalışmalara alınan uygun hastalar;pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini (>30 IU/ml) ile doğrulanmışkronik hepatit C'si olan, kronik hepatit için başka bir neden olmaksızın karaciğer biyopsisi ilehistolojik olarak kronik hepatit teşhisi konan ve anormal serum ALT değerlerine sahiphastalardır.

Naiv Hastalar:

Üç çalışmada interferon'un daha önce interferon almamış (naiv) hastalardaki etkisi araştırılmıştır. Bunlardan ikisinde (C95-132 ve I95-143) ribavirin+interferon alfa-2b, diğerinde(C/I98-580) ribavirin+peginterferon alfa-2b tedavisi bir yıl boyunca uygulanmış ve hastalarsonraki 6 ay süresince izlenmiştir. İzleme süresinin sonunda, interferon alfa-2b'ye ribavirinineklenmesiyle kalıcı yanıtın belirgin derecede arttığı görülmüştür (%41'e karşı %16, p<0,001).

Ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin araştırıldığı klinik çalışmalarda (C95-132 ve I95-143) bu tedavinin interferon alfa-2b monoterapisinden anlamlı olarak daha etkili olduğukanıtlanmıştır (iki kat daha yüksek kalıcı yanıt). Kombinasyon tedavisiyle aynı zamanda nüksoranı da azalmıştır. Bu durum, özellikle interferon alfa-2b monoterapisi ile karşılaştırıldığındanüks oranının %30 azaldığı genotip 1 hastaları başta olmak üzere tüm HCV genotipleri içingeçerlidir.

1.530 naiv hasta üzerinde yapılan klinik çalışmada (C/I98-580), hastalara 1 yıl süresince aşağıdaki kombinasyon rejimleri uygulanmıştır:

• Ribavirin (800 mg/gün) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/hafta) (n=511)

• Ribavirin (1.000/1.200 mg/gün) + peginterferon alfa-2b (Bir ay boyunca 1,5mikrogram/kg/hafta, sonraki 11 ay 0,5 mikrogram/kg/hafta) (n=514)

• Ribavirin (1.000/1.200 mg/gün) + interferon alfa-2b (Haftada 3 kez 3 MIU) (n=505)

Bu çalışmada Ribavirin+peginterferon alfa-2b kombinasyonu (1,5 mikrogram/kg/hafta), Ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyonundan, özellikle genotip 1 hastalarda, anlamlı olarakdaha etkili bulunmuştur. Kalıcı yanıt tedavinin bitiminden sonraki 6 ay süresince devam edenyanıt oranları esas alınarak değerlendirilmiştir.

HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük, yanıt oranlarını etkilediği bilinen prognostik faktörlerdir. Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranının peginterferon alfa-2b veya interferonalfa-2b ile birlikte uygulanan ribavirin dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur. 10,6 mg/kg'danfazla (tipik 75 kg hasta için 800 mg) ribavirin alan hastalarda, genotip veya viral yüktenbağımsız olarak, <10,6 mg/kg dozda ribavirin kullanan hastalara göre anlamlı olarak dahayüksek yanıt oranları saptanmıştır

(Tablo 7)18/31Tablo 7 Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile kalıcı yanıt oranları (Ribavirin dozu[mg/kg], genotip ve viral yüke göre)_

HCV Genotipi Ribavirin dozu (mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R Tüm Hepsi %54 %47 %47 Genotipler <10,6 %50 %41 %27 >10,6 %61 %48 %47 Genotip 1 Hepsi %42 %34 %33 <10,6 %38 %25 %20 >10,6 %48 %34 %34 Genotip 1 Hepsi %73 %51 %45 < 600.000 <10,6 %74 %25 %33 IU/ml >10,6 %71 %52 %45 Genotip 1 Hepsi %30 %27 %29 > 600.000 <10,6 %27 %25 %17 IU/ml >10,6 %37 %27 %29 Genotip 2/3 Hepsi %82 %80 %79 <10,6 %79 %73 %50 >10,6 %88 %80 %80

P 1,5/R Ribavirin (800 mg)+peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg) P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg)+peginterferon alfa-2b (0,5-1,5 mikrogram/kg) I/R Ribavirin (1.000/1.200 mg)+interferon alfa-2b (3 MIU)

Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte 224 hastaya 6 ay boyunca haftada bir kez subkutan 1,5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2b ile kombine olarak oral yolla 800 mg -1.400 mg ribavirin verilmiştir

(Tablo 8)

. Ribavirin dozu vücut ağırlığına göre ayarlanmıştırve yalnızca 105 kg'ın üzerinde olan 3 hastaya 1.400 mg dozda ribavirin verilmiştir.Hastaların %24'ünde köprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttur (Knodell 3/4).

Tablo 8 Tedavinin sonunda virolojik yanıt, kalıcı virolojik yanıt ve nüks -HCVgenotipi ve viral yüke göre*_

Ribavirin 800-1.400 mg/gün + peginterferon alfa-2b haftada bir kez 1,5 mikrogram/kg Tedavi sonu yanıtı Kalıcı virolojik Yanıt Nüks Tüm hastalar % 94 (211/224) % 81 (182/224) % 12 (27/224) HCV 2 % 100 (42/42) % 93 (39/42) % 7 (3/42) < 600.000 IU/ml % 100 (20/20) % 95 (19/20) % 5 (1/20) > 600.000 IU/ml % 100 (22/22) % 91 (20/22) % 9 (2/22)

19/31

HCV 3	% 93 (169/182)	% 79 (143/182)	% 14 (24/166)
< 600.000 IU/ml	% 93 (92/99)	% 86 (85/99)	% 8 (7/91)
> 600.000 IU/ml	% 93 (77/83)	% 70 (58/83)	% 23 (17/75)

* 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan hastalar ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar “tedaviye kalıcı yanıt vermiş hasta” olarakdeğerlendirilmiştir. 12. takip haftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24. takiphaftasında “tedaviye yanıt vermemiş hasta” olarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi 1 yıllık öncü kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı %5'e karşı %14 ve doz modifikasyonu oranı%18'e karşı %49'dur.

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (< 600.000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1,5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2bile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış ribavirin almıştır. 24 haftalık tedavisüresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt %50 olmuştur. Hastaların yüzde 41'inde(97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve 24. haftasındasaptanamayan seviyelerdeydi. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı %92 (89/97)olmuştur. Bu alt gruptaki hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49)belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48).

Geçmişteki sınırlı veriler 48 haftalık tedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24 haftalık tedavide 7/96'ya karşılık 0/11) bağlantılı olabileceğinigöstermektedir.

Kronik hepatit C genotip 1 hastası olan ve daha önce tedavi görmemiş 3.070 erişkin hastada gerçekleştirilen, randomize, büyük bir çalışmada iki peginterferon alfa-2b/ribavirin rejimiyle48 hafta tedavi (her ikisi de ikiye bölünmüş olarak alınan 800 - 1.400 mg oral ribavirinlebirlikte kombinasyon tedavisi olarak haftada bir defa 1,5 mikrogram/kg ve 1mikrogram/kg subkutan peginterferon alfa-2b) ile yine ikiye bölünmüş olarak günde1.000 - 1.200 mg oral ribavirinle birlikte haftada bir defa 180 mikrogram subkutan yollaverilen peginterferon alfa-2a tedavisinin güvenlilik ve etkinlikleri karşılaştırılmıştır.Tedaviye alınan yanıt, tedaviden 24 hafta sonra ölçülebilir HCV-RNA düzeylerininsaptanmaması şeklinde tanımlanan kalıcı virolojik yanıtla (KVY) ölçülmüştür (bkz. Tablo 9).

Tablo 9 Tedavinin 12. haftasındaki virolojik yanıt, tedavi sonunda elde edilenyanıt, relaps oranı* ve KVY (kalıcı virolojik yanıt)_

Tedavi grubu Hasta yüzdesi (sayısı) peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg+ ribavirin peginterferon alfa-2b 1 mikrogram/kg+ ribavirin peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/kg+ ribavirin 12. tedavi haftasında saptanmayan HCV-RNA 40 (407/1.019) 36 (366/1.016) 45 (466/1.035) Tedavi sonu yanıtı* 53 (542/1.019) 49 (500/1.016) 64 (667/1.035) Relaps* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612) KVY* 40 (406/1.019) 38 (386/1.016) 41 (423/1.035)

20/31

12. tedavi haftasında saptanmayan HCV-RNA'lı 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) * Alt ölçüm limiti 27 IU/ml olan HCV-RNA PC testi

Tedavinin 12. haftasında erken virolojik yanıt alınmamış (HCV-RNA düzeyleri saptanabilir ve tedavi başlangıcına göre <2log10 düşük) olması, tedavinin bırakılması için bir kriterdi.

KVY, her üç tedavi grubunda da birbirine yakın bulunmuştur. HCV eradikasyonunda olumsuz bir prognostik faktör olduğu bilinen Afrika kökenli-Amerikan hastalardapeginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)/ribavirin kombine tedavisi 1 mikrogram/kgdozunda kullanılan peginterferon alfa-2b ile karşılaştırıldığında daha yüksek kalıcı virolojikyanıt oranı sağlamıştır. Peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg+ribavirin dozuyla eldeedilen kalıcı virolojik yanıt oranlarının karaciğer sirozu olan hastalarda, serum ALTdüzeyleri normal olan hastalarda, tedavi başlangıcında virüs yükü >600.000 IU/ml olanhastalarda ve 40 yaş üzeri hastalarda daha düşük olduğu görülmüştür. Beyaz ırktanhastalardaki KVY oranları, Afrika kökenli Amerikalı hastalardakinden daha yüksekolmuştur. Tedavi sonundaki HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşük olanhastalardaki relaps oranının %24 olduğu bildirilmiştir.

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi -Naiv hastalar

Tedavinin

onikinci haftasındadördüncü haftasındaki

virolojikyanıt ise “HCV RNA'nın en az 1-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması”şeklinde tanımlanmaktadır. Bu zaman aralıklarının (tedavinin 4. haftası ve 12. haftası) kalıcıyanıtı öngördüğü gösterilmiştir (Tablo 10).

Tablo 10 Peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg/ribavirin 800-1.400 mg kombinasyon tedavisinde tedavi dönemindeki virolojik yanıtın öngörme değeri Negatif Pozit Belirtilen Kalıcı Öngörme tedavi yanıt yok değerihaftasındayanıt yok Belirtilen Kaiflıcı Öngörme tedavi yanıt değerihaftasındayanıt yok Genotip 1* 4. haftada*** (n= 950) HCV-RNA negatif 834 539 %65 (539/834) 116 107 %92 (107/116) HCV-RNA negatif veya viral yükte > 1 log azalma 220 210 %95 (210/220) 730 %54 392 (392/730) 12. haftada*** (n= 915) HCV-RNA negatif 508 433 %85 (433/508) 407 328 %81 (328/407) HCV-RNA negatif veya _Viral yükte > 2 log azalma 206 205 N/At 709 402 %57 (402/709)

21/31

Genotip 2, 3** 12. hafta (n=215) HCV-RNA negatif veya viral yükte > 2 log azalma 2 1 %50 (1/2) 213 177 %83 (177/213)

* Genotip 1 hastalan 48 hafta tedavi edilmiştir. **Genotip 2, 3 hastalan 24 hafta tedavi edilmiştir. ***Burada sunulan sonuçlar, tek bir zaman noktasındaki ölçümde elde edilmiştir; Bazı hastalarda 4. veya 12. hafta sonuçlan ölçülmemiş ya da yapılan ölçümlerde farklı sonuçlar elde edilmiş olabilir. ^ Protokolde kullanılmış olan kriterler şunlqardır: 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi < 2 log10 azalmış olan hastalarda tedavi durdurulur. 12. haftada HCV-RNA pozitif vetedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi > 2 log10 azalmış olan hastalarda HCV-RNA testi 24. haftadatekrarlanır ve sonuç pozitif bulunursa, hasta tedaviyi bırakır.

HCV/HIV koenfekte hastalar

Kronik hepatit C ve HIV koenfekte hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt,

Tablo 11

'de gösterilmektedir. Çalışma 1(RIBAVIC; P01017), HIV ile enfekte olan, daha önce tedavi almamış, erişkin 412 kronikhepatit C hastasında gerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Buçalışmada, 48 hafta boyunca PegIntron (haftada 1.5 mikrogram/kg)+ribavirin (günde 800mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 MIU)+ribavirin (günde 800 mg) kullanmaküzere randomize edilen hastalar, bu sürenin sonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2(P02080), aynı zamanda HIV ile enfekte olan, daha önce tedavi almamış, erişkin 95 kronikhepatit C hastasının katıldığı, randomize, tek-merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar;PegIntron (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram)+ribavirin (vücutağırlığına göre günde 800-1.200 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3MIU)+ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1.200 mg) kullanmak üzere randomizeedilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte, viral yükü <800.000 IU/ml (Amplicor) olanhastalarda 24 hafta tedavi uygulanmış ve 6 ay izlenmiş, diğerleri ise 48 hafta tedavi almışve 6 ay izlenmiştir.

Tablo 11 HCV/ HIV ile koenfekte hastalarda peginterferon alfa-2b ile kombine ribavirin kullanımından sonra tedavi edilen hastalarda genotipe göre kalıcı virolojik yanıt
	Çalışma 1 1			Çalışma 2 2
	Ribavirin (800 mg/gün) +peginterferonalfa-2b (1,5 mikrogram /kg/hafta)	Ribavirin (800 mg/gün) +interferon alfa-2b (3 MIUTIW)	p değeria	Ribavirin (800-1.200 mg/gün)d + peginterferon alfa-2b (100veya150c mcg/hafta)	Ribavirin (800-1.200 mg/gün)d + interferon alfa-2b (3 MIU TIW)	p değerib
Tümü	%27 (56/205)	%20 (41/205)	0,047	%44 (23/52)	%21 (9/43)	0,017
Genotip 1, 4	%17 (21/125)	%6 (8/129)	0.006	%38 (12/32)	%7 (2/27)	0,007

22/31

Genotip 2, 3 %44 (35/80) %43 (33/76) 0.88 %53 (10/19) %47 (7/15) 0,730

MIU = milyon intemasyonal ünite; TIW = haftada 3 defa. a: Cochran-Mantel Haenszel Ki-kare testine dayalı p değeri. b: Ki-kare testine dayalı p değeri. c: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram/week peginterferon alfa-2b ve > 75 kg hastalar haftada 150 mikrogram peginterferon alfa-2b almıştır. d: Ribavirin dozu vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalarda 800 mg, 60-75 kg hastalarda 1.000 mg ve >75 kg hastalarda 1.200 mg'dır. 1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histolojik yanıt

Çalışma 1'de, tedavi öncesinde ve sonrasında 412 hastadan 210'unda karaciğer biyopsisi yapılmıştır (%51). Bu biyopsiler değerlendirildiğinde peginterferon alfa-2b+ribavirinkombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda hem Metavir skorunun, hem de Ishak derecesininazaldığı görülmüştür. Bu azalmalar tedaviye yanıt alınan hastalarda anlamlıyken (Metavirskorunda 0,3, Ishak derecesinde 1,2 azalma) tedaviye yanıt alınamayan hastalarda stabildi(Metavir skorunda 0,1, Ishak derecesinde 0,2 azalma). Aktivite açısından, kalıcı yanıt alınanhastaların üçte birinde düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşme görülmemiştir. Buçalışmada, fibroz skorunda hiçbir düzelme gözlenmemiştir. Steatoz, HCV Genotip 3 ileenfekte hastalarda anlamlı şekilde düzelmiştir.

Daha önce tedavi alan hastalar

Önceki tedavilerinde başarısız olan (nüks ya da yanıt vermemiş) hastaların ribavirin ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile ileri derecede fibrozu olan ve daha önce interferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisi başarısız olan 2.293 hasta, haftada bir kez1,5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozda ribavirinkombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavinin başarısızlığı,

“yanıtsız”“relaps”

olarak tanımlanmıştır.

Tedavinin 12. haftasında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. 12 hafta devam edentedaviden sonra HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlerde olması, 12. haftada yanıtalınması olarak tanımlanmıştır. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNAdüzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, Kalıcı Virolojik Yanıt (KVY) olaraktanımlanmıştır

(Tablo 12)

.

Tablo 12 Daha önceki tedavinin başarısız kaldığı hastalarda tekrar-tedaviye yanıt oranları
	12. tedavi haftasında HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek değerde olan ve tekrar tedavi uygulandığında KVY elde edilen hastalar
	interferon alfa/ribavirin		peginterferon alfa/ribavirin		Genel popülasyon*
	12. haftadaki yanıt yüzdesi(n/N)	KVY yüzdesi (n/N) %99güven aralığı	12. haftadaki yanıt yüzdesi(n/N)	KVY yüzdesi (n/N) %99güven aralığı	KVY yüzdesi (n/N) %99güven aralığı

23/31

Toplam 38,6 (549/1,423) 59,4 (326/549) 54,0, 64,8 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6, 58,2 21,7 (497/2.293) 19,5, 23,9 Önceki yanıt Relaps 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7, 68,5 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4, 61,6 37,7 (243/645) 32,8, 42,6 Genotip 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8, 62,5 48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7, 55,8 28,6 (134/468) 23,3, 34,0 Genotip 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) (60,2, 87,0) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9, 78,9 61,3 (106/173) 51,7, 70,8 Yanıtsız 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0, 64,9 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4, 60,7 13,6 (188/1.385) 11,2, 15,9 Genotip 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1, 61,2 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7, 57,5 9,9 (123/1.242) 7,7, 12,1 Genotip 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6, 84,0 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4, 92,6 46,0 (63/137) 35,0, 57,0 Genotip 1 30,2 (343/1.135) 51,3 (176/343) 44,4, 58,3 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6, 52,6 14,6 (270/1.846) 12,5, 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 64,6, 81,4 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9, 76,2 55,3 (203/367) 48,6, 62,0 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 42,1, 99,1 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8, 87,2 28,4 (19/67) 14,2, 42,5 METAVIR Fibroz skoru F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 58,1, 75,6 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3, 72,1 29,2 (191/653) 24,7, 33,8 F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8, 72,3 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7, 65,9 21,9 (147/672) 17,8, 26,0 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2, 58,8 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9, 56,7 16,5 (159/966) 13,4, 19,5 Başlangıçtaki Virüs Yük Yüksek Viral Yük (>600.000IU/ml) 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 48,4, 63,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2, 51,7 16,6 (239/1.441) 14,1, 19,1 Düşük Viral Yük (<600.000IU/ml) 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2, 70,4 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5, 72,6 30,2 (256/848) 26,1, 34,2

Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA'nın en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Plazma HCV-RNA düzeyi, bir merkez laboratuvan tarafından, araştırmaya dayalı kantitatif bir polimeraz zincirreaksiyonu testiyle ölçülür. *Daha önce en az 12 hafta tedavi gördüğü doğrulanmayan 7 hasta, ITT popülasyonuna dahildir.

12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %36'sında (821/2.286), araştırmaya dayalı (saptama limiti: 125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek kadardüşük olduğu görülmüştür. Bu alt gruptaki kalıcı virolojik yanıt oranının %56(463/823) olduğuhesaplanmıştır. Daha önceki pegillenmemiş interferon veya pegile interferon tedavisine yanıtalınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonunda HCV-RNA negatif bulunan hastalardakalıcı viral yanıt oranları sırasıyla %59 ve %50 olmuştur. Virüs yükü >2 log azalan, ancaktedavinin 12. haftasında virüs saptanan 480 hastadan 188 hastanın hepsinde tedaviye devam

24/31

edilmiştir. Bu hastalarda KVY oranı %12'dir.

Daha önceki pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermeyen hastaların tekrarlanan tedaviye 12. haftada yanıt verme olasılığı, pegile olmayan interferon alfa/ribavirin tedavisine yanıtvermemiş olanlardakinden daha düşüktür (%12,4'e karşılık %28,6), Ancak 12. haftada yanıtalınmışsa KVY oranları arasında, önceki tedavi veya önceki tedaviye alınan yanıt ne olursa olsunçok az fark vardır.

Nükslü hastaların Ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi

İki araştırmada (C95-144 ve I95-145), nükslü hastalarda Ribavirin + interferon alfa-2bkombinasyon tedavisinin kullanımı incelenmiştir. Önceki bir interferon tedavisinden sonra nüksgelişen 345 kronik hepatit hastası altı ay süreyle tedavi edilmiş ve hastalar sonraki 6 ay süresinceizlenmiştir. Ribavirin+interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisi, tek başına interferon alfa-2bile elde edilenden 10 kat daha yüksek bir kalıcı viral yanıt oranıyla sonuçlanmıştır (%49'a karşı%5, p<0,0001). Bu tedavi yararı, interferon alfa-2b'ye karşı yanıtı öngördüren virüs düzeyi,HCV genotipi ve histolojik evrelendirme gibi standart belirteçlerden bağımsız olarak eldeedilmiştir.

Uzun dönemli etkinlik verileri - Erişkinler

İki büyük, uzun dönemli takip çalışmasına, önceki çalışmalarda pegillenmemiş interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) ve pegile interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) ile tedavi edilen sırasıyla 1.071 hasta ve 567 hasta dahil edilmiştir. Bu çalışmaların amacıkalıcı virolojik yanıtın devamlılığını değerlendirmek ve viral negatiflikteki sürekliliğin kliniksonuçlar üzerindeki etkisini incelemekti. Sırasıyla 462 hastada ve 327 hastada tedaviden sonraen az 5 yıllık uzun dönemli takip süresi tamamlanmıştır. Çalışmalarda kalıcı yanıt veren 492hastadan 12'si ve kalıcı yanıt veren 366 hastadan sadece 3'ünde relaps görülmüştür.

5 yıl devam eden kalıcı yanıta ilişkin Kaplan-Meier tahmini pegillenmemiş interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) alan hastalarda %97 (%95 güven aralığı, %95 - %99) ve pegileinterferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) ile tedavi edilen hastalarda %99'dur (%95GA, %98-100).

Kronik HCV'de interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensiyle sonuçlanır ve buna bağlı olarak hepatikenfeksiyonun ortadan kalkmasını ve kronik HCV'nin klinik yönden “tam iyileşmesini” sağlar.Ancak bu durum, hepatokarsinom dahil sirozlu hastalarda hepatik olayların gelişiminiengellemez.

Pediyatrik popülasyon Klinik etkililik ve güvenlilik

Peginterferon alfa-2b ilekombinasyonu

Kompanse kronik hepatit C'si ve saptanabilir HCV RNA'sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine ve başlangıçtaki virüsyüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin + haftada bir defa 60mikrogram/m² pegile interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir. %52'si kadın,%89'u beyaz olan ve %67'si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63'ü 12 yaş altı olmak üzere;tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24 hafta boyuncaizlenmiştir. Çalışmaya öncelikle, hafif-orta şiddette hepatit C hastası olan çocuklar alınmıştır.Şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin eksikliği ve istenmeyen etkipotansiyeli nedeniyle, Ribavirin ile pegile interferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranıbu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanınsonuçları Tablo 13'de özetlenmektedir.

25/31

Tablo 13. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve ergenlerde, genotipe ve tedavi süresine göre kalıcı virolojik yanıt oranları (na,b, %) n = 107 24 Hafta 48 hafta Tüm Genotipler 26/27 (%96) 44/80 (55) Genotip 1 - 38/72 (%53) Genotip 2 14/15 (%93) - Genotip 3c 12/12 (%100) 2/3 (%67) Genotip 4 - 4/5 (%80)

a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunamaması, tedaviye yanıt alınması olarak yorumlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sının = 125 IU/ml.b: n= yanıt alınan hasta sayısı/ belirtilen genotipe sahip hasta sayısı ve tedavi süresi. c: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (<600.000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek (>600.000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.

Ribavirin ile interferon alfa-2b kombinasyonu

Yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan kompanse kronik hepatit C ve saptanabilir HCV RNA'sı olan (merkezi laboratuvar tarafından araştırmaya dayalı bir RT-PCR tayini kullanılarakbelirlenmiştir) çocuklar ve adolesanlar iki çok-merkezli çalışmaya alınmıştır. 1 yıl süreyle günde15 mg/kg ribavirin ve haftada üç kez 3 MIU/m² dozunda interferon alfa-2b verilen bu hastalartedaviden sonra 6 ay süreyle izlenmişlerdir. Toplam 118 hasta çalışmaya alınmıştır: Bunların%57'si erkek, %80'i beyaz ırk ve %78'i genotip 1, %64'ü <12 yaşındaydı. Çalışmaya alınanpopülasyon esasen hafif ve orta dereceli hepatit C enfeksiyonu olan çocuklardan oluşmaktadır. İkiçok-merkezli çalışmada çocuklardaki ve adolesanlardaki kalıcı virolojik yanıt oranlarıerişkinlerdekine benzerdi. Bu iki çok-merkezli çalışmada şiddetli hastalık progresyonu olançocuklara ilişkin verilerin yokluğu ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, ribavirin ileinterferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatledeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Çalışma sonuçları Tablo 14'deözetlenmektedir.

Tablo 14. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve adolesanlarda kalıcı virolojik yanıt oranları

Ribavirin 15 mg/kg/gün + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 haftada 3 kez Genel Yanıta (n = 118) 54 (% 46)* Genotip 1 (n = 92) 33 (% 36)* Genotip 2/3/4 (n = 26) 21 (% 81)*

*Hasta sayısı (%) a. Tedavinin sonunda ve takip döneminde araştırma bazlı bir RT-PCR tayini kullanılarak HCV RNA'nın saptama limitinin altında olması şeklinde tanımlanmıştır.

Uzun dönemli etkililik verileri

Ribavirinin peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

94 pediyatrik kronik hepatit C hastası, beş yıllık uzun süreli bir gözlemsel takip çalışmasına, çok-merkezli bir çalışmada uygulanmış tedavinin ardından kaydedilmiştir. Bunların altmış üçü kalıcı yanıt veren hastalardı. Bu çalışmanın amacı, kalıcı virolojik yanıtın (KVY) kalıcılığını yıllıkolarak değerlendirmek ve 24 veya 48 haftalık peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile 24 hafta

26/31

tedavi gördükten sonra sürekli yanıt veren durumuna gelen hastalarda kalıcı viral negatifliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmektir. 5 yılın sonunda, kaydedilmiş tüm hastaların%85'i (80/94) ve kalıcı yanıt verenlerin %86'sı (54/63) çalışmayı tamamlamıştır. 5 yıllık takipsırasında KVY'li pediyatrik hastaların hiçbirinde hastalık nüksetmemiştir.

Ribavirinin interferon alfa-2b ile kombinasyonu

Daha önce açıklanan iki çok-merkezli çalışmada tedavi alan 97 pediyatrik kronik hepatit C hastası beş yıl süren uzun dönemli, gözlemsel takip çalışmasına dahil edilmiştir. Dahil edilen tümhastalardan %70'i (68/97) çalışmayı tamamlamış ve %75'i (42/56) kalıcı yanıt vermiştir.Çalışmanın amacı, 48 haftalık interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin 24. haftasında kalıcıyanıt veren hastalarda kalıcı virolojik yanıtın devamlılığını yıl boyu değerlendirmek ve viralnegatiflikteki sürekliliğin hastaların klinik sonuçları üzerindeki etkisini incelemekti. Biri hariçtüm pediyatrik hastalar interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisini tamamlandıktan sonra uzundönemli takip süresince kalıcı virolojik yanıtlarını korudular. İnterferon alfa-2b ve ribavirin iletedavi edilen pediyatrik hastalarda 5 yıllık dönemde devam eden kalıcı yanıta ilişkin Kaplan-Meier tahmini %98'dir [%95 GA: %95, %100]. Ayrıca, takip döneminin 24. haftasında ALTdüzeyleri normal olan hastaların %98'inin (51/52) ALT düzeyleri son vizitlerinde de normalbulunmuştur.

Kronik HCV'de pegillenmemiş interferon alfa-2b ile birlikte ribavirin tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensiyle sonuçlanır ve buna bağlı olarak hepatikenfeksiyonun ortadan kalkmasını ve kronik HCV'nin klinik yönden “tam iyileşmesini” sağlar.Ancak bu durum, hepatokarsinom dahil sirozlu hastalarda hepatik olayların gelişiminiengellemez.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Sağlıklı erişkin kişilerde ribavirinin tek dozlu bir çapraz geçiş çalışmasında kapsül ve oral solüsyon formülasyonlarının biyoeşdeğer olduğu saptanmıştır.

Emilim:

Ribavirin tek dozluk oral alımı takiben hızla emilir (ortalama Tmaks= 1,5 saat), bunu hızlı dağılım ve uzamış eliminasyon fazları takip eder (tek doz emilim yarılanma ömrü, dağılım veeliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 0,05, 3,73 ve 79 saattir). Emilim kapsamlıdır veradyoizotopla işaretlenmiş bir dozun yaklaşık %10'u feçesle atılmıştır. Ancak mutlakbiyoyararlanım ortalama %45-65 olup, ilk geçiş metabolizmasına bağlı gibi gözükmektedir.Ribavirinin 200-1.200 mg'lık tek dozlarını takiben doz ve EAAtf arasında lineer bir ilişkivardır. Dağılım hacmi yaklaşık 5000 litredir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Dağılım:

Ribavirinin plazma dışındaki kompartmanlarda taşınması, kırmızı hücrelerde etraflıca incelenmiş ve taşınmanın primer olarak es tipi dengeleyici bir nükleozit taşıyıcıları tarafındangerçekleştirildiği ortaya konmuştur. Bu tip bir taşıyıcı vücudun hemen hemen tüm hücrelerindebulunur ve ribavirinin yüksek dağılım hacminden sorumludur. Ribavirinin kan/plazma dağılımoranı yaklaşık 60:1'dir; ribavirinin tam kandaki fazla miktarı ribavirin nükleotidlerinineritrositlerde birikmesinden kaynaklanır.

Biyotransformasyon:

Ribavirinin iki metabolik yolağı vardır: 1) geri dönüşlü fosforilasyon yolağı ve 2) deribozilasyon ve amid hidrolizi sonucu triazol karboksiasit metabolitin oluştuğu degradasyon yolağı. Hemribavirin hem de triazol karboksamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbrekler yoluylaatılır.

27/31

Ribavirinin tek oral dozlardan sonra bireysel ve bireyler arası farmakokinetik değişkenliği (bireyler arası değişkenlik: EAA ve Cmaks için yaklaşık %30) kapsamlı ilk geçiş metabolizmasıve kan kompartmanı içi ve dışındaki taşınmaya bağlı olarak yüksektir.

Eliminasyon:

Çoklu-dozlardan sonra ribavirin plazmada tek doz EAA^saat'e kıyasla altı kat daha fazla birikir. 600 mg oral dozun günde iki kez verilmesinden sonra kararlı duruma yaklaşık 4 haftadaulaşılmıştır, ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonu 2.200 ng/ml'dir. Dozunkesilmesinden sonra yarılanma ömrü yaklaşık 298 saattir ve bu durum ribavirinin plazma dışıkompartımanlardan yavaş elimine edildiğini gösterir.

Yiyecek etkisi

Oral yoldan tek doz ribavirin, yağlı yiyeceklerle birlikte alındığında biyoyararlanımı artmıştır (EAAtf ve Cmaks %70 artmıştır). Biyoyararlanımın artmasının nedeni ribavirin geçişinin gecikmesiya da değişen pH olabilir. Bu tek doz çalışmasının sonuçlarının klinik olarak önemibilinmemektedir. Pivotal klinik etkililik çalışmasında ribavirinin maksimum plazmakonsantrasyonunu artırmak için hastalara ribavirini yemekle birlikte almaları tavsiye edilmiştir.

Seminal sıvıya geçiş

Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununla birlikte tedavi gören bir hasta ilecinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirine sistemik maruz kalımı hesaplanmış ve ribavirininplazmadaki terapötik konsantrasyonuna kıyasla son derece sınırlı kalmıştır.

Böbrek Yetmezliği:

Yayınlanmış verilere göre, böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda ribavirinin tek doz farmakokinetiği kontrol grubu (kreatinin klerensi >90 ml/dakika) ile karşılaştırıldığındadeğişmiştir (EAA ve Cmaks'ta yükselme). Kreatinin klerensi 10-30 ml/dak olan kişilerde ortalamaEAAtf kontrol bireylerine kıyasla 3 kat daha yüksek bulunmuştur. Kreatinin klerensi 30-50ml/dak olan kişilerde ortalama EAAtf kontrol bireylerine kıyasla iki kat daha yüksek bulunmuştur.Bu durumun hastalarda görünür klerensteki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. Ribavirinkonsantrasyonları hemodiyalizle değişmez.

KaraciğerY etmezliği

:

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği hafif, orta veya ciddi derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıflandırması A, B ve C) ve normal kontrollerde benzerdir.

Yaşlı Hastalar (>65yaş)

:

Yaşlı hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak, bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında ribavirin kinetiğinde yaş önemli bir faktör olarak ortayaçıkmamıştır; böbrek fonksiyonu belirleyici bir faktördür.

Pediyatrik popülasyon

:

Ribavirinin peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

Kronik hepatit C'li çocuk ve adolesan hastalarda ribavirin ve peginterferon alfa-2b'nin çoklu doz farmakokinetik özellikleri bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Peginterferon alfa-2b'nin 60 mikrogram/m²/hafta dozunu vücut yüzey alanına göre ayarlanmış olarak alan çocuklarda ve adolesanlarda, dozaj aralığı boyunca maruz kalımın logaritmik tabanadönüştürülmüş oranının haftada 1,5 mikrogram/m² alan erişkinlerde gözlenenden %58 (%90GA: %141 - 177) daha yüksek olacağı öngörülmektedir. Bu çalışmada ribavirinin (doza görenormalize edilmiş) farmakokinetik özellikleri, çocuk ve adolesan hastalarda ve erişkin hastalarda

28/31

ribavirin ile interferon alfa-2b kombinasyonunu inceleyen önceki bir çalışmada bildirilenler ile benzer bulunmuştur.

Ribavirinin

interferon alfa-2b ile kombinasyonu

Ribavirin Kapsüller ve interferon alfa-2b'nin kronik hepatit C enfeksiyonu olan 5 ve 16 yaş arasındaki çocuklarda ve adolesanlardaki çoklu doz farmakokinetik özellikleri

Tablo 15

'de özetlenmektedir. Ribavirin ve interferon alfa-2b'nin (dozu normalize edilmiştir)farmakokinetiği erişkinlerde ve çocuklarda veya adolesanlarda benzerdir.

Tablo 15 Kronik hepatit C'li pediyatrik hastalara verildiğinde interferon alfa-2b ve Ribavirin Kapsüller için ortalama (%Varyasyon Katsayısı) çoklu doz farmakokinetikparametreleri___

Popülasyon farmakokinetik analizi,5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriRibavirin

Ribavirin çalışmalarda kullanılan tüm hayvanlarda, önerilen insan dozunun çok altındaki dozlarda embriyotoksik ve / veya teratojeniktir. Kafatası, damak, göz, çene, kol ve bacaklar,iskelet ve gastrointestinal kanal malformasyonları kaydedilmiştir. Teratojenik etkinin insidansıve şiddeti dozun artırılması ile artmıştır. Fetusların ve yenidoğanların sağ kalımı azalmıştır.

Juvenil sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında, doğumdan sonraki 7. günden 63. güne kadar 10, 25 ve 50 mg/kg ribavirin dozu verilen yavrularda genel büyümede doza bağlı azalmagözlenmiş ve vücut ağırlığında, kafanın tepesinden kuyruk sokumuna kadar uzunlukta ve kemikuzunluğunda hafif azalmalar olmuştur. İyileşme döneminin sonunda, tibia ve femur değişikliklerierkek sıçanlarda tüm doz düzeylerinde ve en yüksek iki dozun verildiği dişi sıçanlarda kontrollerekıyasla genel olarak istatistiksel anlamlı olmasına rağmen minimal olarak bulunmuştur. Kemiktehiçbir histopatolojik etki gözlenmemiştir. Ribavirinin nörodavranışsal veya reprodüktif gelişimüzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Yavru sıçanlarda ulaşılan plazma konsantrasyonlarıterapötik dozda insanlarda ulaşılan plazma konsantrasyonlarından düşüktür.

Hayvan çalışmalarında eritrositler ribavirin için birincil hedeftir. Doz alımından kısa bir süre sonra anemi gelişmekte fakat tedavinin kesilmesinden sonra hızla düzelmektedir.

29/31

Ribavirinin testislerde ve spermlerde yol açtığı etkileri incelemek üzere farelerde yapılan 3 ve 6 aylık çalışmalarda 15 mg/kg ve üzerindeki dozlarda sperm anormallikleri ortaya çıkmıştır. Budozlar hayvanlarda, terapötik dozlarda insanlarda ulaşılan sistemik maruz kalımdan çok dahadüşük sistemik maruz kalımlara yol açmaktadır. Tedavinin kesilmesinden sonra bir veya ikispermatogenez döngüsünde ribavirine bağlı testiküler toksisitede esasen tümüyle bir düzelmemeydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bir ölçüde genotoksik aktivitesi olduğunu göstermiştir. Ribavirinin Balb/3t3

in vitro

transformasyon tayininde aktif olduğu saptanmıştır. Fare lenfomatestinde ve fare mikronükleus tayininde 20-200 mg/kg dozlarında genotoksik aktivitegözlenmiştir. Sıçanlarda dominant letal ölçümün negatif olması, sıçanlarda mutasyonlar oluşursabunların erkek gametler aracılığıyla aktarılmadığını göstermektedir.

İnsanların terapötik şartlarda maruz kaldığından daha düşük maruz kalımlarda kemirgenlerde yürütülen klasik karsinojenite çalışmalarında (faktör sıçanlarda 0.1 ve farelerde 1) ribavirintümörijenite göstermemiştir. Ek olarak, heterozigot p53 (+/-) fare modelinin kullanıldığı 26haftalık karsinojenite çalışmasında, ribavirin 300 mg/kg'lık maksimum tolere edilen dozda (insanmaruziyeti ile karşılaştırıldığında plazma maruz kalma faktörü yaklaşık 2.5'tir) tümöroluşturmamıştır. Bu çalışmalar ribavirinin insanlarda karsinojenik potansiyeli olmadığınıgöstermektedir.

Ribavirin + interferon

Ribavirin, peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığında, daha önce her iki etken maddenin tek başına oluşturduğu etkiler dışında etki oluşturmamıştır. Tedaviyebağlı majör değişiklik, her iki maddenin tek başına oluşturduğundan daha şiddetli oluşan hafif veorta dereceli geçici anemidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı madelerin listesi

Avicel

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı laktoz)

Kroskarmelos sodyum Magnezyum stearatTitanyum dioksit (E 171)

6.2 Geçimsizlikleri

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

70, 84, 140 ve 168 sert kapsül içeren PVC/PVDC/Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler30/317. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi :Tel No :Faks No :8. RUHSAT NUMARASI

2019/725

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ31/31