Klinik çalışmalarda, 8 hafta süresince 600 mg'lık ve 3 yıl süresince de 120 mg'lık günlük dozlar iyi tolere edilmiştir.

Bir kerede 120 mg'lık dozdan fazla kullanan yetişkin hastalarda bacak krampları ve bas dönmesi semptomları bildirilmiştir.

7 /13

2 yaş altındaki çocuklarda kazaen meydana gelen doz aşımı vakalarında, bildirilen maksimum doz 180 mg olmuştur. Çocuklarda kazaen doz aşımı semptomları arasında ataksi, baş dönmesi,kusma, döküntü, ishal, tremor, “flushing”(yüz ve boyun kızarması) ve alkalen fosfatazdayükselme görülmüştür.

En yüksek aşırı doz yaklaşık 1,5 gramdır. Aşırı doz ile ilişkili ölüm vakası bildirilmemiştir.

Raloksifen hidroklorür için spesifik bir antidot yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif Estrojen Reseptör Modülatörü (SERM)

ATC kodu: G03XC01

Bir selektif estrojen reseptör modülatörü (SERM) olan raloksifenin, estrojene yanıt veren dokularda selektif agonist ve antagonist aktivitesi bulunmaktadır. Kemik üzerinde ve kısmenkolesterol metabolizması üzerinde agonist olarak etki etmektedir (total ve LDL-kolesteroldüzeyinde azalma) ancak hipotalamus, uterus ya da meme dokularında böyle bir etkisi yoktur.

Raloksifenin biyolojik etkileri estrojenin etkileri ile benzer şekilde olup, estrojen reseptörlerine yüksek oranda afinite ile bağlanarak ve gen ekspresyonu regülasyonu şeklindedir. Bubağlanma, farklı dokularda estrojen tarafından regüle edilen çok sayıdaki gende farklı düzeydeekspresyona neden olur. Yeni veriler estrojen reseptörlerinin gen ekspresyonunu liganda,dokuya ve/veya gene spesifik en az 2 farklı yol ile düzenlendiğini göstermektedir.

a) İskelet Etkileri

Menopozda ortaya çıkan estrojen varlığındaki azalma, kemik rezorpsiyonunda, kemik kaybı ve kırık oluşma riskinde belirgin bir artışa yol açar. Kemik oluşumu rezorpsiyonla ortaya çıkankaybı karşılayacak düzeyde olmazsa, özellikle menopozdan sonraki ilk 10 yılda kemik kaybıhızlı olur. Osteoporoz oluşumuna neden olabilen diğer risk faktörleri erken menopoz; osteopeni(en az 1 SD düşük pik kemik kütlesi); ince vücut yapısı; beyaz ya da Asya etnik orijinli veailede osteoporoz öyküsünü içermektedir. Replasman tedavileri genellikle aşırı kemikrezorpsiyonunu tersine çevirmektedir. Osteoporoz bulunan postmenopozal kadınlarda,raloksifen vertebra kırıklarının insidansını azaltır, kemik kütlesini korur ve kemik mineralyoğunluğunu (BMD) artırır.

Bu risk faktörlerine dayanarak ve yaşam boyu yüksek osteoporotik kırık riski de dikkate alınarak, omur BMD değeri normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 1 ve 2,5 SDarasında düşük olan kadınlarda menopozdan sonraki 10 yıl içerisinde raloksifen ile osteoporozönlenmesinde endikedir. Ayrıca raloksifen, osteoporoz tedavisinde, omur BMD değeri normalgenç popülasyondaki ortalama değere göre 2,5 SD düşük olan osteoporozlu ve/veya BMD'denbağımsız olarak vertebra kırığı bulunan kadınlarda endikedir.

i) Kırık insidansı: Ortalama yaşları 66 olan ve osteoporozu ya da mevcut bir kırıkla birlikteosteoporozu bulunan 7.705 postmenopozal kadının katıldığı bir çalışmada 3 yıl süreyle yapılanraloksifen tedavisi vertebra kırığı insidansını sırasıyla %47 (RR 0,53, GA 0,35, 0,79; p < 0,001)ve %31 (RR 0,69, GA 056, 086; p < 0001) azaltmıştır.

Osteoporoz bulunan 45 kadın ya da mevcut bir kırıkla birlikte osteoporoz bulunan 15 kadının bir ya da daha fazla vertebra kırığının önlenmesi için 3 yıl raloksifen kullanması gerekmiştir.

8 /13

Osteoporozu olan ya da mevcut bir kırıkla birlikte osteoporoz bulunan hastalarda 4 yıl süreyle raloksifen tedavisi vertebra kırığı insidansını sırasıyla %46 (RR 0,54, GA 0,38, 0,75) ve %32(RR 0,68, GA 0,56, 0,83) azaltmıştır. Sadece 4. yılda raloksifen yeni vertebra kırığı riskini %39(RR 0,61, GA 0,43, 0,88) azaltmıştır. Vertebra dışı kırıklar üzerinde herhangi bir etkigösterilmemiştir. 4. yıldan 8.yıla kadar tüm hastaların eş zamanlı olarak bifosfonat, kalsitoninve florür kullanmalarına izin verilmiştir. Bu çalışmadaki tüm hastalar ek olarak kalsiyum ve Dvitamini almışlardır. RUTH çalışmasında, genel klinik kırıklar sekonder son nokta olarakincelenmiştir. Raloksifen, klinik vertebra kırığı insidansını plaseboya göre %35 oranındaazaltmıştır (HR 0,65, GA 0,47, 0,89). Bu bulgular BMD ve vertebra kırıkları açısındanbaşlangıçta mevcut olan farklılıklardan etkilenmiş olabilir. Tedavi gruplarının vertebra dışı yenikırık insidansları arasında herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Çalışma boyunca kemiküzerinde etkili diğer ilaçların es zamanlı olarak kullanılmasına izin verilmiştir.

ii) Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD): İki yıllık bir tedavi periyodunda uterusu olan ve olmayan60 yaşına kadar olan postmenopozal kadınlarda günde bir kezlik raloksifenin etkililiğikanıtlanmıştır. Kadınlar 2 ila 8 yıldır postmenopozal dönemdedir. Üç çalışma raloksifen vekalsiyum ya da kalsiyum eklenmiş plasebo ile tedavi edilen 1,764 postmenopozal kadınıiçermiştir. Bu çalışmalardan birinde kadınlara daha önce histerektomi uygulanmıştı. Plasebo ilekarşılaştırıldığında, raloksifen kullananlarda, kalça ve omurdaki kemik yoğunluğunda vetoplam vücut mineral kütlesinde anlamlı artışlar oluşturmuştur. Bu artış genellikle plasebo ilekarşılaştırıldığında BMD'de %2'lik bir artış şeklinde olmuştur. 7 yıl boyunca raloksifen almışolan tedavi popülasyonunda BMD'de benzer bir artış görülmüştür. Önleme çalışmalarında,raloksifen tedavisi sırasında BMD'de bir artış ya da azalma yasayan hastaların yüzdesiaşağıdaki gibidir: omur için %37'de azalma ve %63'de artış; toplam kalça için %29'da azalmave %71'de artış.

iii) Kalsiyum kinetikleri: Raloksifen ve estrojen, kemik yeniden yapılanması ve kalsiyummetabolizmasını benzer şekilde etkilemektedir. Raloksifen öncelikle azalan üriner kalsiyumkayıplarına bağlı olarak kalsiyum dengesinde günde 60 mg'lık bir ortalama pozitif kayma veazalmış kemik rezorpsiyonuyla ilişkili olmuştur.

iv) Histomorfometri (kemik kalitesi): Raloksifen ile estrojenin karşılaştırıldığı bir çalışmadaher iki tıbbi ürün ile tedavi edilen hastalardan elde edilen kemikler histolojik olarak normalbulunmuş, mineralizasyon defekti, ağsı kemik ya da kemik iliği fibrozu kanıtı saptanmamıştır.

Raloksifen kemik rezorpsiyonunu azaltır; kemik üzerindeki bu etki, kemik çevrimi belirteçlerinin serum ve idrar düzeylerinde azalma, radyokalsiyum kinetiği çalışmalarınadayanan kemik rezorpsiyonunda azalma ve BMD artısı ve kırık insidansında azalmayla ortayaçıkar.

b) Lipid metabolizması ve kardiyovasküler risk üzerindeki etkiler

Klinik çalışmalar günde 60 mg'lık raloksifen dozunun total kolesterol (%3 ila %6) ve LDL kolesterolü (%4 ila %10) anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir. En büyük düşüşler en yüksekbaşlangıç kolesterolü düzeyi olan kadınlarda olmuştur. HDL kolesterol ve trigliseridkonsantrasyonları anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Raloksifen ile 3 yıl tedaviden sonrafibrinojen azalmıştır (%6,71). Osteoporoz tedavi çalışmasında, plasebo ile karşılaştırıldığındaanlamlı olarak daha az raloksifen ile tedavi edilen hastada hipolipidemik tedaviye başlanmasıgerekli olmuştur.

9 /13

8 yıllık raloksifen tedavisi, osteoporoz tedavi çalışmasına katılan hastalarda kardiyovasküler olay riskini belirgin biçimde etkilememiştir. Benzer şekilde, RUTH çalışmasında, plasebo ilekarşılaştırma yapıldığında raloksifenin miyokard enfarktüsü, akut koroner sendrom nedeniylehospitalizasyon, inme ya da genel kardiyovasküler mortalite dahil olmak üzere genel mortaliteinsidansını etkilemediği saptanmıştır (ölümcül inme riskindeki artış için bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Raloksifen tedavisi sırasında nispi venöz tromboembolik olay riski plasebo ile karşılaştırıldığında 1,60 (GA 0,95, 2,71) olurken, estrojen ya da hormon replasman tedavisiylekarşılaştırıldığında 1 (GA 0,3, 6,2) olmuştur. Tromboembolik olay riski tedavinin ilk dörtayında en yüksek düzeyde olmuştur.

c) Endometrium ve pelvis tabanı üzerindeki etkiler

Klinik çalışmalarda, raloksifen postmenopozal uterus endometriumunu uyarmamıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, raloksifen, lekelenme ya da kanama veya endometriyal hiperplazi ile ilişkili olmamıştır. Tüm doz gruplarındaki 831 kadında yaklaşık 3,000transvajinal ultrason (TVUs) incelemesi yapılmıştır. Raloksifen ile tedavi edilen kadınlarda herzaman plasebodan ayırt edilemeyen bir endometriyal kalınlık saptanmıştır. 3 yıl tedavidensonra günde 60 mg raloksifen ile tedavi edilen 211 kadının %1,9'unda transvajinal ultrasonladeğerlendirildiği üzere endometrial kalınlıkta en az 5 mm artış olurken, plasebo alan 219kadında bu oran %1,8 olmuştur. Uterus kanaması bildirimi insidansı açısından raloksifen veplasebo grupları arasında fark olmamıştır.

Günde 60 mg raloksifen ile 6 ay tedaviden sonra alınan endometriyal biyopsiler tüm hastalarda proliferatif olmayan endometriyumu ortaya koymuştur. Ayrıca, önerilen günlük raloksifendozunun 2,5 katıyla yapılan bir çalışmada endometriyal proliferasyon kanıtı görülmemiş, uterushacminde artış olmamıştır.

Osteoporoz tedavi çalışmasında, bir çalışma popülasyonu alt grubunda (1.644 hasta) 4 yıl süreyle yıllık olarak endometriyal kalınlık değerlendirilmiştir. Raloksifen ile tedavi edilenkadınlardaki endometriyal kalınlık ölçümleri 4 yıl tedaviden sonra başlangıçtan farklıolmamıştır. Vajinal kanama (lekelenme) ya da vajinal akıntı insidansları açısından raloksifenve plasebo ile tedavi edilen kadınlar arasında fark olmamıştır. Plasebo ile tedavi edilenkadınlara kıyasla daha az sayıda raloksifen ile tedavi edilen kadında uterus prolapsusu içincerrahi girişim gerekli olmuştur. 3 yıllık raloksifen tedavisinin ardından elde edilen güvenlilikbilgisi, raloksifen tedavisinin pelvis tabanı gevşemesini ve pelvis tabanı cerrahisiniarttırmadığını düşündürmektedir.

4 yıl sonra, raloksifen endometriyal ya da over kanseri riskini artırmamıştır. 4 yıl boyunca raloksifen tedavisi alan postmenopozal kadınların %0,9'unda benign endometriyal poliplerbildirilirken, bu oran plasebo alan kadınlarda %0,3 olmuştur.

d) Meme dokusu üzerindeki etkiler

Raloksifen meme dokusunu uyarmamaktadır. Tüm plasebo kontrollü çalışmalarda raloksifen, meme semptomlarının (şişmenin olmaması, hassasiyet ve meme ağrısı) sıklığı ve ciddiyetiaçısından plasebo ile bir fark oluşturmamıştır.

4 yıllık osteoporoz tedavi çalışması süresince (7705 hastayı kapsayan), raloksifen tedavisi plaseboya kıyasla toplam meme kanseri riskini %62 (RR 0,38; GA 0,21, 0,69), invazif memekanseri riskini %71 (RR 0,29, GA 0,13, 0,58) ve estrojen reseptörü (ER) pozitif invazif meme

10 /13

kanseri riskini %79 (RR 0.21, GA 0,07, 0,50) oranında azaltmıştır. Raloksifen tedavisinin ER negatif meme kanseri riski üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bu gözlemler raloksifenin memedokusunda gerçek bir estrojen agonist aktivitesi olmadığını desteklemektedir.

e) Kognitif fonksiyon üzerindeki etkiler

Kognitif fonksiyon üzerinde herhangi bir advers etkisi görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Emilim

Raloksifen oral uygulamadan sonra hızla emilir. Oral dozun yaklaşık %60'ı emilmektedir. Yaygın presistemik glukuronid konjugasyon söz konusudur. Raloksifenin mutlakbiyoyararlanımı %2'dir. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna ve biyoyararlanımaulaşma süresi raloksifenin ve glukuronid metabolitlerinin sistemik ara-dönüşümüne ve kendisiile birlikte glukuronid metabolitlerinin enterohepatik sikluslarına bağlıdır.

Dağılım

Raloksifen vücutta geniş dağılım hacmine sahiptir ve dağılım hacmi doza bağımlı değildir. Raloksifen (%98-99 oranında) plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlanır.

Biyotransformasyon

Raloksifen, glukuronid konjugatlarına yaygın ilk geçiş metabolizmasına uğrar: raloksifen-4'-glukuronid, raloksifen-6-glukuronid ve raloksifen-6,4'-diglukuronid. Başka bir metabolit tespit edilmemiştir. Raloksifen, raloksifen ve glukuronid metabolitlerinin kombinekonsantrasyonlarının %1'inden azını kapsamaktadır. Raloksifen seviyeleri, enterohepatik geridönüşüm ile 27,7 saatlik plazma yarılanma ömrü vererek sağlanmaktadır.

Raloksifenin tek oral dozlarının sonuçları çoklu doz farmakokinetiğini öngörmektedir. Raloksifenin artan dozları plazma zamanı konsantrasyon eğrisinin (EAA) altında kalan alandaorantısal artıştan hafif derecede daha az olarak sonuçlanmaktadır.

Eliminasyon

Raloksifen dozunun ve glukuronid metabolitlerinin büyük bölümü 5 gün içerisinde esas olarak feçes ile atılır; idrarla atılan kısım %6'dan azdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Raloksifenin tek oral dozlarının sonuçları çoklu doz farmakokinetiğini öngörmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği

Toplam dozun %6'dan azı idrarla atılır. Bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında, yağsız vücut kütlesine göre ayarlanmış kreatinin klerensindeki %47'lik bir azalma raloksifenklerensinde %17'lik, raloksifen konjugatlarının klerensinde %15'lik azalma ile sonuçlanmıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Siroz ve hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh-sınıf A) bulunan hastalarda tek doz raloksifenin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı bireylerdeki değerler ile karşılaştırılmıştır.

11 /13

Plazma raloksifen konsantrasyonları kontrollere göre yaklaşık 2,5 kat daha yüksek bulunmuş ve bilirubin konsantrasyonlarıyla korelasyon göstermiştir.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Sıçanlarda gerçekleştirilen 2 yıl süreli bir karsinojenik etki çalışmasında, yüksek doz (279 mg/kg/gün) raloksifen verilen dişi sıçanların overlerindeki granüloza/teka hücre tümörlerindeartış saptanmıştır. Bu grupta, raloksifenin sistemik EAA'sı postmenopozal kadınlara verilen 60mg dozun yaklaşık olarak 400 katıydı. Farelerde gerçekleştirilen 21 ay süreli bir çalışmada, 41210 mg/kg/gün raloksifen verilen erkek farelerdeki testiküler interstisiyel hücre tümörlerindeve prostatik adenom ve adenokarsinolarında artış saptanmıştır; ayrıca 210 mg/kg/gün raloksifenverilen erkek farelerde prostatik leiomyoblastom insidansı artmıştır. 9-242 mg/kg/günraloksifen (insanlardaki EAA'nın 0,3-32 katı) verilen dişi farelerde benign ve maligngranüloza/teka hücreli tümörler ve epitel kökenli benign tümörler dahil, over tümörlerinde artışgözlenmiştir. Bu çalışmalarda, overleri çalışır durumda bulunan ve hormon uyarısına yüksekyanıt veren dişi kemirgenler üreme siklusu boyunca tedavi edilmiştir. Bu kemirgen modelindeyüksek yanıt veren overlerin tersine, menopoz sonrasındaki insanların overleri reprodüktifhormonal stimülasyona rölatif olarak yanıtsız kalmaktadır.

Raloksifen, yapılan geniş kapsamlı pek çok testte genotoksik etkide bulunmamıştır.

Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda gözlenen reprodüktif ve gelişim etkileri, raloksifenin bilinen farmakolojik profiliyle uyumludur. 0,1-10 mg/kg/gün dozlarında dişi sıçanlarda tedaviboyunca raloksifen, estrojen sikluslarını bozmuştur ancak tedavinin sonlanmasından sonra fertilçiftleşmeyi geciktirmemiştir, marjinal olarak yavruların boyutları küçülmüş, gestasyon birazuzamış ve neonatal gelişim sürecindeki olayların zamanlamasında küçük değişikliklerkaydedilmiştir. İmplantasyon dönemi öncesinde raloksifen verildiğinde embriyoimplantasyonu bozulmuş ve gecikmiş, buna bağlı olarak gestasyon süresi uzamış ve yavruboyutları küçülmüştür, ancak sütten kesilmeye kadar olan dönemde yavru gelişiminde herhangibir bozukluk saptanmamıştır. Teratoloji çalışmaları tavşanlarda ve farelerdegerçekleştirilmiştir. Tavşanlarda düşük yapma ve düşük oranda ventriküler septal bozukluklar(0,1 mg/kg) ve hidrosefali (10 mg/kg) görülmüştür. Sıçanlarda fetal gelişmenin gecikmesi,çıkık kaburga ve böbrek kavitasyonu oluşmuştur (1 mg/kg).

Raloksifen sıçan uterusunda güçlü antiestrojenik etkide bulunmuş ve sıçanlarda ve farelerde estrojene bağlı meme tümörlerinin büyümesini önlemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidrus (inek sütü kaynaklı),

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı),

Krospovidon,

Povidon K-30,

Polisorbat 80,

Magnezyum stearat,

Opadry YS-IR-7003 Beyaz (Hipromelloz, titanyum dioksit (E 171), Makrogol 400, Polisorbat 80),

Karnauba mumu

12 /136.2 Geçimsizlikler

ROXİMAX 60 mg film tabletin herhangi bir ilaç ya da madde ile geçimsizliği olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

İlacı dondurmayınız; aşırı sıcaktan ve güneş ışığından koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Al blister ambalajlar 28 adet film kaplı tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No: 193/14 Şişli - İstanbulTel: 0 212 339 39 00Faks: 0 212 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

211/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13 /13