Polinoksid 2 Mg/ml I.v. İnfüzyon İçin Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POLİNOKSİD 2 mg/mL I.V. infüzyon için çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Her 1 mL'sinde Etkin madde:

Linezolid 2 mg/mL

Yardımcı maddeler:

Dekstroz anhidr (glukoz) 45,67 mg/mL

Trisodyum sitrat dihidrat 1,64 mg/mL

Sodyum hidroksit pH 4.8 için k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözeltidir.

Berrak, homojen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

POLİNOKSİD aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. POLİNOKSİD'in Gram negatif patojenlerekarşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlıbir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkiliantibakteriyel tedavi gerekir.

- Vankomisine-dirençli

Enterococcus faecium

enfeksiyonları: Bakteriyeminin eşlik ettiğivakalar da dahil olmak üzere.

- Nozokomiyal pnömoni:

Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafındanoluşturulan.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil,osteomiyelitin eşlik etmediği):

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae

tarafından oluşturulan.POLİNOKSİD komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında sadece, mikrobiyolojiktestler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığıdurumlarda endikedir. POLİNOKSİD, Gram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkindeğildir. POLİNOKSİD, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatiforganizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başkabir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda, Gramnegatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

1/23

POLİNOKSİD dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:

Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes

tarafından oluşturulan.

- Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere

StreptococcuspneumoniaeStaphylococcusaureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, POLİNOKSİD'in önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. POLİNOKSİD dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir POLİNOKSİD 600 mg ile tedavi edilmelidir.

POLİNOKSİD için dozaj şeması
	Dozaj ve uygulama yolu		Önerilen tedavi süresi(ardışıkgünler)
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler (12yaş ve üzeri)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisinedirençli Enteroccus faecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral+	12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	14-28 gün
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral+	12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	10-14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdanedinilmiş pnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar	<5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral+	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mgoral+ Gençlerde:	10-14 gün

2/23

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. POLİNOKSİD I.V. infüzyon çözeltisi ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekliolduğu zaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak film kaplı tablete geçebilirler.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

POLİNOKSİD I.V. infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,POLİNOKSİD'in iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artmasınedeniyle, POLİNOKSİD, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeysedikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde POLİNOKSİD dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda POLİNOKSİD, diyaliz işleminden sonrakullanılmalıdır.

POLİNOKSİD'in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazmakonsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olanhastalara oranla çok daha yüksektir.

3/23

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, POLİNOKSİD sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatiftedavi gören hastalarda POLİNOKSİD kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse POLİNOKSİD kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.2.)

Pediyatrik popülasyon:

POLİNOKSİD dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (Bkz. Bölüm 4.2)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (Bkz.Bölüm 5.2.)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

POLİNOKSİD, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

POLİNOKSİD, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmışolan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalardaPOLİNOKSİD kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar(ör: adrenerjik bronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör:epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (Bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda POLİNOKSİD kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron,doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler,psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi);dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin (Bkz. Bölüm 4.5) gibi ilaçlarkullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti vebulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

4/23

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında POLİNOKSİD tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda POLİNOKSİD kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden POLİNOKSİD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

Linezolid alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, linezolidtedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavisüresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, linezolid alan hastalarda, özellikle ikihaftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birliktemiyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikteantibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddetiartan hastalarda linezolid tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrekyetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdakihastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeniveya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veyatrombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlıkullanan; ağır böbrek yetmezliği olan, 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tiphastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakındanizlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımıdikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ilefarklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolid tedavisialan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemiolguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

5/23

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastalarınbüyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidinsonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

Klinik bir çalışmada katater ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalarda ölüm oranı dengesizliği

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid ile tedavi edilenhastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (% 21,5)'e oranla 58/363 (% 16,0)].Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyon durumudur.Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0,96; % 95 güven aralığı:0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Grampozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamış olan (Odds oranı 2,48;% 95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolid tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde(p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesinitakiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gramnegatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundakihastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında, linezolid Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiğibiliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığıdurumda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşıtedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

POLİNOKSİD'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya daşüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1).

Clostridium difficileC. difficile

'nin aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit

C.difficile,C.difficile

'in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiyerefrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımısonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

6/23

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalardasıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium diffıcile'ye

karşı klinik olarak etkiliantibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. Bağırsak peristaltizmini inhibe eden ilaçlar budurumda kontrendikedir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavisüresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28 günden uzunsüre linezolid kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati oluşması durumunda, linezolid kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik incelemeyapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) linezolid alan tüm hastalarda velinezolid tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilentüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Laktik asidoz

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. Linezolid alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti vesemptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşmasıdurumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşıdeğerlendirilmelidir.

Konvülsiyonlar

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbethikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş

7/23

zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişininyakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanandiyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemiarasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veyaoral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolidtedavisinin durdurulması gerekebilir.

Serotonin sendromu

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzdençok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

POLİNOKSİD ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğugibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu vebelirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesidüşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtilerigözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde

%

32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinikönemi bilinmemektedir.

Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Süperenfeksiyon

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı miktarda çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alanhastaların yaklaşık

%

3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasındasüperenfeksiyon oluşursa, uygun önlemler alınmalıdır.

POLİNOKSİD, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.3)

8/23

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2ve 5.2).

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine nedenolmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir(Bkz. Bölüm 5.3).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya kangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıylailgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1000 mL'sinde 16,7 mmol sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 45,67 mg/mL glukoz içerir. Bu durum diabetes mellitus hastalarında veya glukoz intoleransı olanlarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde POLİNOKSİD, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.Linezolidin psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolikkan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tekbaşına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başınakullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalarhipertansif hastalarda yürütülmemi ştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olanajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titreedilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstrometorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstrometorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz)verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotonin sendromu

9/23

etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstrometorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin dekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (Bkz. Bölüm 4.3),linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavibölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

POLİNOKSİD insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktiviteleriniinhibe etmemektedir. Bu nedenle POLİNOKSİD'in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimibeklenmemektedir.

Rifampisin:

Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2,5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerekçalışılmıştır. Rifampin, linezolidin C maks değerini ortalama % 21 (% 90 CI, 15,27), EAAdeğerini ortalama % 32 (% 90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinikönemi bilinmemektedir.

Aztreonam

POLİNOKSİD ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Gentamisin
POLİNOKSİD ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Monoamin oksidaz inhibisyonu

POLİNOKSİD monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısındanrisk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalarauygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilenveriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkünolmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

POLİNOKSİD kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin

10/23

veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanımı

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir,maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasülyesiürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de % 10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de % 5'lik azalma meydanagelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinikanlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

POLİNOKSİD ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar. İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz Bölüm 5.3). Linezolid, kullanımının sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre açıkça dahafazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel riskbulunmaktadır.

11/23

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

POLİNOKSİD araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. POLİNOKSİD alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) muhtemelolduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında hastalar araç ve makine kullanmamaları gerektiğihususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarını kullanması halinde elde edilen klinikçalışma verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (% 8,4), baş ağrısı (% 6,5), bulantı (% 6,3) ve kusma (% 4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyenbu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor, eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın :Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantarenfeksiyonları

:Vajinit

:Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi*⁺

Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni* Pansitopeni*

Miyelosüpresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor :Anaflaksi

12/23

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiponatremi

Bilinmiyor : Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik

Yaygın olmayan :Konvülsiyon*, hipoestezi, paraestezi

Bilinmiyor :Serotonin sendromu**, periferal nöropati*

:Bulanık görme*

:Görme alanı bozukluğu*

:Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan :Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıkları

Yaygın :Hipertansiyon

Yaygın olmayan :Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın :Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon,

dispepsi

Yaygın olmayan :Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Seyrek :Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın :Anormal karaciğer fonksiyon testleri, AST, ALT ve alkalin fosfataz

artışı

Yaygın olmayan :Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan :Dermatit, terleme, ürtiker

13/23

Bilinmiyor :Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak

tanımlananlar gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın :BUN artışı

Yaygın olmayan :Poliüri, kreatinin artışı, böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın :Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan :Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygın : LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış.

Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.

Yaygın olmayan : Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür

artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın : Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı

kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygın olmayan : Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bkz. Bölüm 4.4 ** Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5

⁺28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğer morbiditelerinbulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişim programında, 28 gün veya dahaaz bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar % 2,5 (33/1326) olmuştur;karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda bu değer %12,3 (53/430)' dur.Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir sürelinezolid kullanan hastalarda % 9 (3/33) ve 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda % 15(8/53) olmuştur.

POLINOKSID ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon

14/23

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlilik profilininolduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidindozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor)olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller /Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyelprotein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bunedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolidbakteri ribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S alt birimine bağlanarak, bakteriyel translasyonişlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksininoluşmasını önler.

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcuspneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar

15/23

farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Kesme noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar içinduyarlı <4mg /L ve dirençli> 4 mg/L'dir. MİK kesme noktaları streptokoklar için (S.pneumoniae dahil) duyarlı < 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan MİK kesmenoktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan kesme noktaları temelolarak PK/ PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarındanbağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar için kullanılırlar veduyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcusDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae

' ya karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

16/23

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin dirençli stafilakok, vankomisin dirençli enterokok, penisillin ve eritromisin dirençlistreptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok diğer sınıfantimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA'da olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'ta rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi içinyeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) vevankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla % 89,3 (134/150) ve % 84,5 (60/71)'dir (% 95 CI: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

POLİNOKSİD temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim:

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68]mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C maks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

17/23

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçensüre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve Cmaks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da totalmaruz kalma ölçütü olan EAA0-(ro) benzerdir.

Dağılım:

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 31'dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre sırasıyla1,2:1,0 ve 0,55:1,0'dır. Kararlı durum Cmaks'da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer alveolhücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:1,0'dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayanmeninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinalsıvıdaki C maks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti(PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti(PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır.Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitlerde karakterize edilmiştir.

Eliminasyon:

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık % 65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık % 30'u linezolid, % 40'ı PNU-142586 ve

%

10'u PNU-142300 olarak idrarla atılır. Linezolidin böbrek klerensi ortalama 40 mL/dk'dır ve budurum net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda dozun yaklaşık % 6'sı PNU-142586 ve% 3'ü PNU-142300 şeklinde bulunurken, linezolid hiç bulunmaz. Linezolidin ortalamayarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşük

18/23

olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetişkinlerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon)
Linezolid dozları	Cmaks mcg/mL	Cmin mcg/mL	Tmaks saat	EAA*mcg saat/mL	tı /2 saat	CL mL/dak
600 mg tablet
Tek doz	12,70 (3,96)		1,28 (0,66)	91,40 (39,30)	4,26 (1,65)	127 (48)
12 saatte bir	21,20 (5,78)	6,15 (2,94)	1,03 (0,62)	138,00 (42,10)	5,40 (2,06)	80 (29)
600 mg IV İnfüzyon Çözeltisi t
Tek doz	12,90 (1,60)		0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)
12 saatte bir	15,10 (2,52)	3,68 (2,36)	0,51 (0,03)	89,70 (31,00)	4,80 (1,70)	123 (40)
600 mg oral süspansiyon
Tek doz	11,00 (2,76)		0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,6 141 (1,71) (45)
* Tek doz için EAA = EAA 00 -[tgr]
$ Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmiştir, IV doz 0,5 saat'lik infüzyonla verilmiştir.
Cmaks= maksimum plazma konsantrasyonu; Cmin= minimum plazma konsantrasyonu; Tmaks= Cmaks 'a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; t%= eliminasyon yarılanma ömrü; CL= sistemik klerens

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkili dozajönerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara göreçocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığı

19/23

temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamın ilkhaftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şartları olan pediyatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omuriliksıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik konsantrasyonlarBOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle, santral sinir sistemienfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolid kullanılmasıönerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenenile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazmaseviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

20/23

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid, PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddi karaciğeryetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize olmasından dolayıhepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda buetkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamındalinezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkeksıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitelyum hücre hipertrofisi vehiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının olgunlaşmasını etkilediğidüşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etkigöstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofigözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya eşit maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynılinezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümüdahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde sternalvaryasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenenklinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücutağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafifmatürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerindebu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesi kayıplardadozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda, fetüs vücutağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insan maruziyetinden 0.06 kat düşükmaruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecektüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlıolduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri dönüştürübilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatik sinirininminimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyinde

21/23

gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulamasıardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonubelirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan birilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilenspontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur veyaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Kısa süreli doz uygulaması ve genotoksisiteninbulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Trisodyum sitrat dihidrat Sitrik asit anhidrDekstroz anhidr (glukoz)

Sodyum hidroksit Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Özellikle aşağıdaki ilaçlar bir Y yolu oluşturularak POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti ile birlikte verildiğinde, fiziksel geçimsizlikler saptanmıştır: Amfoterisin B, Klorpromazin HCl,Diazepam, Pentamidin isotiyonat, Eritromisin laktobiyonat, Fenitoin sodyum ve Trimetoprimsulfometoksazol. Bunlara ek olarak POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti, Seftriaksonsodyum ile kombine edildiğinde kimyasal geçimsizlik görülmüştür.

Birbiri ardına verilecek birkaç ilaç için aynı intravenöz yol kullanılacaksa, bu yol POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti uygulanmadan önce ve sonra, POLİNOKSİD ilegeçimli bir I.V. infüzyon için çözelti ile yıkanmalıdır.

POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti şu çözeltiler ile geçimlidir:

- %5 Dekstroz enjeksiyonu

- %0.9 Sodyum klorür enjeksiyonu

- Ringer laktat enjeksiyonu

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Torbalar kullanılıncaya kadar folyo ambalajında saklanmalıdır.

22/23
Torbalar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Donmaktan koruyunuz. POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti zaman içinde sarı bir renk alabilir, ancak potensi olumsuz etkilenmez.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tek çıkışlı kullanıma hazır şeffaf plastik torba, 300 mL.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti tek kullanımlık, kullanıma hazır enfüzyon torbaları içindedir. Parenteral ilaç ürünleri, uygulama öncesinde, içinde partiküllü madde varlığıaçısından görsel olarak incelenmelidir. Torba hafifçe sıkılarak küçük sızıntıların varlığı kontroledilmelidir. Eğer sızıntı saptanırsa, sterilite bozulabileceği için çözelti kullanılmamalıdır.Enfüzyon torbalarını kullanıma hazır olana kadar ambalajında tutun (Bkz. Saklama koşulları).POLİNOKSİD I.V. infüzyon için çözelti 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklindeuygulanmalıdır.
İntravenöz enfüzyon torbasını seri bağlantılarda kullanmayın (Geçimsizlikleri bölümüne bakınız).

İntravenöz çözeltisinin içerisine katkı maddeleri ilave etmeyiniz. Eğer linezolid ile birlikte başka ilaçlar da verilecekse, her ilaç önerilen dozda ve uygulama yoluna göre ayrı ayrıverilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞ0 282 675 14 040 282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2016/669

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

23/23