Nodizil 600mg/300ml I.v. İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NODİZİL® 600 mg/300 mL i.v. infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Linezolid 2 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Dekstroz monohidrat 50,24 mg/ml

Trisodyum sitrat dihidrat 1,64 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisidir.

Berrak, partikül içermeyen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NODİZİL preparatı aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. NODİZİL'in Gram negatifpatojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir.Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatifetkili antibakteriyel tedavi gerekir.

- Vankomisine-dirençli

Enterococcus faecium

enfeksiyonları: Bakteriyeminin eşlik ettiğivakalar da dahil olmak üzere.

- Nozokomiyal pnömoni:

Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafındanoluşturulan.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil,osteomiyelitin eşlik etmediği):

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae1 / 23

- Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:

Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes

tarafından oluşturulan.

- Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere

StreptococcuspneumoniaeStaphylococcusaureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/ sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, NODİZİL formülasyonunun önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. NODİZİL dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir NODİZİL 600 mg ile tedavi edilmelidir.

NODİZİL için dozaj şeması
Enfeksiyon*	Dozaj, uygulama yolu ve sıklığı		Önerilen tedavi süresi (ardışıkgünler)
	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler(12 yaş veüzeri)
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veya orak	12 saatte bir 600 mg IV veyaorak	10-14 gün
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdanedinilmiş pnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisinedirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veya orak	12 saatte bir 600 mg IV veyaorak	14-28 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar	<5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IV veya orak 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg IV veyaorak	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mg orakGençlerde: 12saatte bir 600mg orak	10 - 14 gün
*Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz.Bölüm 4.1)
^ Linezolid film kaplı tablet

2 / 23

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. NODİZİL IV infüzyon çözeltisi ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğuzaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak film kaplı tablete geçebilirler.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

NODİZİL IV infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,NODİZİL'in iki primer metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artmasınedeniyle, NODİZİL, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeysedikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde NODİZİL dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda NODİZİL, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır.NODİZİL'in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrekyetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları,normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranlaçok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, NODİZİL sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda NODİZİL kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse NODİZİL kullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

3 / 23

Pediyatrik popülasyon:

NODİZİL dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz. Bölüm 4.2, NODİZİL için dozaj şeması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NODİZİL formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

NODİZİL, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmışolan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda NODİZİLkullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjikbronkodilatörler, psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin,norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda NODİZİL kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspirondoğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler,psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi);dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin (bkz. Bölüm 4.5) gibi ilaçlarkullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti vebulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında NODİZİL tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda NODİZİL kullanılmamalıdır.

4 / 23

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden NODİZİL kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

NODİZİL alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, NODİZİLtedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavisüresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, NODİZİL alan hastalarda, özellikle ikihaftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birliktemiyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikteantibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddetiartan hastalarda NODİZİL tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrekyetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdakihastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeniveya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veyatrombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlıkullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tiphastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakındanizlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımıdikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ilefarklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolid tedavisialan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemiolguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastalarınbüyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidinsonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

5 / 23

Klinik bir çalışmada katater ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalarda ölüm oranı dengesizliği

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/dikloksasilin/oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, NODİZİL ile tedaviedilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21,5)'e oranla 58/363 (%16,0)].Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyon durumuydu.Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0,96; %95 güven aralığı:0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Grampozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamış olan (Odds oranı 2,48;%95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolid tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde(p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesinitakiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gramnegatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundakihastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında, NODİZİL Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiğibiliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığıdurumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşıtedavi eş zamanlı olarak başlatılmalıdır.

NODİZİL'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirsespesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1).

Clostridium difficileC. Difficile

nin aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit

C. difficile,C. difficile'in

aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiyerefrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımısonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalardasıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium difficile'ye

karşı klinik olarak etkiliantibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. Bağırsak peristaltizmini inhibe eden ilaçlar budurumda kontrendikedir.

6 / 23

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

NODİZİL ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavisüresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28 günden uzunsüre NODİZİL kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik veya optik nöropati oluşması durumunda, NODİZİL kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik incelemeyapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) NODİZİL alan tüm hastalarda veNODİZİL tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilentüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Laktik asidoz

NODİZİL kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. NODİZİL alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirtive semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşmasıdurumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşıdeğerlendirilmelidir.

Konvulsiyonlar

NODİZİL ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbethikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Monoaminoksidaz inhibitörleri

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaçetkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişininyakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

7 / 23

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanandiyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemiarasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veyaoral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolidtedavisinin durdurulması gerekebilir.

Serotonin sendromu

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzdençok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

NODİZİL ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğugibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu vebelirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesidüşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtilerigözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaxks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinikönemi bilinmemektedir.

Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Süperenfeksiyon

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık%3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyonoluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

NODİZİL, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2)

8 / 23

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2).

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine nedenolmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri b ilinmemektedir(bkz. Bölüm 5.3).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya gangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıylailgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml'sinde 0,4 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün her dozunda 45,7 mg glukoza eşdeğer dekstroz monohidrat içerir. Diyabet hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde NODİZİL, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.NODİZİL'in psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolikkan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tekbaşına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başınakullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalarhipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olanajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titreedilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler:

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz)verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotonin sendromuetkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi)görülmemiştir.

9 / 23

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her i kişinin dekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgulanbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. Bölüm 4.3),linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavibölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar:

NODİZİL insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibeetmemektedir. Bu nedenle NODİZİL' in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimibeklenmemektedir.

Rifampisin:

Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerekçalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama %21 (%90 GA, 15,27), EAAdeğerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinikönemi bilinmemektedir.

Aztreonam

NODİZİL ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

NODİZİL ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

NODİZİL monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısındanrisk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalarauygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilenveriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkünolmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

NODİZİL kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veyaadrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edenekadar titre edilmelidir.

10 / 23

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir,maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasülyesiürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma meydana gelmiştir.Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığınıdeğerlendirmek için yetersizdir.

NODİZİL ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar. İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Linezolid, kullanımının sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre açıkça dahafazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel riskbulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

11 / 23Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NODİZİL araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. NODİZİL alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriile 4.8. İstenmeyen etkiler'de tarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortayaçıktığında araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen NODİZİL dozlarını kullandığı klinik çalışmalardan eldeedilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (%6,5), bulantı (%6,3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık %3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyenbu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları Yaygın olmayan: Vajinit

Seyrek: Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil) *

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi* ^

Yaygın olmayan: Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*

Seyrek: Pansitopeni*

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiponatremi Bilinmiyor: Laktik asidoz*

12 / 23Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik Yaygın olmayan: Konvülsiyon*, hipoestezi, paraesteziBilinmiyor: Serotonin sendromu**, periferal nöropati*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme*
Seyrek: Görme alanı bozukluğu*

Bilinmiyor: Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşakgaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğuSeyrek: Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri AST, ALT ve alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan: Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: BUN artışı

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

13 / 23

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vulvovajinal bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan: Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk

Araştırmalar

Biyokimya
Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veyaazalması

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalmasıYaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma

*Bakınız bölüm 4.4.

**Bakınız bölüm 4.3. ve 4.5.

^28 güne kadar NODİZİL' in kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğermorbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişimprogramında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar%2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalardabu değer %12,3 (53/430)'dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemivakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

NODİZİL ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak ve hipertansiyon

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilininolduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

14 / 23

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidindozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor)olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller / Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyelprotein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bunedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolidbakteri ribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S alt birimine bağlanarak, bakteriyel translasyonişlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksininoluşmasını önler.

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcuspneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtarfarmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyonkonsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Kesme noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar içinduyarlı < 4 mg/L ve dirençli > 4 mg/L'dir. MİK kesme noktaları streptokoklar için(S.pneumoniae dahil duyarlı < 2 mg/L ve dirençli > 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan MİK kesmenoktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli > 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan kesme noktaları temelolarak PK/PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarından

15 / 23

bağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar için kullanılırlar ve duyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus

*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcusDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniaeMycoplasma pneumoniaein vitroDirenç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çokdiğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

16 / 23

Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi içinyeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8 saatte bir) vevankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla % 89,3 (134/150) ve % 84,5 (60/71)'dir (% 95 CI: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler:

NODİZİL temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin C

maksmin

değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68]mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C

maksmin

değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçensüre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve C

maks0-17 / 23

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40 -50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre sırasıyla1,2:1,0 ve 0,55:1,0'dır. Kararlı durum C

maksmaks

değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti(PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti(PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır.Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitlerde karakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk)ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık%6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalamayarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin dahadüşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

18 / 23

Yetişkinlerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon)
Linezolid Dozları	Cmaks mcg/mL	Cmin mcg/mL	Tmaks saat	EAA* mcg.saat/mL	t1/2 saat	CL mL/dk
600 mg tablet
Tek doz	12,70 (3,96)	-	1,28 (0,66)	91,40 (39,30)	4,26 (1,65)	127 (48)
12 saatte bir	21,20 (5,78)	6,15 (2,94)	1,03 (0,62)	138,00 (42,10)	5,40 2,06	0o\ OO (N^
600 mg IV İnfüzyon Çözeltisi ^
Tek doz	12,90 (1,60)	-	0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)
12 saatte bir	15,10 (2,52)	3,68 (2,36)	0,51 (0,03)	89,70 (31,00)	4,80 (1,70)	123 (40)
600 mg oral süspansiyon
Tek doz	11,00 (2,76)	-	0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)
*Tek doz için EAA=EAÂ 0-0-(tgr)
|Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmiştir, IV doz 0,5 saatlik infüzyonla verilmiştir.
C maksminmaksmaks1/2 =eliminasyon yarılanma ömrü; CL=sistemik klerens

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkili dozajönerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara göreçocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığıtemelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçeazalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük ola rak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.

19 / 23

Bununla birlikte, söz konusu zamanda kürensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamın ilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omuriliksıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik konsantrasyonlarBOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle, santral sinir sistemienfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolid kullanılmasıönerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenenile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazmaseviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586'nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize

20 / 23

olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertili tesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu etkiler geridöndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamında linezoliduygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkek sıçanlarıntestisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofisi ve hiperplazisisaptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının olgunlaşmasını etkilediğidüşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etkigöstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofigözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya eşit maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynılinezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümüdahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde sternalvaryasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenenklinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücutağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafifmatürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerindebu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesi kayıplardadozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda, fetüs vücutağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insan maruziyetinden 0,06 kat düşükmaruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecektüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlıolduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatik sinirininminimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyindegözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonlasabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulamasıardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonubelirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan bir

21 / 23

ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur veyaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Kısa süreli doz uygulaması ve genotoksisiteninbulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Trisodyum sitrat dihidrat Sitrik asit anhidrDekstroz monohidrat (glukoz)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Özellikle aşağıdaki ilaçlar bir Y yolu oluşturularak NODİZİL IV infüzyon çözeltisi ile birlikte verildiğinde, fiziksel geçimsizlikler saptanmıştır: Amfoterisin B, Klorpromazin HCl,Diazepam, Pentamidin isotiyonat, Eritromisin laktobiyonat, Fenitoin sodyum ve Trimetoprimsulfometoksazol. Bunlara ek olarak NODİZİL IV infüzyon çözeltisi, Seftriakson sodyum ilekombine edildiğinde kimyasal geçimsizlik görülmüştür.

Birbiri ardına verilecek birkaç ilaç için aynı intravenöz yol kullanılacaksa, bu yol NODİZİL IV infüzyon çözeltisi uygulanmadan önce ve sonra, NODİZİL ile geçimli bir infüzyon solüsyonuile yıkanmalıdır.

NODİZİL IV infüzyon çözeltisi şu solüsyonlar ile geçimlidir:

%5 Dekstroz enjeksiyonu %0,9 Sodyum klorür enjeksiyonuRinger laktat enjeksiyonu

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar kullanılıncaya kadar karton kutuda saklanmalıdır.

Flakonlar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Donmaktan koruyunuz. NODİZİL IV infüzyon çözeltisi zaman içinde sarı bir renk alabilir, ancak potensi olumsuz etkilenmez.

22 / 236.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 adet kullanıma hazır Tip I renksiz cam flakon, gri bromobutil tıpa, flipofflu kapak ve kullanma talimatı içeren karton kutu.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

NODİZİL IV infüzyon çözeltisi tek kullanımlık, kullanıma hazır flakon içindedir.

Parenteral ilaç ürünleri, uygulama öncesinde, içinde partiküllü madde varlığı açısından görsel olarak incelenmelidir ve sadece berrak ve herhangi bir partikül içermeyen çözeltilerkullanılmalıdır.

İnfüzyon flakonlarını kullanıma hazır olana kadar ambalajında tutun (bkz. Bölüm 6.4). NODİZİL IV infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklindeuygulanmalıdır.

İntravenöz çözeltisini seri bağlantılarda kullanmayın (bkz. Bölüm 6.2).

İntravenöz çözeltisinin içerisine katkı maddeleri ilave etmeyiniz. Eğer linezolid ile birlikte başka ilaçlar da verilecekse, her ilaç önerilen dozda ve uygulama yoluna göre ayrı ayrıverilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Menta Pharma İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Tuzla/İSTANBUL

Tel: 0 216 594 59 36

Faks: 0 216 594 59 35

e-posta:

[email protected]. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2018/359

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 13.07.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ23 / 23