Enapril Plus 20 Mg/12,5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENAPRİL® PLUS 20 mg/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet

Enalapril maleat 20 mg

Hidroklorotiyazid 12,5 mg

içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 176 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, bir yüzü çentikli düz tabletler.

Tabletlerdeki çentiğin amacı tekarlanabilir bölünürlüğün sağlanması değildir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Bu sabit doz kombinasyonu tek başına enalaprille kan basıncı kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir. Bu sabit doz aynı zamanda 20 mg enalapril maleat ve 12,5 mghidroklorotiyazidin ayrı ayrı ilaçlar halinde verildiği tansiyonu stabilize edilmiş hastalarda builaçların yerine kullanılabilir. Bu sabit doz kombinasyonu 1. evre tansiyon tedavisinde endikedeğildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ENAPRİL PLUS günde bir defa tek doz olarak yemeklerle birlikte ya da aç karnına kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). Her iki etkin madde için de doz titrasyonuönerilir. Klinik olarak uygun olan durumlarda doğrudan ADE inhibitörü monoterapisinden sabitdoz kombinasyonuna geçiş düşünülebilir.

Genel kullanım dozu günde 1 defa 1 tablettir.

Uygulama şekli:

ENAPRİL PLUS'ın emilimi yiyeceklerden etkilenmediğinden yemek öncesinde, sırasında veya sonrasında yeterli miktarda sıvı ile oral yolla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 mL/dk'dan büyük olan hastalarda:

Sabit doz kombinasyonuna geçilmeden önce enalapril doz titrasyonu yapılmalıdır. Kıvrım diüretikleri bu popülasyonda tiyazidlere tercih edilir. Bu grup hastalarda enalapril maleat ve ¹hidroklorotiyazid dozu olabildiğince düşük tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Bu hastalarda düzenli olarak (ör: tedavi stabilize edildikten sonra her 2 ayda bir) potasyum ve kreatinin düzeyleri takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kreatinin klirensi < 30 mL/dk olan ciddi ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda ENAPRİL PLUS kullanımının gençlerdeki kadar iyi tolere edilebildiği gösterilmiştir. Fizyolojik böbrek yetmezliği durumunda doz ayarlamasının sabit dozkombinasyonundan önce enalapril ile yapılması tavsiye edilmektedir. (bkz. Bölüm 4.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Enalapril maleata, diğer ADE inhibitörlerine, hidroklorotiyazide ya da bu ürününbileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Sülfonamid türevi ilaçlara karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, (tiyazidlerle olası çapraz-reaksiyon)

• Daha önce bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü tedavisi ile ilişkilianjiyonörotik ödem öyküsü bulunan hastalarda,

• Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda,

• Hemodinamik olarak ilişkili aortik veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofikkardiyomiyopatisi olan hastalarda,

• Anürisi olan hastalarda,

• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 mL/dak)

• Şiddetli karaciğer yetmezliği/hepatik ensefalopatisi olan hastalarda (prekoma/komahepatikum),

• Renin-anjiyotensin sistemini inhibe eden tıbbi ürünlere reaksiyon göstermeyen primerhiperaldosteronizm hastalarında,

• ENAP

RİL

PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

• Laktasyon döneminde,

• Renal arter stenozu olan hastalarda,

• Renin anjiyotensin sistemini inhibe eden ilaçlara tepki vermeyen primer hiperaldosteronizmli hastalarda,

• Sakubitril/valsartan tedavisiyle birlikte kullanımı kontrendikedir. ENAPRİL® PLUS sakubitril/valsartanın son dozundan sonraki ilk 36 saat öncesinde başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önle mleri

ENALAPRİL + HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU:

Hipotansiyon ve elektrolit dengesizliği:

Komplikasyonsuz hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon nadiren görülmüştür. Enalapril tedavisi gören hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon olasılığı; diüretiktedavisi, diyetle tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya da kusma gibi nedenlerle volüm azalmasıolanlarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Bu hastalarda, uygun aralıklarla serumelektrolit düzeylerinin düzenli olarak kontrol edilmesi gerekir. Kan basıncında aşırı birdüşmenin miyokard enfarktüsüne veya serebrovasküler olaya yol açabileceği iskemik kalphastalığı ya da serebrovasküler hastalığı bulunan hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrekyetmezliği olan ya da olmayan konjestif kalp yetmezliği hastalarında semptomatik hipotansiyongözlenmiştir. Bu durum, yüksek doz diüretik kullanımı, hiponatremi veya böbrek fonksiyonbozukluğundan da anlaşılacağı gibi daha çok şiddetli kalp yetmezliği olan hastalardagörülmektedir. Bu hastalarda tedavi tıbbi gözetim altında, tercihen hastanelerde başlatılmalı veENAPRİL PLUS ve/veya diüretik dozu her ayarlandığında hastalar yakından izlenmelidir. Kanbasıncındaki aşırı bir düşmenin kalp krizi ya da felce (CVA) yol açabileceği iskemik kalphastalığı ya da serebrovasküler hastalığı olan hastalarda da aynı yaklaşım uygulanabilir.

Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa hasta sırtüstü yatırılmalı ve eğer gerekliyse intravenöz yolla sodyum klorür 9 mg/mL (% 0.9) çözeltisi infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif yanıt dahasonraki dozlar için bir kontrendikasyon değildir. Kan basıncı hacim artışı ile bir kezyükseldikten sonra, bu dozlar genellikle zorluk çıkmadan uygulanabilir.

Hacim replesyonundan ve kabul edilebilir kan basıncının oluşturulmasından sonra tedavi daha düşük bir dozda yeniden başlatılabilir veya bileşenlerden herhangi biri tek başına uygun şekildekullanılabilir.

Kan basıncı normal ya da düşük olan konjestif kalp yetmezliği bulunan bazı hastalarda ENAPRİL PLUS tedavisi ile sistemik kan basıncı daha da düşebilir. Bu etki öngörülebilir vegenellikle tedaviyi kesmek için bir neden değildir. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse,ENAPRİL PLUS ve/veya diüretik tedavilerinin dozunda bir azaltma yapmak ve/veya kesmekgerekebilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Enalapril titrasyonu bu formülasyonda mevcut değere ihtiyaç olduğunu gösterene kadar ENAPRİL PLUS böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi <80 mL/dak ve >30mL/dak) uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). ENAPRİL PLUS ile tedavi sırasında renalfonksiyonun düzenli takibi gereklidir.

Görünürde geçirilmiş nefropati öyküsü bulunmayan bazı hipertansif hastalarda enalapril ile bir diüretiğin birlikte kullanımında kan üre ve kreatinin düzeylerinde yükselme görülmüştür (bkz.Bölüm 4.4 ENALAPRİL: Böbrek fonksiyon bozukluğu; HİDROKLOROTİYAZİD: Böbrekfonksiyon bozukluğu). Eğer ENAPRİL PLUS kullanımı sırasında buna benzer bir durumgörülürse ENAPRİL PLUS kombinasyonu uygulaması kesilmelidir. Bu durum altta yatan renalarter stenozunun bir belirtisi olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ENALAPRİL: Renovaskülerhipertansiyon). ³

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hiperkalemi:

Enalapril ile düşük dozlu diüretik kombinasyonu, hiperkalemi oluşumu riskini ortadan kaldırmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ENALAPRİL: Hiperkalemi).

Bununla birlikte diyabet hastalarında veya böbrek yetmezliği bulunan hastalarda ADE inhibitörünün potasyum tutucu olmayan diüretiklerle kombinasyonu hipokalemi gelişiminiengellemez. Serum potasyum düzeyleri periyodik olarak ölçülmelidir.

Lityum:

Enalapril ve diüretik ajanlar ile lityumun kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

ENALAPRİL:

Aort stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati:

Tüm vazodilatörler gibi, ADE inhibitörleri, sol ventrikülün kapakçık ve aortik çıkış yolunda obstrüksiyonu olan hastalarda dikkatli verilmeli ve kardiyojenik şok ve hemodinamik olarakanlamlı obstrüksiyon durumlarında kaçınılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

ENAPRİL PLUS, primer hiperaldosteronizmli hastalarda renin anjiyotensin sistemini inhibe eden ilaçlara tepki vermedikleri için endike değildir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Özellikle şiddetli kalp yetmezliği ya da renal arter stenozu dahil, altta yatan renal hastalığı olan hastalarda, enalapril kullanımına bağlı olarak renal yetmezlik bildirilmiştir. Eğer erkenfarkedilir ve uygun bir şekilde tedavi edilirse, tedaviye bağlı renal yetmezlik genellikle geridönüşlüdür (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4 ENALAPRİL + HİDROKLOROTİYAZİDKOMBİNASYONU: Böbrek fonksiyon bozukluğu; HİDROKLOROTİYAZİD: Böbrekfonksiyon bozukluğu).

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte arteryostenozu olan hastalar ADE inhibitörleriyle tedavi edildiğinde hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Böbrekfonksiyonları serum kreatinindeki hafif değişiklikler şeklinde azalabilir. Bu tür hastalardatedavi düşük dozlarla, dikkatli doz ayarlandığı ve böbrek fonksiyonlarının izlendiği tıbbigözetim altında başlatılmalıdır.

Böbrek nakli:

Böbrek nakli yapılan hastalarda enalapril uygulanmasıyla ilgili hiç bir deneyim olmadığı için enalaprilin bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

4 / 26

Hemodiyaliz hastaları:

Böbrek yetmezliği için diyaliz gereken hastalarda enalapril kullanılmamalıdır. High-flux membranları (örn. AN 69) ile diyalize edilirken birlikte ADE inhibitörü kullanan hastalardaanafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda bu özellikteki membranlarınkullanılmaması veya başka sınıf bir antihipertansif ajan kullanılması tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği:

Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık veya sarılık ile başlayan fulminan hepatik nekrozla devam eden ve bazen ölümle sonuçlanan sendromlarla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromunmekanizması bilinmemektedir. Sarılık gelişen ve hepatik enzimleri yükselen hastalarda ADEinhibitörü kullanımına devam edilmemeli ve gerekli tıbbi gözetim başlatılmalıdır (bkz. Bölüm4.4 HİDROKLOROTİYAZİD: Karaciğer yetmezliği).

Nötropeni/Agranülositoz:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonları olan ve başka komplikasyonu olmayan hastalardanötropeni nadiren görülür. Enalapril kollajen damar hastalığı olan, immünosupresif tedavigören, allopurinol ya da prokainamid kullanan ya da bu faktörleri birlikte içeren, özellikle demevcut böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bazıhastalarda yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermeyen enfeksiyon vakaları da gözlenmiştir.Enalaprilin bu hastalarda kullanılması durumunda lökosit sayısı periyodik olarak kontroledilmeli ve hastalara herhangi bir enfeksiyon belirtisini anında doktorlarına bildirmelerigerektiği anlatılmalıdır.

Hiperkalemi:

Aralarında enalaprilin de bulunduğu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda serum potasyum değerlerinde yükselme gözlenmiştir.

Hiperkalemi gelişmesinde risk faktörleri: Böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, belirgin dehidrasyona eşlik eden durumlar, akutkardiyak yetmezlik, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretiklerle birlikte kullanım (örn:spironolakton, eplerenon, triamteren veya amilorid), potasyum takviyesi veya potasyum içerentuz replasmanı olduğu gibi, serum potasyum seviyelerinin yükselmesiyle ilişkilendirilen diğerilaçlarla birlikte kullanılması (ör: heparin, trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinenkotrimoksazol). Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda potasyum takviyeleri,potasyum tutucu diüretikler ya da potasyum içeren tuz substitütiflerinin kullanımı serumpotasyumunda önemli bir artışa neden olabilir. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmilere nedenolabilir. Eğer yukarıda belirtilen maddelerden herhangi biriyle birlikte kullanımı gerekiyorsaserum potasyum seviyelerinin düzenli takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ENALAPRİL +HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU: Hiperkalemi; HİDROKLOROTİYAZİD:Metabolik ve endokrin etkiler ve 4.5).

Hipoglisemi:

Oral antidiyabetik ajanlar ya da insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalara ADE inhibitörü tedavisine başlarken kombinasyon tedavisinin özellikle ilk ayında hipoglisemi bakımındanyakından takip edilecekleri söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 HİDROKLOROTİYAZİD:Metabolik ve endokrin etkiler ve 4.5).

5 / 26

Aşırı duyarlılık/Aniiyonörotik ödem:

Aralarında enalapril maleatın da bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda nadiren yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glotis ve/veya larenkste anjiyonörotik ödem geliştiğibildirilmiştir. Bu durum tedavinin herhangi bir anında ortaya çıkabilir. Bu gibi duru mlardaENAPRİL PLUS hemen kesilmeli ve şişlik ortadan kalkıncaya dek hasta dikkatlegözlenmelidir. Solunum güçlüğü görülmeksizin sadece dilin şiştiği durumlarda, antihistaminlerve kortikosteroidlerle tedavi yeterli olmadığından hastaların uzun süreli gözlemlenmesigerekebilir.

Çok nadir olarak larenks ödemi veya dil ödemine bağlı anjiyoödem ile ilişkili ölümler bildirilmiştir. Özellikle solunum yolu cerrahisi geçirmiş olanlar olmak üzere dil, glotis ya dalarenks tutulumu olan hastalarda solunum yolu tıkanıklığının oluşması muhtemeldir. Larenksödemi gelişen anjiyonörotik ödem ölümle sonuçlanabilir. Dil, glottis veya larenksin havayolunun kapanmasına yol açabilecek şekilde olaya katılması halinde uygun bir tedavi, örneğin,deri altına hemen 1:1000'lik epinefrin çözeltisi (0,3 mL ila 0,5 mL) uygulanmalıdır.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabileceğinden kontrendikedir. ENAPRİL tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saatgeçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisininson doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar ENAPRİL tedavisine başlanmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5).

ADE inhibitörleri alan siyah hastaların beyaz hastalara göre daha yüksek anjiyoödem insidansına sahip oldukları bildirilmiştir. Ancak, genel olarak yüksek anjiyoödem riski siyahırkta görülür.

ADE inhibitörü tedavisi ile ilgili olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalar da, ADE inhibitörü kullanırken artmış anjiyoödem riski altında olabilirler (Ayrıca bkz. Bölüm 4.3).

mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, sirolimus, everolimus) rasekadotril ve vildagliptin ile eşzamanlı kullanım:

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (örn., hava yolututulumu ile birlikte veya hava yolu tutulumu olmaksızın hava yolu ya da dilin şişmesi) (Bkz.Bölüm 4.5). Halihazırda bir ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri(örn., sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Hymenoptera (arı, karınca vs. böcek sınıfı) duyarsızlaştırma tedavisi sırasında anafılaktoid reaksiyonlar:

Hymenoptera duyarsızlaştırma tedavisi sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda nadiren yaşamı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar gözleml enmiştir. Bu reaksiyonlar ADE inhibitörütedavisine geçici olarak ara verilerek önlenebilir.

LDL aferezi sırasında anafılaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörü alan hastalarda LDL aferezi sırasında nadiren hayatı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar görülür. Bu reaksiyonlar her aferezden önce ADE inhibitörü tedavisine geçiciolarak ara verilmesiyle önlenmiştir.

Öksürük:

ADE inhibitörleri kullanımı ile öksürük bildirimleri vardır. Bu öksürük karakteristik olarak

6 / 26

kuru ve inatçıdır, ancak tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolur. Öksürüğün ayırıcı tanısında ADE inhibitörüne bağlı öksürük de göz önünde tutulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Büyük ameliyatlar sırasında ya da hipotansiyona yol açan ilaçlarla anestezi alan hastalarda enalapril, kompensatuvar renin salımına bağlı sekonder anjiyotensin II oluşumunu engeller.Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa ve bu mekanizmayla olduğu düşünülürse, hacim replasmanıile düzeltilebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik:

Gebelik süresince ADE inhibitörleri başlatılmamalıdır. Devam eden ADE inhibitörleri tedavisi gerekli olmadıkça, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımı güvenli olduğubelirlenen antihipertansif tedavilere geçiş yapılmalıdır. Gebelik teşhis edildiğinde ADEinhibitörleri tedavisi hemen durdurulmalı ve gerektiğinde alternatif bir tedavi başlatılmalıdır(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Etnik Farklar:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inbitörlerinde olduğu gibi, enalapril siyah hipertansif popülasyondaki olası düşük-reninin yüksek prevelans durumu nedeniyle siyah ırk olmayanlarakarşı siyah popülasyonda kan basıncının düşürülmesinde belirgin bir şekilde daha az etkilidir.

Etkileşimler:

Bir kural olarak bu ilaç potasyum koruyucu diüretikler, potasyum tuzları veya estramustin ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

HİDROKLOROTİY AZİD:

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Tiyazidler, böbrek yetmezliği olan hastalarda uygun bir diüretik olmayabilir ve kreatinin klirensi 30mL/dak altındaki değerlerde etkilidirler (Örn: orta veya şiddetli böbrek yetmezliği)(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4 ENALAPRİL + HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU:Böbrek fonksiyon bozukluğu; ENALAPRİL: Böbrek fonksiyon bozukluğu). Yaşlılardakreatinin klirensi yaş, kilo ve cinsiyete göre ayarlanmalıdır.

Tedavinin başlangıcında diüretik kaynaklı sıvı ve sodyum kaybı nedeniyle meydana gelen hipovolemi, glomerüler filtrasyonda azalmaya neden olur. Bu durum, kandaki üre ve

7 / 26

kreatininde azalmaya sebep olur.

Renal fonksiyondaki bu geçici etkinin normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda bir etkisi olmaz fakat halihazırda böbrek rahatsızlığı olan hastalarda alevlenmeye neden olabilir.

Tiyazidler şiddetli böbrek hastalıklarında dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek hastalarında tiyazidler kanda azot birikimine sebep olabilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu etkilerinbileşimi meydana gelebilir. Protein olmayan azottaki artışla karakterize progresif renalyetmezliği gelişirse, ENAPRİL PLUS tedavisi dikkatli bir şekilde yeniden değerlendirilmelidirve diüretik tedavisinin sonlandırılması da düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ya da ilerleyen karaciğer hastalığı bulunan hastalarda sıvı ve elektrolit dengesinde meydana gelecek küçük değişiklikler hepatik komaya nedenolabileceğinden bu tür hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4ENALAPRİL: Karaciğer yetmezliği). Bu gibi bir durumda, diüretik tedavisi derhalkesilmelidir.

ENAPRİL PLUS'ın sültoprid ile kombinasyonu genellikle tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazidler glukoz toleransını bozabilir. Diyabetli hastalarda insülin ya da diğer hipoglisemik ajanların dozlarının ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ENALAPRİL: Hipoglisemi).Tiyazidler sodyum, magnezyum ve potasyum seviyelerini düşürebilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerindeki yükselmeler tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkili olabilir; ancak ENAPRİL PLUS içeriğindeki 12,5 mg'lık hidroklorotiyazid dozunda minimum etki yada hiçbir etki olmadığı bildirilmiştir. Ayrıca 6 mg hidroklorotiyazid ile yapılan klinikçalışmalarda glukoz, kolesterol, trigliseridler, sodyum, magnezyum ya da potasyum üzerindeklinik olarak anlamlı bir etki bildirilmemiştir.

Tiyazid tedavisi bazı hastalarda hiperürisemi ve/veya gutu başlatabilir. Hiperürisemi üzerindeki bu etkinin dozla ilişkili olduğu görülmüştür ve 6 mg'lık hidroklorotiyazid dozunda kinik olarakanlamlı değildir. Ayrıca, enalapril üriner ürik asidi artırabilir ve böylece hidroklorotiyazidinhiperürisemik etkisini azaltabilir.

Diüretik tedavisi alan tüm hastalarda olduğu gibi uygun aralıklarla serum elektrolit seviyeleri kontrol edilmelidir.

Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz gibi) neden olabilirler. Ağız kuruluğu, susuzluk, güçsüzlük, letarji,uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrıları ya da krampları, kaslarda güçsüzlük, hipotansiyon, oligüri,taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklar sıvı ya da elektrolitdengesizliğinin uyarı işaretleridir.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi görülebilse de, beraberinde kullanılan enapril, diüretik kaynaklı hipokalemi riskini azaltabilir. Hipokalemi riskinin en yüksek olduğuhastalar karaciğer sirozu olan hastalar, canlı diürezi olan hastalar, oral yolla elektrolit alımıyetersiz olan hastalar ve kortikosteroidlerle ya da ACTH ile tedavi gören hastalardır (bkz.Bölüm 4.5).

8 / 26

Ödemi olan hastalarda sıcak havalarda hiponatremi görülebilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve çoğunlukla tedavi gerektirmez.

Sodyum:

ENAPRİL PLUS tedavisinin başlangıcında ve sonrasında düzenli aralıklarla sodyum seviyeleri takip edilmelidir. Tüm diüretik tedavileri, ciddi sonuçları olabilen hiponatremiye neden olabilir.Sodyum seviyelerindeki artış, ilk olarak herhangi bir belirtiye neden olmaz. Bu nedenle düzenlitakip önemlidir. Yaşlı hastalar, beslenmesi yeterli olmayan ve sirozlu hastaları da içeren risklikişilerde sodyum seviyeleri daha sık takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9).

Potasyum:

Tiyazid ve ilgili diüretikler, çok ciddi potasyum kaybı ve hipokalemi riskine neden olur. Bazı risk gruplarında, hipokalemi (<3,5 mmol/L) önlenmelidir. Bu durum özellikle yaşlılar veyakombinasyon tedavisi kullanan, beslenme yetersizliği olan hastalar, ödem ve assiti olan sirozluhastalar, koroner kalp hastalığı ve kalp yetmezliği olan hastalarda geçerlidir. Tüm bu hastalarda,hipokalemi, dijital glikozidlerinin kardiyotoksisitesi ve kardiyak aritmi riskini artırır.Konjenital ya da madde kaynaklı uzamış QT aralığı olan hastalarda, hipokalemi, özellikleölümcül olabilen torsades de pointes olmak üzere ciddi kardiyak aritmi riskini artırır.Bradikardisi olan hastalar özellikle risk altındadır.

Potasyum seviyeleri, tedavinin ilk haftasından itibaren yakından takip edilmelidir.

Kalsiyum:

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmaksızın serum kalsiyumunda aralıklı ya da hafif artışlara neden olabilir. Belirginhiperkalsemi gizli hiperparatiroidizm belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyonu test edilmedenönce tiyazidler kesilmelidir.

Magnezyum:

Tiyazidlerin magnezyumun üriner atılımını artırdığı ve bu şekilde hipomagnezemiye yol açabildiği gösterilmiştir.

Aşırı duyarlıktık:

Alerji ya da bronşiyal astımı bulunan ya da bulunmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları görülebilir. Tiyazidlerin kullanımı ile sistemik lupus eritematozusun şiddetlendiği ya daaktivasyonu bildirilmiştir.

Akut miyop ve akut dar açılı glokom:

Hidroklorotiyazid bir sülfonamiddir ve geçici miyop ve akut dar açılı glokomla sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyona neden olabilir. Tedavinin başlamasından saatler ila haftalar içerisindemeydana gelen semptomlar, azalmış görme keskinliği veya oküler ağrıyı içerir. Tedaviedilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına sebep olabilir. İlk basamak tedavisi olarakhidroklorotiyazid tedavisine mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ara vermektir. İntraokülerbasınç kontrol edilemez ise hızlı bir medikal tedavi ya da cerrahi müdahale gerekliliğideğerlendirilmelidir. Akut dar açılı glokom gelişimi için risk faktörleri, sülfonamid veyapenisilin alerji geçmişini içerebilir.

Anti-doping testi:

Bu tıbbi ürünün içerisinde bulunan hidroklorotiyazid antidoping testinde pozitif analitik sonuca neden olabilir.

9 / 26

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz - galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yürütülmüştür.

ENALAPRİL + HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU:

Lityum:

Lityum ve ADE inhibitörlerinin beraber uygulanmasının serum lityum konsantrasyonlarını geri dönüşlü olarak artırdığı ve lityum toksisitesine neden olduğu belirtilmiştir. Tiyaziddiüretikleriyle eşzamanı kullanım lityum seviyelerini daha da yükseltebilir ve ADEinhibitörleriyle olan lityum toksisite riskini artırabilir.

ENAPRİL PLUS'ın lityum ile beraber kullanımı tavsiye edilmemektedir, fakat bu kombinasyon gerekli ise serum lityum düzeyleri dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Seçici siklooksiienaz-2-(COX-2) inhibitörleri içeren non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Seçici siklooksijenaz-2-(COX-2) inhibitörleri içeren NSAİİ'lerin kronik kullanımı diüretiklerin ve diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkilerinin azalmasına yol açabilir. Bu nedenle,anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkisi, ADE inhibitörleri ya dadiüretikler seçici COX-2- inhibitörlerini içeren NSAİİ'ler tarafından azaltılabilir.

NSAİİ'ler (COX-2 inhibitörleri dahil) ve anjiyotensin II reseptör antagonistl eri veya ADE inhibitörlerinin serum potasyum seviyelerinin yükselmesi üzerinde aditif etkisi vardır ve renalfonksiyonun kötüleşmesine yol açabilir. Bu durum genellikle geri dönüşlüdür. Nadiren,özellikle yaşlılar veya dehidrate olmuş kişiler gibi kompromize renal fonksiyonu olanhastalarda akut renal yetmezlik görülebilir. NSAİİ'lerin kronik kullanımı ADE inhibitörlerininetkisini azaltabilir. NSAİİ'lerin kullanımı hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik veantihipertansif etkilerini azaltabilir. Dolayısıyla kombinasyon böbrek fonksiyonu riski taşıyanhastalara dikkatli uygulanmalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin çift blokajı:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

İyot içeren X-ışını kontrast maddeler:

Enalapril ve hidroklorotiyazid tedavisi sırasında, yüksek doz iyot içeren kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskinde artış vardır.

ENALAPRİL:

Potasyum tutucu diüretikler ya da potasyum takviyesi:

ADE inhibitörleri diüretikler tarafından indüklenen potasyum kaybını azaltır.

10 / 26

Serum potasyum genellikle normal limitlerde kalsa da, enalapril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, eplerenon, triamterenveya amilorid) potasyum takviyeleri, veya potasyumlu tuz serum potasyum düzeylerindebelirgin artışlara neden olabilir. Trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu diüretik olaraketki ettiği bilindiğinden enalapril,trimetoprim ve ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol)gibi serum potasyumu artıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bunedenle enalaprilin yukarıda belirtilen tıbbi ürünlerle kullanımı önerilmez. Eğer birliktekullanımı endikeyse bunlar dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum düzeyi sık sık ölçülmelidir(bkz. Bölüm 4.4).

Anjiyoödem riskini artıran tıbbi ürünler:

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan tedavisiyle birlikte kullanımı anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ADE inhibitörlerinin rasekadotril,mTOR inhibitörleri (örn., sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birliktekullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Diüretikler (Tiyazid ve kıvrım diüretikleri):

Yüksek doz diüretiklerle tedavi edilen hastalarda hacim veya tuz eksikliği bulunabileceğinden bu hastalarda enalapril tedavisinin başlamasıyla hipotansiyon oluşabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4). Bu hipotansif etki diüretiklerin kullanımının kesilmesi veya tuz ya da hacim artışınınsağlanması yla azaltılabilir.

Diğer antihipertansifler:

ENAPRİL PLUS, diğer antihipertansif tedavilerle (örn. beta blokörler, metildopa, kalsiyum kanal blokörleri) birlikte verildiğinde aditif bir etki ortaya çıkabilir. Nitrogliserin ve diğernitratlar veya vazodilatörler kan basıncını daha da düşürebilir.

Bununla birlikte nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörlerle eşzamanlı kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir.

Trisiklik antidepresanlar / antipsikotikler / anestezikler:

ADE inhibitörlerinin ve bazı anestezik ilaçlar, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler ile beraber kullanımı sonucunda hipotansiyon görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetikler:

Bu ilaçlar ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilirler (bkz. Bölüm 4.5).

Antidiyabetikler:

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı kullanımı hipoglisemi riski ile birlikte kan şekeri düşürücüetkisinde bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu risk, ajanların beraber kullanılmasınınilk haftasında ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Siklosporin:

ADE inhibitörlerinin siklosporinle birlikte kullanımında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun takip edilmesi önerilir.

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri veya aliskiren ile renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,

11 / 26

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Heparin:

ADE inhibitörlerinin heparinle birlikte kullanımında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun takip edilmesi önerilir.

Anjiyotensin II reseptör blokerleri:

Teşhis edilmiş aterosklerotik hastalığı, kardiyak yetmezliği ya da organ hasarı olan diabetes mellitus'lu hastalarda, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tek ilaç kombinasyonuile karşılaştırıldığında, ADE inhibitörü ile anjiyotensin II reseptör blokerinin eş zamanlıkullanımının daha sık hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve renal fonksiyonda azalmaya (akutrenal yetmezlik dahil) neden olduğuna dair literatür raporları bulunmaktadır.

Bir anjiyotensin II reseptör blokeri ile birlikte ADE inhibitörü kullanılarak elde edilen dual blokaj, bireysel olgularla sınırlandırılmalıdır. Renal fonksiyon, serum potasyum seviyeleri vekan basıncının yakından takip edilmesi gereklidir.

Altın:

Enjeksiyonluk altın (sodyum aurotiyomalat) ve enalaprili içeren eş zamanlı ADE inhibitör tedavisindeki hastalarda seyrek olarak nitritoid reaksiyonlar (yüz kızarması, kusma, bulantı vehipotansiyon semptomları dahil) bildirilmiştir.

Alkol:

Alkol ADE inhibitörlerinin hipotansif etkilerini artırır.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler ve beta blokerler:

Enalapril asetilsalisilik asitle (kardiyolojik dozlarda), trombolitiklerle ve beta blokerlerle birlikte kullanılabilir.

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Eş zamanlı mTOR inhibitörü (örn. temsirolimus, sirolimus, everolimus) tedavisi gören hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim/ sülfametoksazol):

Eş zamanlı kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) tedavisi alan hastalarda, hiperkalemi riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

HIDROKLOROTIYAZID:

Polarizasyon yapmayan kas gevşeticiler:

Tiyazidler tübakürarinin etkisini kuvvetlendirebilir.

Alkol, barbitüratlar, antidepresanlar veya opioid analjezikler:

Ortostatik hipotansiyonun şiddetlenmesi görülebilir.

12 / 26

Kan şekerini düşürücü ajanlar (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Metformin hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonelböbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Hidroklorotiyazid emilimi anyonik değiştirici reçineler varlığında bozulur. Hem koletiramin hem de kolestipol reçinelerinin tek dozu hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinal kanaldanabsorpsiyonunun sırasıyla %85 ve %43 oranında azalmasına neden olur.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

Enalapril/hidroklorotiyazidin serum potasyum bozukluklarından (örn. dijital glikozitler ve antiaritmikler) etkilenen tıbbi ürünlerle ve aşağıdaki torsades de pointese (ventriküler taşikardi)neden olan tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler dahil) hipokalemi riskine bağlı olarak torsadesde pointes' e neden olan tıbbı ürünlerle kullanıldığında serum potasyum seviyesinin ve EKG'ninperiyodik olarak izlenmesi önerilir :

• Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid, prokainamid)

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisülprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Diğer (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, terfenadin, vinkamin IV)

Dijital glikozitler:

Hipokalemi kalbin dijitalisin (örn: artmış ventriküler irritabilite) toksik etkilerine karşı yanıtını ya da duyarlılığını artırabilir.

Kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH):

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini özellikle de hipokalemiyi şiddetlendirebilir.

Kaliüretik diüretikler (örn. furosemid), karbenoksolon ya da laksatiflerin bağımlılığı:

Hidroklorotiyazid potasyum ve/veya magnezyum kaybını artırabilir.

Presör aminler (örn: noradrenalin):

Presör aminlerin etkisi azalabilir, ancak bunların kullanımının engellenmesinde yeterli değildir.

Sitostatik ajanlar (örn: siklofosfamid, metotreksat)

Tiyazidler, sitotoksik tıbbi ürünlerin renal atılımını azaltabilir ve miyelosüpresif etkilerini güçlendirebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Aditif etki gösterir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn. probenesid, sülfınpirazon, allopurinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asit seviyesinde artışa neden olabileceği için ürikozürik içerentıbbi ürünlerin dozunda ayarlama gerekli olabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artışgerekebilir. Bir tiyazid ile birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivitereaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Antikolinerjik ajanlar (örn. atropin, biperiden)

Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşalma oranını azaltarak tiyazid-tipi diüretiklerin

13 / 26

biyoyararlammım artırır.

Salisilatlar

Yüksek dozlarda salisilat ve hidroklorotiyazid kullanılması durumunda, salisilatların merkezi sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılması durumunda izole hemolitik anemi raporları bulunmaktadır.

Siklosporin

Siklosporin ile eş zamanlı tedavide hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon riskini artırabilir.

Kalsiyum tuzları ve Vitamin D:

Tiyazid diüretikleri atılımdaki azalmaya bağlı olarak serum kalsiyum düzeyleri yükselebilir. Kalsiyum takviyeleri reçete edilirse, serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve kalsiyum dozubuna göre ayarlanmalıdır.

Laboratuvar bulguları:

Hidroklorotiyazid, bentiromid tanı testini etkileyebilir. Tiyazidler, tiroid fonksiyonunda bozulma belirtileri olmadan proteine bağlı iyot seviyelerini azaltabilir.

Tiyazid diüretiklerinin kalsiyum metabolizması üzerine etkilerinden dolayı paratiroid fonksiyon testlerini etkileyebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karbamazepin

Semptomatik hiponatremi riski nedeniyle klinik ve biyolojik izlem gerekir.

İyot içeren kontrast maddeler:

Diüretiğe bağlı dehidratasyonda özellikle yüksek doz iyot içeren kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Uygulama öncesinde hastalar rehidrate edilmelidir.

Amfoterisin B (parenteral):

Hidroklorotiyazid; özellikle hipokalemi gibi elektrolit bozukluklarının şiddetlenmesine yol açabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadııılar/Doğııııı kontrolü (Kontrasepsiyon)

ENAPRİL PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri

14 / 26

bulunmaktadır. Hamile kalmayı planlayan kadınlar, enalapril kullanmayı kesmelidirler. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar olası riskler konusunda bilgilendirilmelidir ve detaylıbireysel risk ve fayda değerlendirmesi yapıldıktan sonra ilaç verilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelikte kontrendikedir.

Gebeliğin birinci trimesterında ADE inhibitörlerine maruziyet sonrası teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez.Devam eden ADE inhibitörü tedavisinin gerekli olmadığı düşünülmedik çe gebelik planlayanhastalar, gebelikte kullanılmak üzere belirlenmiş bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavilerle değiştirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde ADE inhibitörlerininkullanımına son verilmeli ve geçerli olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebe kadınlarda ikinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörlerine uzun süreli maruziyetin fetal toksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kraniyal kemik oluşumundayavaşlama) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) nedenolduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Fetal böbrek fonksiyonunda azalmayı temsil ettiğidüşünülen maternal oligohidramniyöz meydana gelmiştir ve bu durum, uzuv kontraktürleri,kafa yüz deformasyonları ve hipoplastik akciğer gelişimine neden olabilir.

Anneleri ENAPRİL PLUS kullanmış bebekler; hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi açısından yakın olarak izlenmelidirler. Plasentadan geçen enalaprilin neonatal dolaşımdan periton diyaliziile temizlenmesi klinik yararlara sahiptir ve teorik olarak kan değişimi ile de temizlenebilir.

ADE inhibitörleri hamile kadınlara verildiğinde fetal ve neonatal morbidite ve ölüme yol açabilir. Dünya literatüründe bildirilmiş birkaç düzine vaka bulunmaktadır.

Ayrıca, ADE inhibitörlerinin ilk trimester sırasında kullanımı doğum kusurları riskinin artışıyla ilişkili bulunmuştur. Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren ADE inhibitörleri tedavisine birmaruziyet oluşursa, böbrek fonksiyonlarının ultrasonla kontrolü önerilir. Annesi ADEinhibitörü alan infantlar hipotansiyon açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

Gebelik farkedildiğinde ADE inhibitörlerinin kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalı ve düzenli olarak fetal gelişim izlenmelidir. Hamile kalmayı planlayan kadınlardaADE inhibitörleri kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar potansiyelrisk konusunda bilgilendirilmeli ve ADE inhibitörlerinin (ENAPRİL PLUS dahil) kullanımıyalnızca mevcut risk ve yararların değerlendirildiği dikkatli bir danışma ve değerlendirmesonrasında kullanılmalıdır.

Hi drokl orotiyazi d:

Özellikle birinci trimester olmak üzere, gebelik süresince hidroklorotiyazid ile kısıtlı deneyim bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentayageçer. Hidroklorotiyazid etkisinin farmakolojik mekanizmasına göre, ikinci ve üçüncütrimesterde kullanımı fetoplasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit dengesindebozukluk ve trombositopeni gibi neonatal ve fetal etkilere neden olabilir.

Gebelik döneminde üçüncü trimesterde hidroklorotiyazide uzun süreli maruziyet fetoplasental iskemiye ve büyüme geriliği riskine neden olabilir. Bunun yanısıra, yakın dönemlerdemaruziyet durumunda yenidoğanda hipoglisemi ve trombositopeni bildirilmiştir.

15 / 26

Hidroklorotiyazid plazma hacmini azalttığı gibi uteroplasental kan akışını da azaltabilir.

Tiyazidler hamilelik ödemi/hipertansiyonu ve/veya preeklamsisi olan hastalara uygulandığı takdirde plazma hacminin azalması ve plasental hipoperfüzyon riski bulunmakta, ancak hastalıktedaviden etkilenmemektedir. Tiyazidler hamilelikteki fizyolojik ödemin tedavisindekullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar dışında, hidroklorotiyazid gebe kadınlarda sürekli yüksek kan basıncında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

ENAPRİL PLUS laktasyon döneminde kontren dikedir. Hem enalapril hem de hidroklorotiyazid süte geçmektedir. Emziren kadınlarda tiyazidlerin kullanımı anne sütününazalması ile ilişkilendirilmektedir. Sülfonamid benzeri ajanlara aşırı duyarlılık, hipokalemi veyenidoğan sarılığı görülebilir.

Yenidoğanda oluşabilecek ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle emzirmenin ya da tedavinin kesilip kesilmeyeceğine ilacın anne için yararı göz önünde bulundurularak karar verilecektir.

Enalapril:

Kısıtlı farmakokinetik veriler, anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda enalapril bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonlar klinik açıdan önemsiz olsada, ENAPRİL PLUS'ın preterm bebeklerde ve doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içerisindekullanılması önerilmez çünkü kardiyovasküler ve renal etkilerde varsayılan bir riskbulunmaktadır ve yeterli klinik deneyim mevcut değildir. Daha büyük bebeklerde ise tedavininanneye gerekliliği ve bebekte herhangi bir yan etki gözlenmemesi durumda, emziren annedeENAPRİL PLUS kullanımı değerlendirilebilir.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid anne sütüne çok az miktarda geçer. Yoğun idrar atılımına neden olan yüksek dozdaki tiyazidlerin emziren annede süt üretimini azaltabilir. ENAPRİL PLUS'ın emzirmedöneminde kullanılması tavsiye edilmemektedir. Eğer emzirme döneminde kullanılırsa, dozmümkün olduğu kadar düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda üreme performansı ve fertilite üzerine etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir. Dişi sıçanların çiftleşmeden önce başlayıpgebelik süresince dozlandığı bir çalışmada yavru sıçan ölüm insidansında laktasyon süresinceartış görülmüştür (bkz. Enalapril Kısa Ürün Bilgisi).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmesi veya yorgunluk oluşabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu durum özellikle tedavini başlangıcında, dozartışlarında ve alkolle birlikte geçerlidir ve hastanın bireysel duyarlılığına göre değişir.

4.8. İstenmeyen etkiler

ENAPRİL PLUS genel olarak iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda, yan etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve çoğu durumda tedaviye ara verilmesine gerek yoktur.

Klinik çalışmalarda raporlanan en yaygın yan etkiler baş ağrısı ve öksürüktür. Öksürük, tedavinin durdurulması ile hızlıca kaybolur.

16 / 26

Klinik çalışmalarda ya da ilacın pazarlanmasından sonra ENAPRİL PLUS, sadece enalapril ya da sadece hidroklorotiyazid için raporlanan yan etkiler aşağıda listelenmektedir.

Listelenen advers etkiler organ sistemlerine ve sıklıklarına göredir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Siyaladenit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi (aplastik ve hemolitik anemi dahil)

Seyrek: Nötropeni, hemoglobin ve hematokrit değerlerinde azalma, trombositopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, pansitopeni, lenfadenopati, lökopeni, otoimmünhastalıklar

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon

Aşağıdaki semptomların bazılarından veya tamamından oluşan bir semptom kompleksi bildirilmiştir: ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif ANA titresi, artmışESR, eozinofiller ve lökositoz. Ekzantem, fotosensitivite veya diğer dermatolojik semptomlargörülebilir.

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UAHSS)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, kolesterol ve trigliseritlerde artış, hiperürisemi

Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4), hipomagnezemi, gut**, hiponatremi dahil

elektrolit denge bozuklukları

Seyrek: Kan glukozunda artış

Çok seyrek: Hiperkalsemi (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar ve Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, senkop, tat değişiklikleri, depresyon
Yaygın olmayan: Konfüzyon, somnolans, insomnia, sinirlilik, parestezi, vertigo, libido kaybı**, huzursuzluk

Seyrek: Uyku bozuklukları, rüya anormallikleri, felç (hipokalemi nedeniyle)

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Geçici akomodasyon bozuklukları, ksantopsi,

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

17 / 26

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Baş dönmesi

Yaygın: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, ritim bozuklukları, anjina pektoris, taşikardi Yaygın olmayan: Çarpıntı, kızarma, nekrotizan vaskülit, kalp krizi veya serebrovaskülerhasar*(muhtemelen yüksek-riskli hastalarda aşırı kan basıncı kaybına bağlı (bkz. Bölüm 4.4))Seyrek: Raynaud Fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne
Yaygın olmayan: Burun akıntısı, boğaz ağrısı, ses kısıklığı, bronkospazm/astım
Seyrek: Rinit, alerjik alveolit / eozinofilik pnömoni, pulmoner infiltrasyonlar, sıkıntılı solunum

(pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Diyare, karın ağrısı
Yaygın olmayan: İleus, pankreatit, kusma, dispepsi, konstipasyon, anoreksi, mide irritasyonu, ağız kuruluğu, peptik ülser, flatulans**

Seyrek: Stomatit/aftöz ülserasyonlar, glosit Çok seyrek: İnce barsak anjiyoödemi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatik nekroz (ölümcül olabilen), hepatoselüler ya da kolestatik olan hepatit, sarılık, kolesistit (özellikle daha önceden kolesistiti olan hastalarda)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü (eksantem), aşırı duyarlılık / anjiyonörotik ödem: yüz, el ve ayaklar, dudaklar, dil, gırtlak ve/veya boğazda meydana gelen anjiyonörotik ödem (bkz. Bölüm 4.4)
Yaygın olmayan: Terleme, kaşıntı, ürtiker, alopesi, fotosansitizasyon

Seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, toksik epidermal nekroz, purpura (morarma), kutanöz lupus eritematozusu, eritroderma, pemfigusBilinmiyor: Aşağıdaki yan etkilerin bir kısmını ya da tümünü içeren yan etki kompleksibildirilmiştir: Ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikor(ANA) titresi, yükselmiş eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), eozinofili, lökositoz. Deridöküntüsü, fotosensitivite veya diğer dermatolojik olaylar oluşabilir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmı f Yaygın olmayan: Artralji**

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri $ (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

18 / 26

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan:Renal bozukluk, renal yetmezlik, proteinüri Seyrek: Oligüri, interstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans

Seyrek: Meme hacminde artış (jinekomasti)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni
Yaygın: Göğüs ağrısı, yorgunluk

Yaygın olmayan: Halsizlik, ateş

Araştırmalar

Yaygın: Hiperkalemi, serum kreatininde artış
Yaygın olmayan: Kan üre seviyesinde artış, hiponatremi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, serum bilirubin düzeylerinde artış

* Klinik çalışmalarda plasebo ve aktif kontrol gruplarının insidans oranları karşılaştırılabilirdir. ** Sadece 12,5 mg ve 25 mg hidroklorotiyazid dozlarında görülmüştür.t Kas kramplarının sıklığı genellikle 12,5 mg ve 25 mg hidroklorotiyazid dozlarıyla ilgilidir,ancak vaka sıklığının frekansı 6 mg hidroklorotiyazid dozlarında yaygın değildir.

$ Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

HİDROKLOROTİYAZİD ile ilişkili yukarıda belirtilmeyen advers reaksiyonlar:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Glikozüri

Sinir sistemi hastalıkları:

İştah azalması, baş dönmesi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ENAPRİL PLUS doz aşımı tedavisi için spesifik bilgiler mevcut değildir. Doz aşımının semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, uyuşukluk, bradikardi, elektrolit düzensizlikleri veböbrek yetmezliğidir. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. ENAPRİL PLUS ile tedavikesilmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Önerilen önlemler kusmanın başlatılması, aktifkömür verilmesi, tablet yakın zamanda alınmışsa laksatif uygulaması ve dedihratasyonundüzeltilmesi, belirlenen prosedürlerle elektrolit dengesizliği ve hipotansiyonu içerir.

19 / 26

Enalapril Maleat

Bugüne kadar bildirilen doz aşımının en fazla öne çıkan özellikleri tabletlerin alınmasından 6 saat sonra başlayan belirgin hipotansiyon ile birlikte renin-anjiyotensin sisteminde blokaj vestupordur. ADE inhibitörleriyle doz aşımının semptomları dolaşım şoku, elektrolitdüzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, başdönmesi, anksiyete ve öksürüktür. Terapötik dozlardan sonra görülenden 100 ve 200 kat dahayüksek serum enalaprilat düzeyleri sırasıyla 300 mg ve 440 mg enalapril alındıktan sonrabildirilmiştir.

Doz aşımının önerilen tedavisi sodyum klorür 9 mg/mL (%0.9) solüsyonunun intravenöz infüzyonudur. Hipotansiyon oluşursa hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Varsa, AnjiyotensinII infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de düşünülebilir. Tablet yakın zamanönce alınmışsa, enalapril maleatı uzaklaştırmak için önlem alınmalıdır (örn., emesis, gastriklavaj, absorbanların uygulanması ve sodyum sülfat). Enalaprilat genel dolaşımdanhemodiyalizle uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardide pacemakertedavisi endikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonlarısürekli olarak izlenmelidir.

Hidroklorotiyazid

Gözlemlenen en yaygın belirti ve semptomlar elektrolit deplesyonu (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diyürezle sonuçlanan dehidratasyondur.

Beklenen diüreze ek olarak, tiyazidlerin aşırı dozda alınması serum elektrolit değişiklikleri veya dehidrasyon kanıtı olmadan solunum ve kardiyovasküler fonksiyonun minimum depresyonu ilebirkaç saat içinde komaya ilerleyebilen değişen düzeylerde uyuşukluk gösterebilir.

Tiyazide bağlı CNS depresyonunun mekanizması bilinmemektedir.

Gastrointestinal tahriş ve kan üre azotunda (BUN) bir artış bildirilmiştir ve özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum elektrolitlerinde değişiklik olabilir.

Klinik olarak, mide bulantısı, kusma, hipotansiyon, kramplar, baş dönmesi, uyku hali, kafa karışıklığı durumları, poliüri veya oligüri anüri noktasına kadar (hipovolemi yoluyla) ortayaçıkabilir.

Eğer dijitalde uygulanırsa, hipokalemi kardiyak aritmiyi kuvvetlendirir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretik

kombinasyonları

ATC kodu: C09BA02 Etki mekanizması:

Enalapril maleat:

Enalapril maleat L-alanin ve L-prolin adı verilen iki aminoasidin bir türevi olan enalaprilin maleat tuzudur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE), anjiyotensin I'i presör madde olananjiyotensin II'ye dönü şümünü katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emilimin ardından, ADEinhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur ve enalaprilat ADE'yi inhibe eder. Bu enzimin

20 / 26

inhibisyonu plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salımındaki negatif geri beslemenin ortadan kalkması nedeniyle) ve aldosteron salgısının azalmasına yol açar.

ADE, kininaz II ile özdeştir. Bu nedenle enalapril ayrıca bradikinin (güçlü bir vazopressör peptid) degredasyonunu da bloke eder. Ancak bu etkinin enalaprilin terapötik etkilerindeoynadığı rolün açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun tübüler olarak yeniden emilimini artıran sıvı ekspresyonunu ve kan basıncını düşürücü ajanı inhibe ederek etki eden bir tiyaziddiüretiktir.

Sodyum ve klorürün idrar atılımını ve daha düşük derecede potasyum ve magnezyum atılımını arttırır, böylece diürez arttırır ve antihipertansif bir etki yapar.

Antihipertansif tedavinin özellikleri:

ENALAPRİL

ENAPRİL'in kan basıncını düşürme mekanizmasının esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülse de, ENAPRİL düşük renin hipertansiyonluhastalarda bile antihipertansiftir.

ENAPRİL'in hipertansif hastalara uygulanması kalp hızında anlamlı artış olmaksızın, hem sırt üstü pozisyonda hem de ayakta ölçülen kan basıncında azalma sağlar.

Semptomatik postüral hipotansiyon sık görülmez. Bazı hastalarda kan basıncının optimal olarak düşmesinin sağlanması için birkaç hafta tedavi gerekebilir. ENAPRİL'in aniden bırakılmasıkan basıncında hızlı artışla ilişkili olmamıştır.

ADE aktivitesinde etkin inhibisyon genellikle tek bir enalapril dozunun oral yolla

21 / 26

uygulanmasından 2-4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif aktivite genellikle 1. saatte başlar ve kan basıncında maksimum düşüş uygulamadan 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etki süresidoza bağlıdır. Ancak önerilen dozlarda antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saatdevam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinami çalışmalarında kan basıncı azaltımına periferik arter direncinde azalma ve kardiyak verimde artış eşlik etmiş, kalp hızındaya çok az değişim olmuş veya hiç olmamıştır. Enalaprilin uygulanmasından sonra böbrek kanakışında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Sodyum veya su retansiyonuylailgili bulgu gözlenmemiştir. Ancak tedaviden önce glomerüler filtrasyon hızları düşük olanhastalarda hızlar genellikle artmıştır.

Böbrek hastalığı olan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda enalapril uygulandıktan sonra albüminüride ve idrarla IgG atılımında ve total idrarproteininde azalmalar görülmüştür.

Tiyazid tipi diüretiklerle birlikte verildiğinde ENAPRİL'in kan basıncını düşürücü etkileri en azından aditiftir. ENAPRİL tiyazide bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veya önleyebilir.

HİDROKLOROTİY AZİD

Diüretik aktivitenin başlama süresi yaklaşık 2 saattir. Diüretik aktivite 4 saat sonra pik düzeye ulaşır ve 6 ila 12 saat korunur.

Belirli bir dozun üzerinde, tiyazid diüretikleri terapötik etki açısından kararlı bir duruma ulaşırken, advers reaksiyonlar çoğalmaya devam eder. Tedavi etkisiz olduğunda, önerilendozların ötesinde dozu arttırmak yararlı bir amaca hizmet etmez ve sıklıkla advers reaksiyonlaraneden olur.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazidkullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI):1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmişmaruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücrelikarsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisigözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkiliolabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış birolasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için(~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

ENALAPRİL

Enalapril ve hidroklorotiyazidin çeşitli dozlarda birlikte uygulanmasının, bu iki maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur.

22 / 26

Emilim:

Oral yoldan verilen enalapril hızla emilerek en yüksek serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşır. İdrarla atılan miktar baz alınarak hesaplanan oral enalapril emilimi yaklaşık %60'dır.

Absorpsiyonu takiben oral enalapril hızla ve yüksek oranda potent bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilatın doruk serumkonsantrasyonlarına enalapril maleatın oral dozundan 3-4 saat sonra ulaşılır. İdrardaki anabileşen enalaprilattır ve dozun yaklaşık %40'ına karşılık gelir. Enalaprilin önemlimetabolizmasına dair kanıt yoktur. Enalaprilatın serum konsantrasyon profili, ADE'yebağlanmayla belirgin ilişkisi olan, uzamış terminal faz sergilemektedir. Normal renalfonksiyonu olan deneklerde, enalaprilatın sabit durum serum konsantrasyonlara enalaprilmaleat uygulamasının dördüncü gününde ulaşılmıştır. Oral enalapril maleat emilimi,gastrointestinal yoldaki besin varlığından etkilenmez. Enalaprilin emilim ve hidroliz derecesi,tavsiye edilen terapötik aralıktaki çeşitli dozlar için benzerdir.

Dağılım:

Köpeklerdeki çalışmalar, enalaprilin kan-beyin bariyerini geçmesinin çok zayıf olduğunu, enalaprilatın beyne girmediğini göstermiştir. Enalapril plasenta bariyerine geçer.

Terapötik konsantrasyon aralığında enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşmesi dışında enalaprilin önemli bir metabolizasyonu yoktur.

Eliminasyon:

Enalaprilin eliminasyonu başlıca böbrek yoluyla olur. İdrardaki belli başlı bileşenleri dozun %40'ı oranında enalaprilat ve değişmemiş enalaprildir (yaklaşık %20). Oral enalapril maleatınçoklu dozlarından sonra enalaprilat birikimi için etkin yarılanma ömrü 11 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enalapril ve enalaprilata maruz kalım artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 mL/dak) günde bir kez 5mg uygulandıktan sonra enalaprilatın kararlı durum EAA' sı böbrek fonksiyonu normal olanhastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi< 30 mL/dak), EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Bu düzeydeki böbrek yetmezliğinde, enalaprilmaleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilatın etkin yarılanma ömrü uzar ve kararlı durumadaha geç ulaşılır (bkz. Bölüm 4.2). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizleuzaklaştırılabilir. Diyaliz klirensi 62 mL/dak'dır.

Laktasyon:

Beş postpartum kadında oral 20 mg'lık tek dozdan 4 ila 6 saat sonra, ortalama enalapril doruk süt seviyesi 1,7 gg/L'dir (aralık 0,54 ila 5,9 gg/L). 24 saatlik periyotta çeşitli zamanlardameydana gelen pikler için ortalama enalaprilat doruk seviyesi 1,7 gg/L'dir (aralık 1,2 ila 2,3gg/L). Doruk süt seviye verileri kullanılarak, sadece anne sütü ile beslenen bebeğin tahminimaksimum alımı, maternal ağırlık-ayarlanmış dozajın yaklaşık %0,16' sı olacaktır. 11 ay boyuncagünde oral yoldan 10 mg enalapril alan bir kadında doruk enalapril süt seviyeleri, bir dozdan 4

23 / 26

saat sonra 2 pg/L ve doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra 0,75 pg/L'dir. 24 saatlik periyotta sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı, sütün sırasıyla 1,44 pg/Lve 0,63 pg/L'sidir. Bir annede 5 mg enalaprilin tek dozu ve iki annede 10 mg dozundan 4 saatsonra enalaprilat süt seviyeleri saptanamamıştır (<0,2 pg/L), enalapril seviyeleri tayinedilmemiştir.

HİDROKLOROTİY AZİD

Emilim:

Hidroklorotiyazidin oral emilimi nispeten hızlıdır. Hidroklorotiyazidin biyoyararlanımı %60 ila %80'dir. Yiyeceklerle birlikte alınması emilimi kısmen (yaklaşık %15) artırır. Pik plazmakonsantrasyonuna (tmax) kadar geçen süre 1.5 ila 5 saat arasında değişmekte olup, ortalamayaklaşık 4 saattir.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine yaklaşık %40 oranında bağlanır.

Hidroklorotiyazid plasenta bariyerine geçer ancak, kan-beyin bariyerine geçemez. Açlık koşullarında uygulanan bireylerdeki ortalama plazma yarılanma ömrünün 5 ila 15 saat olduğubildirilmiştir.

Biyotransformasyon:

Plazma konsantrasyonu yarılanma ömrü 5,6 ila 14,8 saat olarak bulunmuştur. Hidroklorotiazid metabolize olmaz, ama böbrekler yoluyla hızla elimine olur.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazidin plazma seviyeleri en az 24 saat izlendiği zaman, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ila 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid böbreklerdenidrarla hızla ve değişmeden atılır (>% 95). 24 saat içinde oral dozun en az %61'i değişmedenatılır. Yaşlılarda olduğu gibi böbrek ve kalp yetmezliğinde hidroklorotiyazidin renal klirensiazalır ve eliminasyon yarılanma ömrü artar. Yaşlı gönüllürde artmış pik plazmakonsantrasyonları gösterir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yarılanma-ömrü uzar.

ENALAPRİL VE HİDROKLOROTİYAZİD

Enalapril ve hidroklorotiyazidin çeşitli dozlarda birlikte uygulanmasının, bu iki maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur.

Klinik çalışmalarda enaprilin hidroklorotiyazid ile birlikte uygulanması kan basıncını her iki bileşenin tek başına uygulamasına göre daha anlamlı derecede düşürmüştür.

Enalapril uygulaması renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eder ve hidroklorotiyazid kaynaklı potasyumu azaltma eğilimindedir.

Bir ADE inhibitörünün bir tiyazid diüretik ile kombinasyonu sinerjik bir etki yaratır ve ayrıca sadece diüretik tarafından uyarılan hipokalemi riskini azaltır.

24 / 26

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler genotoksisite, kanserojenik potansiyel,güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına göre insanlarda özel bir risk göstermez. Üremetoksisitesi çalışmaları, enalaprilin sıçanlarda fertilite veya üreme kapasitesi üzerinde hiçbir etkigöstermediğine işaret etmektedir. Maddenin teratojenik etkisi yoktur. Dişi sıçanlaraçiftleşmeden önce ve gestasyon sırasında tedavi uygulanan bir çalışmada, laktasyon sırasındajuvenil sıçanlarda mortalite artışı gözlenmiştir. Kombinasyon halindeki ürün plasentadangeçmekte ve anne sütüne geçmektedir. İkinci veya üçüncü trimesterde verildiğinde, bir sınıfolarak, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin fetotoksik olduğu (fetüsteyaralanmalara ve/veya ölüme neden olduğu) gösterilmiştir. Hidroklorotiyazid plasentadangeçer, ancak kan-beyin bariyerini geçmez.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit

Povidon K 30

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Krospovidon Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Veri bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 tablet içeren, Al/Al blisterde, kutuda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

205/73

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.06.2005 Ruhsat yenileme tarihi:

25 / 26

¹

/ 26
²

/ 26
³

/ 26