Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı).......50 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Koyu pembe renkli, yuvarlak, bombeli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Soğuk algınlığı, grip, sinüzit ve diğer üst solunum yolu enfeksiyonları ile birlikte görülen ateş, burun akıntısı ve nazal konjesyon içeren semptomların giderilmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin, yaşlı ve 12 yaşın üstündekiler için, semptomlar geçinceye kadar, en fazla 5 gün kullanılmalıdır.

Her 4 veya 6 saatte bir, 1 film kaplı tablet, 24 saatte maksimum 6 film kaplı tablet kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ve böbrek foksiyonu bozuk olan kişilerde kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda GRİBEX COLD & FLU kullanımı kontrendikedir:

• Etkin maddelere, ilacın diğer bileşenlerine veya diğer adrenerjik ilaçlara karşı aşırıduyarlılığı olanlarda,

• Şiddetli hipertansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hastalıklar ya da şiddetli koronerarter hastalığı olanlarda,

• Monoamino oksidaz inhibitörleri ile tedavi olanlarda (GRİBEX COLD & FLUkullanımından önceki 14 gün içinde MAOİ (bir antibakteriyel olan furazolidondahil)/RIMA almış ve/veya almaya devam eden hastalarda) kontrendikedir.Psödoefedrin ve bu tip bir ilacın aynı zamanda kullanılması kan basıncındayükselmeye neden olabilir.

• Diğer sempatomimetik ilaçlar (dekonjestanlar, iştah bastırıcı ilaçlar ya da amfetaminbenzeri psikostimülanlar) ve beta-blokörlerle birlikte kullanım,

• 12 yaş altı çocuklarda,

• Hamileliğin son 3 ayında,

• Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda,

• Kanama eğiliminde artış olanlarda,

• Daha önce aspirin veya diğer NSAİİ'ler ile astım, rinit, ürtiker gibi aşırı duyarlılıkreaksiyonu gelişmiş olanlarda,

• Önceki bir NSAİİ tedavisine bağlı gastrointestinal kanama ya da perforasyon öyküsübulunanlarda,

• Önceden geçirilmiş veya halen aktif ülseratif kolit, Crohn hastalığı, rekürran peptikülser veya gastrointestinal kanaması (iki ya da daha fazla kanıtlanmış, belirginülserasyon ya da kanama episodu şeklinde tanımlanan) olanlarda,

• Şiddetli kalp yetmezliği olanlarda (NYHA Sınıf IV),

• Koroner arter bypass cerrahisi öncesi veya sonrası dönemde,

• Ciddi kardiyovasküler hastalığı, taşikardi, hipertansiyon, ciddi böbrek yetmezliği,anjina pektoris, hipertiroidizm, diyabet, feokromasitoma, dar açılı glokom ve prostatbüyümesi olan hastalarda,

• Ağır böbrek yetmezliğinde.

2/21

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriİbuprofen:

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol altına almak için gereken, etkili en düşük doz, en kısa süreyle kullanılarak, en aza indirilebilir (bölüm 4.2'ye ve aşağıdaki gastrointestinal vekardiyovasküler risklere bakınız).

GRİBEX COLD & FLU bronşiyal astımı olan veya önceden bronşiyal astım geçirmiş olan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu gibi hastalarda ibuprofeninbronkospazma neden olduğu bildirilmiştir.

GRİBEX COLD & FLU geçmişlerinde peptik ülserasyon ve başka gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalara dikkatli bir şekilde verilmelidir; çünkü bu tablolarda alevlenmeolabilir.

Renal, hepatik ya da kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü NSAİİ'lerin kullanımı renal fonksiyonlarda bozulmayla sonuçlanabilir. Bu hastalarda doz mümkün olanen düşük düzeyde tutulmalı ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

GRİBEX COLD & FLU kalp yetmezliği veya hipertansiyon öyküsüne sahip hastalara dikkatle verilmelidir, çünkü ibuprofen uygulamasıyla ödem olguları bildirilmiştir.

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi GRİBEX COLD & FLU enfeksiyon belirtilerini maskeleyebilir.

Kardiyovasküler ve serebrovasküler etkiler:

Hipertansiyon ve/veya hafif ile orta derecede konjestif kalp yetmezliği hikayesi olan hastaların uygun şekilde izlenmesi ve kendilerine durumlarına ilişkin önerilerde bulunulmasıgereklidir, çünkü NSAİİ tedavisiyle ilişkili olarak sıvı retansiyonu ve ödem bildirilmiştir.

Kardiyovasküler etkilerKardiyovasküler trombotik olaylar:

Birçok COX-2 selektif ve selektif olmayan NSAİİ'lerle süresi 3 yılı bulan klinik çalışmalar, ^Beig^{e D}°f®tal^ıa§labilecek^kcia^,d?^3<Mraiyöva⁽sKö^F^xtfomboti^]k^ıgoFayiar,^remiyökâfa^tuenfarktü§ü^li¥e^ckinme

3/21

riskinde artış olabileceğini göstermiştir. COX-2 selektif veya selektif olmayan tüm NSAİİ'lerin benzer riski olabilir. Kardiyovasküler hastalığı olan ya da kardiyovaskülerhastalık risk faktörü olan hastalar daha yüksek risk altında olabilirler. NSAİİ'lerle tedavigören hastalarda kardiyovasküler advers olay riskini azaltmak için, mümkün olabilecek enküçük etkin doz ve en kısa tedavi süresi tercih edilmelidir. Önceden herhangi birkardiyovasküler semptom görülmemiş olsa bile, doktor ve hastalar bu tarz advers olaylarınortaya çıkmasına karşın alarmda olmalıdır. Hastalar ciddi kardiyovasküler olayların işaretlerive/veya semptomları ve bu tarz advers olaylar gerçekleştiğinde izlenecek adımlar hakkındabilgilendirilmelidir.

NSAİİ'lerle beraber aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımı ile ilintili ciddi kardiyovasküler trombotik olayların riskini hafifleteceğine dair tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. Aspirin veNSAİİ'nin beraber kullanılması, ciddi gastrointestinal yan etkilerin riskini artırır.

Koroner arter bypass cerrahisi ardından ilk 10-14 gün boyunca ağrı tedavisinde COX-2 selektif NSAİİ'nin kullanıldığı iki geniş, kontrollü klinik çalışmada miyokard enfarktüsü veinme görülme sıklığında artış olduğu tespit edilmiştir.

Hipertansiyon:

GRİBEX COLD & FLU dahil NSAİİ'ler hipertansiyon hastalığının başlamasına ya da önceden bulunan hipertansiyon hastalığının kötüleşmesine yol açabilir. Her iki şekilde dekardiyovasküler olayların görülme sıklığının artmasına yol açabilirler. Tiazid ya da loopdiüretikleri alan hastalar NSAİİ kullanırken bu tedavilere cevap verme oranları düşebilir.

GRİBEX COLD & FLU da dahil NSAİİ'ler hipertansiyon hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisinin başlangıcında ve tedavi süresince kan basıncı yakındantakip edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem bildirilmiştir. Sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği olan hastalarda GRİBEX COLD & FLU dikkatli kullanılmalıdır.

Kontrol altında olmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, bilinen iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar sadecedikkatli bir değerlendirmeden sonra ibuprofen ile tedavi edilmelidir. Benzeri birdeğerlendirme, kardiyovasküler olaylara yönelik risk faktörleri (örn. Hipertansiyon,hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara) olan hastalarda uzun dönemli bir tedaviyi başlatırkende yapılmalıdır.

Gastrointestinal (Gİ) etkiler, ülserasyon, kanama ve perforasyon riski

GRİBEX COLD & FLU da dahil NSAİİ'ler enflamasyon, kanama, ülserasyon ve mide, ince veya kalın bağırsak perforasyonu gibi fatal olabilecek ciddi gastrointestinal advers etkilere yolaçabilirler. Bu advers olaylar NSAİİ tedavisi gören hastalarda herhangi bir zamanda, öncedenuyarıcı bir semptom vererek ya da herhangi bir semptom vermeksizin ortaya çıkabilir. NSAİİtedavisinde ciddi üst gastrointestinal advers etki görülen beş hastadan sadece birindesemptomlar kendini gösterir. 3-6 ay NSAİİ tedavisi gören hastaların yaklaşık %1'inde, bir yıltedavi gören hastaların ise %2-4'ünde üst gastrointestinal ülser, kanama ya da perforasyongörülür. Bu oranlar daha uzun kullanım süresi ile devam ederken, tedavi süresince herhangi

4/21

bir zamanda ciddi bir gastrointestinal advers etki görülme olasılığı artar. Ancak kısa süreli tedavi de risksiz değildir.

Önceden ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanaması olan hastalarda NSAİİ'ler çok dikkatli yazılmalıdır. Önceden peptik ülser hastalığı ve/veya gastrointestinal kanaması olan NSAİİkullanan hastalarda gastrointestinal kanama görülme riski, bu risk faktörlerinden hiçbiriolmayan hastalara göre 10 kattan daha fazladır. NSAİİ kullanan hastalarda gastrointestinalkanama riskini artıran diğer faktörler, beraberinde oral kortikosteroid ya da antikoagülankullanımı, NSAİİ tedavi süresinin uzun olması, sigara, alkol kullanımı, ileri yaş, genel sağlıkdurumunun zayıf olmasıdır. Ani fatal gastrointestinal olaylar en çok yaşlı veya güçten düşmüşhastalarda görüldüğünden, bu hasta popülasyonuna tedavi süresince özellikle dikkatedilmelidir.

NSAİİ tedavisi gören hastalarda olası bir gastrointestinal advers etki riskini minimize etmek için, en küçük etkin doz mümkün olabilecek en kısa süre boyunca kullanılmaldır. Hasta vedoktorlar NSAİİ tedavisi boyunca gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti vesemptomları bakımından dikkatli olmalıdır ve herhangi bir gastrointestinal advers etki şüphesidurumunda derhal ilave değerlendirme ve tedavi başlatılmalıdır. Hatta ciddi birgastrointestinal advers etki olasılığı ortadan kalkana kadar NSAİİ tedavisi sonlandırılmalıdır.Yüksek riskli hastalarda NSAİİ tedavisi dışında başka alternatif tedaviler uygulanmalıdır.

Gastrointestinal kanama riski, ülserasyon ya da perforasyon riski, ülser öyküsüne sahip hastalarda (özellikle kanama ya da perforasyon ile komplike olmuş ise) ve yaşlılarda, artanibuprofen dozlarıyla birlikte daha yüksektir. Bu hastalarda tedaviye mümkün olan en düşükdoz ile başlanmalıdır. Bu hastalarda ve düşük doz kombine aspirin, veya gastrointestinal riskiartırması olası diğer ilaçların eş zamanlı kullanılması gereken hastalarda koruyucu ajanlar(misoprostol veya proton pompası inhibitörleri gibi) ile kombine tedavi üzerindedüşünülmelidir.

Gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar, özellikle de yaşlı hastalar, tedavinin başlangıç dönemlerinde, olağandışı herhangi bir abdominal semptomu (özellikle gastrointestinalkanama) bildirmelidir.

İbuprofen alan hastalarda gastrointestinal kanama veya ülserasyon gelişirse tedavi kesilmelidir.

Yaşlı hastalarda NSAİİ ilaçlara karşı artan sıklıkta advers reaksiyon (özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon) mevcuttur.

Böbrekler üzerindeki etkiler

Önemli ölçüde dehidratasyonu olan hastalarda ibuprofen tedavisi başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, uzun dönemli ibuprofen uygulaması renal papiller nekroz ve başka patolojik renal değişiklikler ile sonuçlanmıştır. Renal toksisite ayrıca renalprostaglandinlerin renal perfüzyonunun sürdürülmesini destekleyici bir rolü bulunduğuhastalarda görülmüştür. Bu hastalarda NSAİİ uygulaması prostaglandin oluşumunda dozabağlı bir azalmaya ve ikincil olarak böbrek yetmezliğini hızlandırabilen böbrek kan akımındaazalmaya neden olabilir. Böyle bir reaksiyon riski en yüksek olanlar, böbrek fonksiyonları

5/21

bozuk olanlar, kalp yetmezliği ve karaciğer bozukluğu olanlar, diüretik ve ADE inhibitörleri alanlar ve yaşlılardır. NSAİİ tedavisinin kesilmesi genellikle tedavi öncesi duruma geridönülmesini sağlar.

Dehidrate çocuk ve adolesanlarda (12-18 yaş) renal yetmezlik riski vardır.

Ağır böbrek yetmezliği

Kontrollü klinik çalışmalarda GRIBEX COLD & FLU'nun ileri böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair herhangi bir bilgi mevcut değildir. Ağır böbrek yetmezliğindekontrendikedir. Eğer GRİBEX COLD & FLU tedavisine başlanmalıysa, hastanın böbrekfonksiyonunun yakından takibi önerilir.

Anafilaktoid reaksiyonlar

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, GRİBEX COLD & FLU'ya karşı daha önceden maruz kaldığı bilinmeyen hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar oluşabilir. GRİBEX COLD & FLU aspirintriyadı olan hastalarda verilmemelidir. Bu semptom kompleksi tipik olarak nazal polipi olanveya olmayan, rinit geçiren astım hastalarında veya aspirin veya diğer NSAİİ alımı sonrasındapotansiyel olarak ölümcül, ciddi bronkospazm sergileyen hastalarda gelişir.

Oküler etkiler

Çalışmalarda, ibuprofen uygulamasına dayandırılabilecek oküler değişiklikler gösterilmemiştir. Nadir olgularda, papillit, retrobulber optik nörit ve papilödem gibiistenmeyen oküler bozukluklar, ibuprofen dahil olmak üzere NSAİ ilaç kullananlar tarafındanbildirilmiştir, ancak nedensel ve etki ilişkisi saptanmamıştır; dolayısıyla ibuprofen tedavisisırasında görme bozukluğu gelişen hastalara oftalmolojik muayene yapılmalıdır.

Hematolojik etkiler

GRİBEX COLD & FLU dahil olmak üzere, NSAİİ alan hastalarda bazen anemi gözlenebilir. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya aşikar Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tamolarak tanımlanmamış etkilerdir. GRİBEX COLD & FLU dahil olmak üzere, uzun süreliNSAİİ alan hastalarda, herhangi bir anemi belirti veya bulgusu gözlenirse hemoglobin vehematokrit değerleri kontrol edilmelidir.

NSAİİ'lerin trombosit agregasyonunu inhibe ettiği ve bazı hastalarda kanama zamanını uzattığı gösterilmiştir. Aspirinden farklı olarak, trombosit fonksiyonları üzerindeki etkilerikantitatif olarak daha az, kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Pıhtılaşma bozuklukları olan veyaanti-koagülan alan hastalarda olduğu gibi, trombosit fonksiyonundaki değişikliklerdenolumsuz şekilde etkilenen ve GRİBEX COLD & FLU alan hastalar, dikkatlice takipedilmelidir.

Önceden mevcut astım

Astımı olan hastalarda, Aspirine duyarlı astım olabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda Aspirin kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazm ile ilişkilendirilmiştir. Bu tür Aspirineduyarlı hastalarda, Aspirin ve diğer non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar arasında,bronkospazm dahil, çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan, bu hastalarda GRİBEX COLD

Bd₈,D„|uLL,U„uigulas,mm,iiiQ^v3s,8i^ıfiSiâEa_ibsji,âs!^{ımı bul}unan,fe$^sialard_n^aP!dikhatiekui.laeıim.aAı.dir_ibys,D„|uLL,U„uigulas,mm,iiiQ^v3s,8i^ıfiSiâEa_ibsji,âs!^{ımı bul}unan,fe$^sialard_n^aP!dikhatiekui.laeıim.aAı.dir_ibys

6/21

SLE ve mikst bağ dokusu hastalıkları

İbuprofen tedavisindeki hastalarda nadiren aseptik menenjit gözlenmiştir. Sistemik lupus eritematosus ve ilişkin bağ dokusu hastalıklarında daha büyük bir olasılıkla oluşmasınarağmen altta yatan kronik hastalığı olmayanlarda da aseptik menenjit bildirilmiştir.

Deri reaksiyonları

Çok ender durumlarda NSAİİ'lerin kullanımıyla ilişkili olarak, eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil olmak üzere, bazıları ölümcül olan ağır deri reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalarda bu tür reaksiyon riskinin, tedavinin erkendönemlerinde en yüksek olduğu görünmektedir. Olguların büyük bir çoğunluğundareaksiyonun ortaya çıkışı, tedavinin ilk ayı içinde olmuştur. Deri döküntüleri, mukozallezyonlar ya da diğer aşırı duyarlılık bulguları belirir belirmez ibuprofen kesilmelidir.

Ayrıca;

• Aritmiler,

• Epilepsi,

• Prostat hipertrofisi,

• Karaciğer yetmezliği,

• Glokom,

• Bronşit, bronşiektazi, astım,

• Ciddi hipertansiyon,

• Kardiyavasküler hastalığı olanlarda,

• Aşırı aktif tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Çocuklar ve yaşlılar nörolojik antikolinerjik yan etkilere ve paradoksal eksitasyona daha duyarlıdır (enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik gibi).

Psödoefedrin:

• Aritmisi olanlarda,

• Kardiyovasküler hastalığı olanlarda,

• İskemik kalp hastalığı olanlarda,

• Diabetes mellitus olanlarda,

• Hipertiroidizm olanlarda,

• Glokomu olanlarda,

• Şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda,

• Feokromositoma olanlarda,

• Hipertansiyonu olanlarda,

• Normotansif hastalarda psödoefedrinin görünür hiç bir presör etkisi olmamaklaberaber, GRİBEX COLD & FLU hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar, Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalardaGRİBEX COLD & FLU'nun kan basıncı üzerindeki etkisi gözlenmelidir.

• Prostat hipertrofisi (hiperplazisi) olanlarda ve mesane fonksiyon bozukluğu olanlarda

• Halüsinasyonlar, huzursuzluk, uyku düzensizliği oluştuğunda kesilmelidir.

• Şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olanlarda ve böbrek yetmezliği olanlarda,özellikle birlikte kardiyovasküler bir hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.

7/21

• 60 yaş üzerindeki hastalarda,

• Seyrek olarak psödoefedrin dahil olmak üzere sempatomimetik ilaçlarla posterior geridönüşlü ansefalopati (PRES)/ geri dönüşlü serebral vazokonstriksiyon sendromu(RCVS) bildirilmiştir. Bildirilen semptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı,kusma ve görme bozukluğudur. Olguların çoğu uygun tedavi ile birkaç gündedüzelmiştir.

PRES/RCVS belirti ve semptomları gelişmesi halinde psödoefedrin hemen kesilmelidir.

• 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

• Tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımdan kaçınılmalıdır.

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Klorfeniramin maleat:

• Epilepsi,

• Prostat hipertrofisi,

• Glokom,

• Bronşit, bronşiektazi, astım,

• Hipertansiyonu olanlarda,

• Kardiyovasküler hastalığı olanlarda,

• Aşırı aktif tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Çocuklar ve yaşlılar nörolojik antikolinerjik yan etkilere ve paradoksal eksitasyona daha duyarlıdır (enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik gibi).

GRİBEX COLD & FLU laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİbuprofen:

GRİBEX COLD & FLU ile aşağıdaki ajanların kombinasyonundan kaçınılmalıdır:

Tiklopidin: NSAİİ'ler, trombosit fonksiyonunun inhibisyonundan dolayı tiklopidin ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Metotreksat: Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda metotreksat ile yapılan düşük dozlu tedavi ile ilişkili olarak NSAİİ'ler ve metotreksat arasındaki potansiyel etkileşim riski gözönüne alınmalıdır. Kombinasyon tedavinin uygulanması halinde böbrek fonksiyonuizlenmelidir. Metotreksatın plazma seviyelerindeki artışın sonucu olarak toksisite meydanagelebileceği için, 24 saat içinde hem NSAİİ hem de metotreksat verilmesi halinde dikkatli

olunmalıdır. Bu belge

8/21

Aspirin (Asetilsalisilik asit): NSAİİ içeren başka ürünlerde olduğu gibi, artan advers etki potansiyeli nedeniyle, birlikte verilmemesi gerekmektedir. Deneysel veriler eş zamanlıkullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz aspirinin trombosit agregasyonu üzerindeki etkisiniengelleyebildiğim göstermektedir. Ancak bu verilerdeki kısıtlamalar ve

ex vivo

Diğer NSAİİ'lerin birlikte kullanımı advers etki riskini arttırır.

Kardiyak glikozidler (örn. Digoksin): NSAİİ'ler kalp yetmezliğini alevlendirebilir, glomerüler filtrasyon hızını azaltabilir ve plazmada kardiyak glikozid düzeylerini artırabilirler.

Mifepriston: Asetilsalisilik asit dahil NSAAİ'lerin antiprostaglandin özelliklerinden dolayı teorik olarak tıbbi ürünün etkililiğinde azalma meydana gelebilir. Sınırlı miktardaki kanıt,prostaglandin ile aynı gün uygulanan NSAİİ'lerin, mifepriston veya prostaglandinin servikalolgunlaşmaya olan etkilerini olumsuz şekilde etkilemediğini ve gebeliğin tıbbensonlandırılmasının klinik etkililiğini azaltmadığını göstermektedir.

Sülfonilüre: NSAİİ'ler sülfonilüre grubu ilaçların etkilerini potansiyalize edebilirler. Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda ibuprofen kullanımı ile çok seyrek hipoglisemirapor edilmiştir.

Zidovudin: NSAİİ'ler zidovudin ile beraber verildiğinde hematolojik toksisite riskinde artış olabilir. Eş zamanlı zidovudin ve ibuprofen tedavisi alan HIV (+) hemofili hastalarındahematoma ve hemartroz riskinde artış bildirilmiştir.

Alkol: Kanama gibi önemli gastrointestinal yan etki riskleri artabileceğinden dolayı ibuprofen ve alkolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğer analjezikler: İki veya daha fazla NSAİİ'nin beraber kullanımı önlenmelidir.

İbuprofenin aşağıdaki ajanlar ile kullanılması durumunda doz ayarlaması gerekebilir:

Diüretikler (tiyazid, tiyazid benzeri diüretikler ve kıvrım diüretikleri) ayrıca, NSAİİ'lerin nefrotoksisite riskini artırabilir. NSAİİ'ler, muhtemelen prostaglandin sentezinininhibisyonundan dolayı furosemid ve bumetanidin diüretik etkisini giderebilmektedir. Ayrıcatiyazidlerin antihipertansif etkisini de azaltabilmektedir.

9/21

Aminoglikozitler: NSAİİ'ler aminoglikozitlerin atılımını azaltabilir (özellikle preterm bebeklerde).

Lityum: İbuprofen, lityum serum seviyelerinin azalması sonucunda lityumun renal klerensini düşürmektedir. Serum lityum seviyeleri sık şekilde kontrol edilmedikçe ve lityum dozundaolası bir azaltma yapılmadıkça bu kombinasyonun uygulanmasından kaçınılmalıdır.NSAİİ'ler, lityum eliminasyonunu azaltabilirler.

Selektif serotonin geri-alım inhibitörleri, SSRI (örn. Paroksetin, fluoksetin, sertralin): SSRI'ler ve NSAİİ'lerin her ikisi de, örneğin gastrointestinal kanaldan kaynaklanan, kanamariskinde artışa neden olmaktadır. Bu risk kombinasyon tedavi durumunda artmaktadır. Sözkonusu mekanizma muhtemelen, serotonin trombositlerdeki geri alımının azalması ileilişkilendirilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin: Prostasiklinin böbrekteki azalan sentezinden dolayı, NSAİİ'ler ve siklosporinin eşzamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğu düşünülmektedir. Bunedenle, böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakın şekilde izlenmelidir.

Kaptopril: Deneysel çalışmalar, ibuprofenin, kaptoprilin sodyum atılımına olan etkisine ters yönde etki ettiğini göstermektedir.

Kolestiramin: İbuprofen ile kolestiraminin eşzamanlı uygulaması, ibuprofen absorpsiyonunu geciktirmekte ve azaltmaktadır (%25 oranında). Bu ilaçlar en az 2 saat arayla alınmalıdır.

Takrolimus: NSAİİ'ler takrolimus ile beraber verildiğinde nefrotoksisite riskinde olası bir artış beklenebilir. Prostasiklinin böbrekteki azalan senezinden dolayı, NSAİİ'ler vetakrolimusun eşzamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğudüşünülmektedir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakınşekilde izlenmelidir.

Kortikosteroidler: NSAİİ'ler ile gastrointestinal ülserasyon veya kanama riskinde artış.

Antitrombositik ajanlar (örn. Klopidogrel): NSAİİ'ler ile gastrointestinal kanama riskinde artış görülebilir.

CYP2C9 İnhibitörleri: ibuprofenin, CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ibuprofene (CYP2C9 sübstratı) maruziyeti artırabilir. Vorikonazol ve flukonazol (CYP2C9 inhibitörleri)ile yapılan bir çalışmada, yaklaşık %80-100 oranında artmış bir S(+)-ibuprofen maruziyetigösterilmiştir. Özellikle yüksek dozdaki ibuprofenin vorikonazol veya flukonazol gibi potentCYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda, ibuprofen dozunun düşürülmesidüşünülmelidir.

Bitkisel ekstreler: Ginkgo biloba, NSAİİ kullanımına bağlı kanama riskini potansiyalize edebilir.

Kinolon türevi antibiyotikler: Deney hayvanlarından elde edilen veriler, NSAİİ'lerin, kinolon antibiyotikleriyle ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğine işaret etmektedir. NSAİİ vekinolonları birlikte alan hastalarda konvülsiyon gelişme riski artabilir. Etkileşim çalışmalarıyalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

10/21

Psödoefedrin:

GRİBEX COLD & FLU, MAOI/RIMA alanlarda veya tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Trisiklik antidepresanlar, iştah bastırıcı ilaçlar, sempatomimetikajanlar (dekonjestanlar, iştah bastırıcılar ve amfetamin benzeri psikostimülanlar gibi) vesempatomimetik aminlerin katabolizmasını etkileyen monoamin oksidaz inhibitörleri(furazolidon dahil) ile beraber kullanılması bazen kan basıncının yükselmesine neden olabilir.(bkz. Kontrendikasyonlar) Moklobemid ve oksitosin ile birlikte kullanımı tansiyonyükselmesine sebebiyet verebilir. Psödoefedrin içermesinden dolayı GRİBEX COLD & FLU,bretilyum, betanidin, guanetidin debrizokin, metildopa ve alfa ve beta adrenerjik blokörilaçlar gibi sempatik aktiviteyi engelleyen hipotansif ilaçların etkisini kısmen tersine çevirir.(bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kardiyak glikozidler disritmi riskine, ergotalkaloidleri ise ergotism riskine sebep olabilir.

Klorfeniramin maleat:

Alkol ve klasik antihistaminikler (sedatif etkili) birlikte kullanıldığında sedatif etki artar. Sedatif etkileşmeler sedasyon yapmayan antihistaminiklerle daha sınırlı olarak görülür.Topikal uygulanan antihistaminikler (inhalasyonla uygulananlar dahil) bu tür etkileşmegöstermezler.

Fenitoin içeren epilepsi ilaçlarıyla, anksiyete tedavisinde veya uyku düzenleyici ilaçlarla dikkatli kullanılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C dir (1. ve 3. trimestrde D'dir).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar doğum kontrolü uygulamalıdır. Gebe kalmayı düşünen kadınlarda GRİBEX COLD & FLU kullanılması durumunda, uygulanacak dozunmümkün olduğunca düşük ve tedavi süresinin mümkün olduğunca kısa tutulmasıgerekmektedir.

Gebelik dönemi

Prostoglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemindeprostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyongastroşizis riskinde bir artışı göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski%1'den daha düşük düzeylerden yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu vesüresi ile yükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörüuygulanmasının pre ve post-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerlesonuçlandığı gösterilmiştir. Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörüverilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitlimalformasyonların sıklığında artışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde,kesin olarak gerekli olmadıkça GRİBEX COLD & FLU verilmemelidir. GRİBEX COLD &FLU, gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde bulunan bir kadına verilmesi mutlaka gerekirse,doz mümkün olduğu kadar düşük ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa tutulmalıdır.Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakileremaruz bırakabilir:

11/21

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmonerhipertansiyon)

- Oligohidramniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine ilerleyebilecek böbrekdisfonksiyonu

Anne ve yenidoğanda gebeliğin sonunda aşağıdakilere neden olabilir:

- Kanama zamanında uzama

- Doğumun gecikmesine ve uzun süremesine neden olan uterus kontraksiyonlarınıninhibisyonu

Psödoefedrin için yeterli veri mevcut değildir. Gebelikte, özellikle birinci trimesterda kullanılmaması önerilir.

Gebe kadınlarda klorfeniramin kullanımı konusunda yeterli veri yoktur, insanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. Üçüncü trimestr dönemindeki kullanım yenidoğanlarda veyaprematüre doğanlarda reaksiyona sebep olabilir. Bu yüzden doktor tarafından gerekligörülmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Sonuç olarak, GRİBEX COLD & FLU gebeliğin ilk ve son trimesterinde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Mevcut kısıtlı çalışmalarda, ibuprofen süte çok düşük konsantrasyonlarda geçmiştir ve süt emen bebeği olumsuz etkileme olasılığı düşüktür. Yine de, ibuprofenin emziren annelerdekullanılması önerilmemektedir.

Psödoefedrin anne sütüne az miktarda geçer, fakat bunun emzirilen bebeklerdeki etki derecesi bilinmemektedir. Ağız yoluyla tek doz psödoefedrin verilen annenin sütüyle 24 saat içindebunun %0,5-0,7'sinin atılacağı tahmin edilmektedir. GRİBEX COLD & FLU, eğer hekimilacın emziren anneye sağlayacağı yararın, emzirilen bebek üzerindeki riskini haklıgöstereceğine inanıyorsa dikkatle kullanılmalıdır. Psödoefedrin laktasyonu inhibe edebilir,emzirilen bebekte irritabilite ve uyku bozukluğu gelişebilir. Bu nedenle psödoefedrinkullanılmamalıdır.

Klorfeniramin maleat anne sütüne önemli miktarda geçer; bu düzeyde ilacın bebek için zararlı etki oluşturduğu bilinmemekle beraber kullanılmaması önerilir. Klorfeniramin maleat ve diğerantihistaminikler laktasyonu inhibe edebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Özellikle psödoefedrinin üreme yeteneği üzerindeki etkisi konusunda bilgi bulunmadığı için hekim tarafından yarar/risk oranı değerlendirilerek kullanılmasına karar verilmelidir.

İbuprofen kullanımı fertiliteyi olumsuz yönde etkileyebilir, bu nedenle gebe kalmayı düşünen kadınların kullanması önerilmez. Gebe kalma zorluğu yaşayan veya kısırlık incelemesindengeçen kadınlarda ibuprofen alımının durdurulması düşünülmelidir.

Klorfeniramin sıçan ve tavşanlarda mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 2025 katı kullanıldığında fertiliteyi etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler

12/21

GRİBEX COLD & FLU, sersemlik, rehavet, yorgunluk ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkilere neden olabilir. Eğer bu istenmeyen etkiler görülürse, hastalar araç vemakine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Rinit

Seyrek: Aseptik menenjit (özellikle sistemik lupus eritematozus ve karma bağ dokusu hastalığı gibi otoimmün hastalığı olan hastalarda) boyun sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma,ateş, yön duygusunu yitirme gibi semptomlarla birlikte

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni, nötropeni, pansitopeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi

Bilinmiyor: Hemolitik anemi, kan diskrazileri

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktif reaksiyon Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon, anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Sinirlilik, uykusuzluk

Yaygın olmayan: Yorgunluk, telaş hali, ajitasyon (huzursuzluk)

Seyrek: Halusinasyon (özellikle çocuklarda) paranoid delüsyon, huzursuzluk, eksitabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Sersemlik, baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziSeyrek: Optik nevrit, somnolansBilinmiyor: İrritabilite, anksiyete

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu

Seyrek: Toksik optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Duyma bozukluğu Seyrek: Tinnitus, vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek: Taşikardi, diğer kardiyak disritmiler

Çok seyrek: Arteriyel trombotik olaylar (günde 2400 mg ibuprofen alımı gibi yüksek dozlarda)

13/21

Vasküler hastalıklar:

Seyrek: Kan basıncı artışı*

*Sistolik kan basıncı artışı gözlenmiştir. Terapötik dozlarda psödoefedrinin kan basıncı üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı değildir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Astım, bronkospazm, dispne Bilinmiyor: Bronş sekresyonunda koyulaşma

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Dispepsi, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı, flatulans, konstipasyon, melana, hematemez, gastrointestinal hemoraji

Yaygın olmayan: Gastrit, duodenal ülser, gastrik ülser, oral ülserasyon Seyrek: Gastrointestinal perforasyon, ağız kuruluğuÇok seyrek: PankreatitBilinmeyen: Kolit ve Crohn hastalığı

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit, sarılık, hepatik fonksiyon bozukluğu

Seyrek: Hepatik hasar

Çok seyrek: Hepatik yetmezlik

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Bilinmiyor: İştahsızlık

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın: Deri döküntüsü

Yaygın olmayan: Ürtiker, kaşıntı, purpura, anjioödem, ışığa duyarlı reaksiyon

Seyrek: İritasyonlu veya iritasyonsuz deri doküntüleri, hipersensitivite reaksiyonları, diğer

sempatomimetiklerle çapraz reaksiyon, alerjik dermatit*

Çok Seyrek: Stevens-Johnson sendromu dahil büllöz deri iltihabı, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme

Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS sendromu)

*Psödoefedrin kullanımı ardından bronkospazm, anjiyoodem gibi sistemik belirtileri olan/olmayan çeşitli alerjik deri reaksiyonları bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Dizuri, erkek hastalarda üriner retansiyon (önceden mevcut bir prostatik büyüme bu durumu hazırlayıcı bir faktör olabilir), tubulo interstisyel nefrit, nefrotik sendromve renal yetmezlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Yorgunluk Seyrek: Ödem

14/21

Miyokard infarktüsü veya felç gibi, bkz Bölüm 4.4) riskinde küçük bir artışa neden olabileceğini göstermektedir.

En sık olan yan etkiler GI sistemde görülür. Özellikle yaşlı hastalarda gastrointestinal ülserler, perforasyon veya kanama zaman zaman ölümcül olabilmektedir. İbuprofen uygulamasınıtakiben bulantı, kusma, diyare, hazımsızlık, konstipasyon, dispepsi, abdominal ağrı, melena,hematemez, hipertansiyon ve kalp yetmezliğinin yanı sıra ülseratif stomatit, kolitinşiddetlenmesi ve Crohn hastalığı rapor edilmiştir. Daha az sıklıkla gastrit görülmüştür.

Aseptik menenjitin bildirildiği vakaların çoğunda, altta yatan bazı otoimmün hastalık formları (özellikle sistemik lupus eritematoz ve benzer bağ doku hastalıkları) görülmektedir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları: NSAİİ ile tedaviyi takiben hipersensivite reaksiyonları rapor edilmiştir. Bunlar; spesifik olmayan alerjik reaksiyon ve anafilaksi, astım, kötüleşmiş astım,bronkospazm veya dispneyi içeren solunum yolu reaktivitesi veya döküntü (çeşitli tiplerde),kaşıntı, ürtiker, purpura, anjiyoödem ve daha nadir olarak eksfolyatif ve bülöz dermatozları(Steven-Johnson Sendromu, topik epidermal nekrozis ve ertema multiforma dahil) içeren deribozukluklarıdır.

İstisna olarak, varisella ile ilişkili olarak deri ve bağ dokunun ciddi enfeksiyöz komplikasyonlarının meydana geldiği bildirilmiştir.

İbuprofen trombosit agregasyonunda reversibl inhibisyon yaparak kanama süresini uzamasına neden olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisiİbuprofen Toksisitesi

80-100 mg/kg üzerindeki dozlarda semptomların ortaya çıkma riski vardır. 200 mg/kg'ın üzerindeki dozlarda kişiden kişiye oldukça değişken olsa da ciddi semptom riski vardır. 15aylık bir çocukta 560 mg/kg'lık bir doz ciddi intoksikasyona yol açmıştır. 6 yaşında birçocukta 3,2 gram hafif- orta derece intoksikasyona yol açmıştır. 1,5 yaşında bir çocukta 2,8-4gram ve 6 yaşında bir çocukta 6 gram ciddi intoksikasyona, bir erişkinde 8 gram orta dereceintoksikasyona ve bir erişkinde 20 gramdan fazla bir doz çok ciddi intoksikasyona yolaçmıştır. 16 yaşındaki bir gençte uygulanan 8 gram böbreği etkilemiştir ve bir gence alkollebirlikte verilen 12 gram akut tübüler nekroz ile sonuçlanmıştır.

15/21

sendromu nadir olarak bildirilmiştir. Astımlılarda hastalık şiddetlenebilir. Ciddi zehirlenmelerde metabolik asidoz oluşabilir.

Tedavi

Gerekli ise mide yıkanır, karbon verilir. Gastrointestinal problemler varsa antiasidler verilir. Astım için bronkodilatörler verilir. Hipotansiyon varsa, intravenöz sıvı ve gerekirse inotropikdestek. Yeterli diürezi sağlayınız. Asit-baz ve elektrolit bozukluklarını düzeltiniz. Sık veyauzayan konvülsiyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir. Diğer semptomatiktedavileri uygulayınız.

Psödoefedrin hidroklorür Toksisitesi

Semptomlar

Akut aşırı dozajında, önerilen dozlarında görülen yan etkilere ilaveten titreme, konvülsiyonlar, iritabilite, aşırı huzursuzluk, palpitasyonlar, hipertansiyon görülebilir.

Tedavi

Nabız ve kan basıncı monitorize edilir. Solunum destekleyici ve koruyucu ve konvülsiyonları kontrol edici önlemler alınmalıdır. Endike olduğu takdirde 1 saat içinde gastrik lavajuygulanmalıdır. Mesane kateterizasyonu gerekebilir. İstenirse, psödoefedrin atılımınınhızlandırılması için asit diürezi yapılabilir. Ancak bu prosedürün sağlayacağı terapötik yararaçık değildir. Aşırı dozajda diyalizin değeri bilinmemektedir; ancak 60 mg psödoefedrin +8mg akrivastin içeren preparatın 4 saatlik hemodiyaliziyle toplam vücut psödoefedrinmiktarının %20'si uzaklaştırılabilmiştir.

Klorfeniramin maleat Toksisitesi

Günlük dozun 3-5 katı oral yoldan alınırsa zehirlenmeye yol açar. Çocuklar, antihistaminik ilaçların antikolineıjik toksik etkisine yetişkinlerden daha duyarlıdır. Belirti ve bulgulararasında sedasyon, SSS'de paradoksal eksitasyon, toksik psikoz, konvülsiyonlar, apne,antikolineıjik etkiler, distonik reaksiyonlar, aritmi ve kardiyovasküler kollaps bulunmaktadır.Letal dozu 25-50 mg/kg arasındadır.

Gerekli ise temel ve ileri yaşam desteği verilmelidir. Nabızsız ventrikül fibrilasyonu varsa defibrilasyon uygulanır. Antikolinerjik etki nedeniyle zehirlenme belirti ve bulgularıgecikebileceğinden, bulgusu olmayan hastalar en az 6-8 saat izlenmelidir. Hipotansiyon vearitmiler agresif şekilde tedavi edilmelidir. Ortaya çıkabilecek koma, konvülsiyon (i.v.diazepam ile tedavi edilir), hipertermi ve ventrikül taşikardisi durumları için izlem süresincehazırlıklı olunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:ATC kodu:

İbuprofen analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik aktiviteye sahip bir propiyonik asit türevidir. İbuprofenin terapötik etkilerinin siklo-oksijenaz izo enzimleri (COX-1 ve COX-2)üzerindeki nonselektif inhibitör etkisinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. İbuprofen, buinhibitör etkiye bağlı olarak, prostaglandin sentezinde belirgin bir düşme oluşturur.

16/21

Deneysel veriler eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz aspirinin trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini engelleyebildiğim göstermektedir. Bir çalışmada, hızlı salımlıaspirin dozundan (81 mg) önceki 8 saat içinde veya dozdan sonraki 30 dakika içinde tek doz400 mg ibuprofen alındığında asetilsalisilik asidin tromboksan veya trombositagregasyonunun oluşumunda etkisinin azaldığı gözlenmiştir. Ancak bu verilerdekikısıtlamalar ve

ex vivo

Psödoefedrin, direkt veya indirekt sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde vetaşikardi yaratılmasında efedrinden önemli oranda daha az etkilidir ve merkezi sinirsisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin, 4 saat süren dekonjestanetkisine 30 dakika içinde ulaşır. 60 mg psödoefedrinin, soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda venormal kişilerde ve alerjik rinitli hastalarda histamin uygulanmasından sonra nazal hava akımıile ölçüldüğü şekilde, etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

Klorfeniramin maleat alkilamin türevi güçlü bir antihistaminiktir. Antikolinerjik aktiviteye de sahiptir. H1 reseptör antagonisti özelliğinden dolayı üst solunum yolları alerjik hastalıklarınınburun akıntısı, göz sulanması, hapşırma gibi alerjik bulgularını geçici olarak ortadan kaldırır.İyi terapötik etkili bir antihistaminiktir. Antihistaminikler semptomatik rahatlık verir, rahatlıkilaç alımı devam ettiği sürece devam eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İbuprofen, uygulamadan sonra 45 dakika içerisinde doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Gıda ile birlikte alındığında, aç karnına alındığı duruma göre doruk serum konsantrasyonlarıdaha düşük olur ve bu düzeye daha yavaş ulaşılır. Gıda, toplam biyoyararlanımı önemliölçüde etkilemez. İbuprofenin yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

Psödoefedrin, oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan, gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60 mgpsödoefedrinin verilmesi yaklaşık 1,5 saat sonra (Tmaks) yaklaşık 180 ng/ml'lik bir dorukplazma konsantrasyonu (Cmaks) yaratmıştır.

Klorfeniramin maleat ağız yoluyla iyi absorbe olur, etkisi 30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 4-6 saatte sonlanır. Plazma yarılanma ömrü 12-15 saattir.

Dağılım:

İbuprofen, büyük oranda bağlanır (%99) ve erişkinlerdeki dağılım hacmi yaklaşık 0,12-0,2 L/kg olmak üzere küçüktür.

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2,8 L/kg'dır.

Klorfeniramin maleat plazma proteinlerine yaklaşık %70 oranında bağlanır. Santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, vücuda geniş bir dağılım gösterir. Plasentayı aşar ve annesütüne geçer.

17/21

Biyotransformasyon:

İbuprofen, tercihen CYP2C9 olmak üzere sitokrom P450 ile karaciğerde 2-hidroksiibuprofen ve 3-karboksiibuprofen olarak iki primer inaktif metabolitine hızlıca metabolize olur. İlacınoral yoldan alınmasını takiben, ibuprofenin oral dozunun %90'ından biraz daha az bir miktarı,idrarda oksidatif metabolitler ve bunların gluküronik konjugatları halinde görülür. İbuprofeninçok az miktarı değişmeden idrarda atılır.

Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü (tı/

2

Klorfeniramin hızlı bir şeklide ve geniş ölçüde metabolize edilir. Önce gastrointestinal mukozada metabolize olur, ardından karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. N-dealkilasyon ile değişik metabolitleri oluşur.

Eliminasyon:

İbuprofenin böbrekler yoluyla atılımı hızlı ve tamdır. Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. İbuprofenin atılımı son dozdan sonra 24 saat içinde hemen hemen tamamlanır.Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; eliminasyon yarılanma ömrü 5-8 saattir, dozun %55ile %90'ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücutklerensi (Cl/F) 7,5 ml/dak/kg'dır. Sabit eliminasyon hızı yaklaşık 0,13 sa^-1'dir, idrarasitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH'ıartıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır. Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazmadüzeylerini artıracaktır. Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH'ına bağlıdır.Düşük idrar pH'ında, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klerensinietkilemez. Yüksek pH'da (>7,0), psödoefedrin yaygın şekilde renal tülbülde geri emilir verenal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

Klorfeniramin maleat 24 saat içinde metabolitler şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İbuprofen, psödoefedrin ve klorfeniraminin kinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış (S)-ibuprofenin artığı, (S)-ibuprofen için daha yüksek Eğri Altı Alan (EAA)değerlerinin olduğu ve enantiyomerik EAA (S/R) oranlarının artığı bildirilmiştir.

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı olan hastalarında, ibuprofenin ortalama serbest fraksiyonu yaklaşık %3 iken sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %1 olmuştur. Ağır böbrekyetmezliği ibuprofen metabolitlerinin birikmesine neden olabilir. Bu etkinin anlamıbilinmemektedir.

Metabolitler hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Psödoefedrin, böbrek yetmezliği artmış plazma düzeylerine yol açar. GRİBEX COLD & FLU ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrekyetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin kapsüllerinin tek dozuygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklıgönüllülere nazaran psödoefedrin Cmax değeri 1,5 misli artmıştır. Tmax değeri böbrek

18/21

hastalarında değişmemiştir. Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliğinin eşlik ettiği alkolik karaciğer hastalığı, farmakokinetik parametrelerde önemli bir değişikliğe neden olmamıştır. Rasemik ibuprofen ile tedavi edilenorta dereceli karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh skoru 6-10), yarılanmaömrünün ortalama 2-kat uzadığı ve enantiyomerik AUC oranının (S/R) sağlıklı gönüllüleregöre anlamlı oranda daha düşük olduğu gözlenmiştir. Bu durum, (R)-ibuprofenin aktif (S)-enantiyomere metabolik çevrilmesinin azaldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Yaşlı hastalarda:

Böbrek yetmezliğinin olmadığı durumda, genç ve yaşlı hastalar arasında farmakokinetik profil ve üriner atılımda yalnızca minör, klinik olarak anlamlı olmayan farklar görülmektedir.

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen t

ı/2d

Çocuk hastalarda:

Bir yaş ve üzerindeki çocuklarda ağırlığa göre ayarlanmış dozun (5 mg/kg ila 10 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanmasını takiben sistemik ibuprofen maruziyetinin erişkinlerdekine benzerolduğu görülmektedir. Üç aylık ila 2,5 yaşındaki çocuklarda, 2,5 ila 12 yaşındakiçocuklardakinden daha yüksek dağılım hacmi (L/kg) ve klerens (L/kg/sa) görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İbuprofen:

Akut toksisite:

Kronik toksisite:

Tek sürekli patolojik bulgu olarak gastrointestinal sistem ülserasyonu gözlendi. Bu bulguya rastlanan en düşük günlük dozlar: Farede 300 mg/kg; sıçanda: 180 mg/kg; maymunda: 100mg/kg; köpekte: 8 mg/kg. gastrointestinal hasar görülmeme düzeyi sıçanda 6 ay süre ilegünde 60 mg/kg ve farede 90 gün süre ile günde 75 mg/kg olarak bulundu. Bir çalışmada 2yılın sonunda sıçanda renal papiler değişiklikler bulundu. Bu bulgular, non-steroidalantienflamatuvarlar için tipiktir ve insanlarda anlamlılığı şüphelidir.

Psödoefedrin:

Mutajenite:in vivoin vitro

19/21

Karsinojenite:

Teratojenite:

Klorfeniramin maleat:

Geçerli değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L- Hidroksi propil selüloz LH 11

Prejelatinize mısır nişastası

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selüloz PH 200Sodyum stearil fumaratFilm Kaplama Materyali:

- Kollicoat IR Kırmızı (Kollicoat IR, kollidon VA 64, titanyum dioksit, kaolin, sodyumlaurilsülfat, kırmızı demir oksit )

- Kollicoat IR Beyaz II (Kollicoat IR, kollidon VA 64, titanyum dioksit, kaolin, sodyumlaurilsülfat )

6.2. Geçimsizlikler

GRİBEX COLD & FLU 200 mg/30 mg/4 mg film kaplı tablet'in herhangi bir ilaç ya da madde ile geçimsizliği olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

GRİBEX COLD & FLU 200 mg/30 mg/4 mg film kaplı tablet, kutu içerisine şeffaf PVC/PE/PVDC-Alüminyum folyo blisterlerde 24 ve 30 film kaplı tablet olarakambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

20/21

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 Ümraniye 34768 İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

2017/258

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21/21