Kanjinti 150 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KANJİNTİ® 150 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Herbir flakon 150 mg trastuzumab içerir. 1 mL konsantre çözelti 21 mg trastuzumab içerir. Trastuzumab, memeli (Çin hamster yumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründen üretilen veözel viral inaktivasyon ve uzaklaştırma işlemlerini içeren iyon değişim ve afinitekromotografisi ile saflaştırılan biyobenzer bir humanize IgGI monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz.

Liyofilize toz, beyaz ila açık sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

Metastatik Meme Kanseri (MMK):

KANJİNTİ®, HER2'yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastaların tedavisinde tek ajan olarak.

b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde paklitaksel veyadosetaksel ile kombine olarak.

Erken Evre Meme Kanseri (EEMK):

İmmünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvant veya neoadjuvant tedavisinde endikedir. Bu alandakullanımda aşağıdaki hasta özellikleri esas alınmalıdır:

1- Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalık bulguları olan hastaların neoadjuvanttedavisinde

2- Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvant tedavisinde

3- Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, aşağıdaki bulgulardan biri olması durumunda

1

a) Hormon reseptörlerin negatif olması

b) Tümör büyüklüğünün 2 cm'den fazla olması

c) Grad 2 veya 3 olması

d) Yaşın 35'den küçük olması

İleri Evre Gastrik Kanser:

HER2 neu pozitifliği, hem immunhistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ile pozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimli adenokanserlive daha önce metastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda sisplatin ilekapesitabin ya da 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ile kombine olarak kullanımıendikedir. Doğru ve valide edilmiş tayin yöntemleri kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KANJİNTİ® tedavisine başlamadan önce HER2 testi yapılması şarttır. KANJİNTİ® tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalarında deneyimli klinisyen tarafından başlatılmalıdırve yalnızca bir doktor veya hemşire tarafından uygulanmalıdır.

Metastatik meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki KANJİNTİ®, 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame KANJİNTİ® dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarakuygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarakuygulanabilir.

Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanması:

Pivotal çalışmalarda (H0648g, M77001), ilk doz trastuzumabı takiben ve önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise uygulanan sonraki trastuzumab dozlarının hemen akabinde,paklitaksel veya dosetaksel uygulanmıştır.

Erken evre meme kanseri

2

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki KANJİNTİ®, 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame KANJİNTİ® dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığındır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyonolarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyonolarak uygulanabilir.

İleri evre gastrik kanser

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarakuygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarakuygulanabilir.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda, metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir. Erken evre meme kanserlihastalar 1 yıl boyunca veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi önce ortaya çıkarsa) tedaviedilmelidir. Erken evre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISH ile pozitif olanhastaların adjuvan tedavisinde bir yılı aşmayacak şekilde hekimin uygun göreceği süre kadarkullanılmalıdır. Hastalık progresyonunda kullanılmaz. Hekim hasta ve hastalıkla ilgilinedenlerle tedaviyi daha erken sonlandırabilir.

Kaçırılan dozlar:

Eğer hasta, bir hafta ya da daha kısa bir süre KANJİNTİ^® dozunu kaçırırsa, her zamanki KANJİNTİ® idame dozu (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) en kısasürede verilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir. Sonraki KANJİNTİ® idamedozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) haftalık veya 3 haftalık dozrejimine uygun olarak 7 gün ya da 21 gün sonra uygulanmaya devam edilmelidir.

Eğer hasta, bir haftadan fazla bir süre için KANJİNTİ^® dozunu kaçırırsa en kısa sürede KANJİNTİ® yükleme dozu (haftalık rejimde 4 mg/kg; 3 haftalık rejimde 8 mg/kg) 90 dakikasüresince tekrar verilmelidir. Müteakip KANJİNTİ® idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg;

3

3 haftalık rejimde 6 mg/kg) o noktadan itibaren (haftalık rejimde: her hafta; 3 haftalık rejimde: 3 haftada bir) uygulanmaya devam edilmelidir.

Doz azaltımı:

Klinik çalışmalar sırasında trastuzumab dozunda hiçbir azaltma yapılmamıştır. Hastalar reverzibl, kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerinde KANJİNTİ® tedavisinedevam edebilirler, fakat bu süre içerisinde hastalar, nötropeni komplikasyonlarının oluşumunakarşı dikkatle takip edilmelidirler. Kemoterapinin azaltılması veya doza ara verilmesi ile ilgilispesifik talimatlara uyulmalıdır.

Eğer sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veyadaha da azalıyorsa veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden eldeedeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece KANJİNTİ® tedavisinin sona erdirilmesi ciddiolarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevkedilmeli ve takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

KANJİNTİ® yükleme dozu 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır. KANJİNTİ® intravenöz infüzyonuanaflaksiyi yönetecek şekilde hazırlanmış bir sağlık mesleği mensubu tarafındanuygulanmalıdır ve bir acil durum kiti bulunmalıdır. Hastalar ilk infüzyonun başlangıcından 6saat sonrasına ve devam eden infüzyonların başlangıcından 2 saat sonrasına kadar ateş vetitreme gibi semptomlar ve infüzyonla ilişkili diğer semptomlar için gözlenmelidir. Ara vermeveya infüzyon hızını azaltma bu çeşit semptomların kontrol altına alınmasına yardımcıolabilir. Semptomlar hafiflediğinde infüzyona devam edilebilir. Eğer başlangıç dozu iyi tolereedilirse, devam eden dozlar 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanabilir. Uygulamadan önceKANJİNTİ®'nin rekonstitüsyon talimatı için 'bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalanmaddelerin imhası ve diğer özel önlemler' bölümüne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda trastuzumabın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyonda KANJİNTİ®'nin kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Veriler trastuzumabın atılımının yaşa göre değişmediğini ortaya koymaktadır (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler; Hastalardaki karakteristik özellikler). Klinik çalışmalarda, yaşlıhastalarda trastuzumab dozu azaltılmamıştır.

44.3 Kontrendikasyonlar

Trastuzumab, murin proteinleri veya KANJİNTİ®'nin içerisinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

İlerlemiş maligniteye bağlı olarak dinlenme esnasında ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi KANJİNTİ® için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

HER2 testi, test prosedürlerinin mutlaka uygun validasyon koşullarını sağlayan uzman laboratuvarlarda yaptırılmalıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Adjuvan koşullarda daha önce trastuzumab kullanmış olan hastaların, trastuzumab ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Genel bilgiler

KANJİNTİ® ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği [NYHA] Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski daha yüksektir. Budurumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, özellikleantrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapi ardından trastuzumab alanhastalarda gözlenmiştir. Bu orta ila ileri derecede olabilir ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir (bkz.bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). İlave olarak, artmış kardiyak riski bulunan hastaların (örn.hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği (CHF), LVEF< %55, ileri yaş) tedavisisırasında çok dikkat edilmelidir.

KANJİNTİ® ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogramve/veya multigated acquisition (MUGA) taraması veya manyetik rezonans görüntüleme içerenkapsamlı temel kardiyak incelemelerine tabi tutulmalıdır. Monitorizasyon, kardiyak bozuklukgeliştirme ihtimali olan hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Başlangıçta yapılankardiyak değerlendirmeler, tedavi sırasında her 3 ayda bir, tedavinin bitiminin ardından iseher 6 ayda bir, son KANJİNTİ® uygulamasından sonraki 24. aya kadar tekrarlanmalıdır.KANJİNTİ® ile tedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesiyapılmalıdır.

Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak KANJİNTİ® tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sisteminde kalabilir(bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). KANJİNTİ® tedavisinin sonlandırılmasındansonra antrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak fonksiyon bozukluğu bakımından yüksek riskaltında olabilirler. Eğer mümkünse, hekimler KANJİNTİ^® tedavisi sonlandırıldıktan sonra 7.aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanınkardiyak işlevi dikkatle gözlenmelidir.

5

Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak işlev tedavi boyunca(her 12 haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem, kardiyak işlev bozukluğu gelişen hastalarınsaptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak işlev bozukluğu gelişen hastalardadaha sık gözlem (her 6-8 haftada bir) faydalı olabilir. Eğer hastalarda sol ventriküler işlevdedüşüş devam ediyor ancak asemptomatik olarak kalıyorsa ve hastalar KANJİNTİ®tedavisinden klinik fayda göremiyorsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda trastuzumab kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. Eğer LVEF düşüşoranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'nin altına düşüyorsa,tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesiyapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veya semptomatik kardiyakyetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı süreceKANJİNTİ® tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, birkardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.

KANJİNTİ® tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, kalp yetmezliği için standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda kalp yetmezliği veyaasemptomatik, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen çoğu hasta, anjiyotensin dönüştürücüenzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ve bir betablokör içerenstandart tıbbi tedaviyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan ve trastuzumab tedavisindenklinik fayda gören hastaların çoğu, ilave klinik kardiyak olaylar yaşamaksızın trastuzumabtedavisine devam etmiştir.

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde KANJİNTİ^® ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir.

Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca KANJİNTİ® tedavisi ile kardiyotoksisite riski altındadır ancak bu risk KANJİNTİ® ve antrasiklinlerin eş zamanlıkullanımıyla oluşan riskten düşüktür.

Erken evre meme kanseri (EEMK):

Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son KANJİNTİ® uygulamasından itibaren 24 ay boyuncaher 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin içeren kemoterapi gören hastalarda daha fazlagözlem yapılması önerilmektedir. Son KANJİNTİ^® uygulamasından itibaren 5 yıl boyuncaveya LVEF'te devam eden düşüş gözleniyorsa daha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlemyapılmalıdır.

Miyokard enfarktüs (MI), tıbbi tedavi gerektiren angina pectoris, geçmişte veya halihazırda devam eden kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV), LVEF < %55, diğer kardiyomiyopatiler,tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik açıdan önemli valvüler hastalık, aktif olarakkontrol edilmeyen hipertansiyon (standart, uygun tıbbi tedaviyle kontrol edilen hipertansiyonuolan hastalar uygun) ve hemodinamik etkili perikardiyal efüzyon geçmişi olan hastalar,trastuzumab ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EEMK pivot çalışmalarına dahil edilmemiştirve bu sebeple bu hastalarda tedavi önerilmemektedir.

6

Adjuvan tedavi:

KANJİNTİ® ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir.

EEMK hastalarında trastuzumabın antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanması karşılaştırıldığında,semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlenmiştir. İnsidans,trastuzumab taksanlarla eş zamanlı uygulandığında, taksanlar sonrasında uygulanmasınakıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan tedavi rejiminden bağımsız olarak, semptomatikkardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydana gelmiştir. Yapılan üç pivotal çalışmadan,

5,5 yıllık medyan takip verileri bulunan birinde (BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda(antrasiklin artı siklofosfamid ardından taksan ve taksan, karboplatin ve trastuzumab) yaklaşık%1 oranına kıyasla antrasiklin tedavisi ardından bir taksan ile eş zamanlı trastuzumabuygulanan hastalarda semptomatik kardiyak veya LVEF olaylarının kümülatif oranında%2,37 sürekli artış gözlenmiştir.

Kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri dört büyük adjuvan çalışmada, ileri yaş (> 50 yaş), paklitaksel tedavisinin başlangıcında, tedavinin başlatılmasının önce veya sonraki düşükLVEF (< %55) seviyesi, LVEF'nin 10-15 puan düşmesi ve öncesinde veya eş zamanlı antihipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olarak saptanmıştır. Adjuvan kemoterapinintamamlanmasının ardından trastuzumab alan hastalarda, kardiyak fonksiyon bozukluk riski,trastuzumabın başlanmasından önce kullanılan yüksek kümülatif doz antrasiklin ve vücut kitleindeksi ile (VKİ) > 25 kg/m² ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Neoadjuvan-adjuvan tedavi:

Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için, KANJİNTİ® antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-naif hastalarda ve sadece düşük doz antrasiklin rejimleri ilebirlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar:180 mg/m² doksorubisin veya

360 mg/m² epirubisin).

Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve KANJİNTİ® ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapi verilmemelidir.Diğer durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dair karar bireyselfaktörlere göre verilir.

Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).

Pivot çalışma MO16432'de trastuzumab, üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı uygulanmıştır.

Trastuzumab kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı %1,7'dir.

Pivot çalışma BO22227; eş primer farmakokinetik ve etkililik sonlanım noktaları (sırasıyla, 8.siklus doz öncesi trastuzumab Cçukur ve kesin cerrahide pCR oranı) doğrultusundatrastuzumab subkütan formülasyonuyla tedavinin, trastuzumab intravenöz formülasyonutedavisine göre eşit etkili olduğunu göstermek üzere tasarlanmıştır. Pivot çalışmaBO22227'de trastuzumab dört siklus epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m²) içeren neoadjuvan

7

kemoterapiyle eşzamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab kolunda kalp yetmezliği / konjestif kalp yetmezliği insidansı %0,3 olarakbelirlenmiştir.

Neoadjuvan-adjuvan kurulumda klinik deneyim 65 yaş üzeri hastalar ile sınırlıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler) ve aşırı duyarlılık:

Trastuzumab infüzyonu ile dispne, hipotansiyon, hırıltı, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, düşük oksijen saturasyonu, anafilaksi, solunum zorluğu, ürtiker veanjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (IRR) raporlanmıştır (bkz. bölüm4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyon yapılabilir.Bu olayların büyük bölümü ilk infüzyon sırasında veya ilk infüzyonun başlangıcından sonra

2,5 saat içinde meydana gelir. İnfüzyon reaksiyonu oluşması halinde infüzyon durdurulmalıveya infüzyon hızı yavaşlatılmalıdır ve gözlenen tüm semptomlar ortadan kalkana kadar hastagözlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu semptomlar meperidin veyaparasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi bir antihistaminik iletedavi edilebilirler. Hastaların büyük bölümünde semptomlar kaybolmuş ve ardından, sonrakitrastuzumab infüzyonları uygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlar oksijen, beta agonistleri vekortikosteroid gibi destekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmmektedir. Nadirvakalarda, bu reaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran klinik süreçle ilişkilendirilmektedir.İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasındadispne yaşayan hastalar, artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riski altındadır. Bu nedenle, buhastalar KANJİNTİ® ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ).

Başlangıçta iyileşmenin ardından klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşmeyle birlikte gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir. Ölümler, infüzyonun ardından saatler içinde ve birhaftaya kadar olan sürede gerçekleşmiştir. Çok nadir durumlarda, hastalar trastuzumabinfüzyonunun başlangıcı ardından altı saatten fazla süre sonra infüzyon semptomları vepulmoner semptomlar yaşamıştır. Hastalar bu tip geç başlangıç olabileceği konusundauyarılmalı ve bu semptomların oluşması halinde hekimleriyle temasa geçmelerisöylenmelidir.

Pulmoner olaylar:

Trastuzumabın pazarlama sonrası koşullarda kullanımı ile birlikte şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylar zaman zaman ölümcül sonuçlardoğurmuştur. Buna ek olarak; akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni,pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğinide içeren interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ileilişkili risk faktörleri, ilişkili olduğu bilinen taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyasyontedavisi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle geçmişte veya eş zamanlı tedaviyi içerir. Buolaylar infüzyonla ilişkili reaksiyonların bir parçası olarak veya sonradan ortayaçıkabilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak,dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar pulmoner olaylar açısından yüksek risk altındaolabilirler. Bu nedenle bu hastalar KANJİNTİ® ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Özellikle taksanlarla eş zamanlı tedavi edilmekte olan hastalardapnömonit açısından dikkatli olunmalıdır.

8

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalarda trastuzumab ve eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (vemetabolitleri 6-a hidroksi-paklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetintrastuzumab varlığında (8 mg/kg veya 4 mg/kg IV yükleme dozu ardından sırasıyla 6 mg/kg 3haftada 1 kez veya 2 mg/kg haftada 1 kez IV) değişmediğini göstermektedir.

Bununla birlikte trastuzumab, bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti artırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin klinik etkisi bilinmemektedir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda, trastuzumab (4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftalık) ve dosetakseli (60 mg/m² IV) içeren tek kollu bir çalışma olanJP16003 çalışması, trastuzumabın eş zamanlı uygulamasının dosetakselin tek dozfarmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. JP19959 çalışmasıBO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup, ileri evre gastrik kanserli kadın ve erkekJapon hastalarda, trastuzumabla birlikte veya trastuzumab olmaksızın kullanılan kapesitabinve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasına yönelik bir çalışmadır. Bu küçükalt çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU)maruziyetin, sisplatin veya sisplatin artı trastuzumab ile eş zamanlı kullanımındanetkilenmediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, trastuzumab ile kombine edildiğindekapesitabinin kendisi daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarılanma ömrügöstermiştir. Veriler ayrıca sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin veya kapesitabin artıtrastuzumab ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır.

Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabınkarboplatin PK'sı üzerinde etkisi olmadığını göstermektedir.

Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

Trastuzumab monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japonkadınlarda (çalışma JP16003) gözlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında, eşzamanlı dosetaksel uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde PK etkisine ilişkinkanıt belirlenmemiştir.

HER2 pozitif MMK olan kadınlarda, iki Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı trastuzumab ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın (H0648g) vetrastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982)PK bulguları karşılaştırıldığında, ayrı ve ortalama trastuzumab düşük nokta serum

9

konsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve arasında farklılık gösterdiği fakat eş zamanlı paklitaksel uygulamasının trastuzumab farmakokinetik özellikleri üzerinde açık etkisiolmadığı gözlenmiştir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda eş zamanlıtrastuzumab, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildiği M77004 çalışmasına aittrastuzumb farmakokinetik verileri ile trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı H0649gçalışmasına veya antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halindeuygulandığı H0648g çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucundadoksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahipolmadığı gösterilmiştir.

H4613g/GO01305 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler ile karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Eş zamanlı anastrozol uygulanmasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara KANJİNTİ® ile tedavileri boyunca ve KANJİNTİ® tedavisi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyonyöntemi kullanmaları önerilmelidir.

KANJİNTİ® tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın KANJİNTİ® ile tedavi ediliyorsa veyaKANJİNTİ® kullanırken veya KANJİNTİ®'nin son dozundan sonraki 7 ay içinde hamilekalırsa, multidisipliner bir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir.

Gebelik dönemi

KANJİNTİ® anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrasıdeneyimde, trastuzumab kullananhamile kadınlarda oligohidramniyoz ile ilişkili fetal renal büyüme ve/veya fonksiyonbozukluğu vakaları rapor edilmiştir. Oligohidramniyoz vakalarının bazıları fetüsün fatalpulmoner hipoplazisi ile ilişkilendirilmiştir.

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg trastuzumabın 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarar gördüğüne dairherhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50'inci günlerinde) ve geç (gebeliğin120-150'inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabın plasental transferi

10

gözlenmiştir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki yanıtı öngörmediğinden, anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı süreceKANJİNTİ® gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg intravenöz trastuzumabın 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen çalışma, trastuzumabın süte geçtiğini göstermiştir. Bebekmaymunların serumlarında trastuzumabın yer alması, doğumdan 1 aylık olana kadar geçensürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmamıştır.Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulin G'si(IgG) anne sütüne geçtiğinden ve bebeğe yönelik zarar potansiyeli bilinmediğindenKANJİNTİ® tedavisi sırasında ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay süresince emzirmedenkaçınılmalıdır (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite

KANJİNTİ®'nin üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KANJİNTİ®'nin araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir. İnfüzyon kaynaklı belirtiler görülen hastalara (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri), bu belirtiler tamamen yok olana kadar araç ve makine kullanmamalarıönerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Trastuzumab kullanımıyla bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında kardiyak fonksiyon bozukluğu, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, hematolojik toksisite(özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar yer almaktadır.

Bu bölümde advers ilaç reaksiyonları için aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sınıfı ile birlikte, advers reaksiyonlar azalanciddiyet sıralamasına göre verilmelidir.

Tablo 1'de verilen advers reaksiyonlar, pivotal klinik çalışmalarda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanılan trastuzumab ile ilişkili olarak rapor edilmiş olan adversreaksiyonlardır. Dahil edilen tüm terimler pivotal klinik çalışmalarda görülen en yüksekyüzdede görülenlere dayanmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde raporlanan adversreaksiyonlar da Tablo 1'e dahil edilmiştir.

11

Tablo 1- Trastuzumab IV monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yapılan pivotal klinik çalışmalardan (n = 8.386) ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilenadvers ilaç reaksiyonları

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon * Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Nötropenik sepsis Yaygın Sistit Yaygın Herpes zoster Yaygın İnfluenza Yaygın Sinüzit Yaygın Deri enfeksiyonu Yaygın Rinit Yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Erizipel Yaygın Selülit Yaygın Farenjit Yaygın Sepsis Yaygın olmayan (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu vebelirlenmemiş neoplazmlar Malign neoplazm progresyonu Bilinmiyor Neoplazm progresyonu Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni Çok yaygın Akyuvar sayısında azalma/lökopeni Çok yaygın Anemi Çok yaygın Trombositopeni Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Hipoprotrombinemi Bilinmiyor İmmün trombositopeni Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Yaygın +Anafilaktik reaksiyon Bilinmiyor +Anafilaktik şok Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kiloda azalma/Kilo kaybı Çok yaygın Anoreksi Çok yaygın Tümor lizis sendromu Bilinmiyor Hiperkalemi Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Çok yaygın Anksiyete Yaygın Depresyon Yaygın Anormal düşünme Yaygın Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi Çok yaygın 1Tremor Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın Parestezi Çok yaygın Disguzi Çok yaygın

12

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon * Sıklık Periferal nöropati Yaygın Hipertoni Yaygın Somnolans Yaygın Ataksi Yaygın Parezi Seyrek Beyin ödemi Bilinmiyor Göz hastalıkları Artmış lakrimasyon Çok yaygın Konjonktivit Çok yaygın Göz kuruluğu Yaygın Papilla ödemi Bilinmiyor Retinal kanama Bilinmiyor Kulak ve iç kulak hastalıkları Sağırlık Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar Azalan kan basıncı Çok yaygın 1 Artan kan basıncı Çok yaygın düzensiz kalp atışı Çok yaygın 1Kardiyak flutter Çok yaygın 1Palpitasyon Çok yaygın *Ejeksiyon fraksiyonunda azalma Çok yaygın +Kardiyak yetmezlik (konjestif) Yaygın Kardiyomiyopati Yaygın +1Supraventriküler taşiaritmi Yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın olmayan Kardiyojenik şok Bilinmiyor Perikardit Bilinmiyor Bradikardi Bilinmiyor Gallop ritmi Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Sıcak basması Çok yaygın +1Hipotansiyon Yaygın Vazodilatasyon Yaygın Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar +1Hırıltı Çok Yaygın +Dispne Çok Yaygın Öksürük Çok Yaygın Epistaksis Çok Yaygın Rinore Çok Yaygın +Pnömoni Yaygın Astım Yaygın Akciğer hastalığı Yaygın +Plevral efüzyon Yaygın Pnömonit Seyrek +Pulmoner fibrozis Bilinmiyor +Solunum zorluğu Bilinmiyor +Solunum yetmezliği Bilinmiyor +Akciğer infiltrasyonu Bilinmiyor +Akut pulmoner ödem Bilinmiyor

13

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon * Sıklık +Akut solunum zorluğu sendromu Bilinmiyor +Bronkospazm Bilinmiyor +Hipoksi Bilinmiyor +Oksijen saturasyonunda azalma Bilinmiyor Laringeal ödem Bilinmiyor Ortopne Bilinmiyor Pulmoner ödem Bilinmiyor İnterstisiyel akciğer hastalığı Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bulantı Çok yaygın budaklarda şişkinlik Çok yaygın Abdominal ağrı Çok yaygın Dispepsi Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın Stomatit Çok yaygın Hemoroid Yaygın Ağız kuruluğu Yaygın Hepatobiliyer hastalıklar Hepatobiliyer zedelenme Yaygın Hepatit Yaygın Karaciğer hassasiyeti Yaygın Sarılık Seyrek Karaciğer yetmezliği Bilinmiyor Deri ve deri altı doku hastalıkları Eritem Çok yaygın Döküntü Çok yaygın *Yüzde şişkinlik Çok yaygın Alopesi Çok yaygın Tırnak bozukluğu Çok yaygın Palmarplantar eritrodizestesi sendromu Çok yaygın Akne Yaygın Ekimoz Yaygın Kuru cilt Yaygın Hiperhidroz Yaygın Makülopapüler döküntü Yaygın Kaşıntı Yaygın Onikoliz Yaygın Dermatit Yaygın Ürtiker Yaygın olmayan Anjiyo ödem Bilinmiyor Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Artralji Çok yaygın Miyalji Çok yaygın bas gerginliği Çok yaygın Artrit Yaygın

14

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon * Sıklık Sırt ağrısı Yaygın Kemik ağrısı Yaygın Kas spazmları Yaygın Boyun Ağrısı Yaygın Ekstremitelerde ağrı Yaygın Böbrek ve idrar hastalıkları Renal bozukluk Yaygın Membranöz glomerülonefrit Bilinmiyor Glomerülonefropati Bilinmiyor Böbrek yetmezliği Bilinmiyor Gebelik, puerperium ve perinatal hastalıklar Oligohidramniyoz Bilinmiyor Renal hipoplazi Bilinmiyor Pulmoner hipoplazi Bilinmiyor Üreme sistemi ve meme hastalıkları Meme iltihabı/mastit Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni Çok yaygın Göğüs ağrısı Çok yaygın Üşüme Çok yaygın Yorgunluk Çok yaygın İnfluenza benzeri semptomlar Çok yaygın İnfüzyon reaksiyonları Çok yaygın Ağrı Çok yaygın Pireksi Çok yaygın Mukozal enflamasyon Çok yaygın Periferal ödem Çok yaygın Ödem Yaygın Keyifsizlik Yaygın Yaralanma ve zehirlenme Çürük Yaygın

+ Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. 1 Genelikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır. * Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir.

Seçilmiş advers olayların tanımı:

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği (NYHA sınıf II - IV) trastuzumab kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda, dispne, nefes darlığı,öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veya ventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalması gibikardiyak fonksiyon bozukluğu belirtileri gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Trastuzumabın adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak işlev bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalpyetmezliği) insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani trastuzumab almayan) hastalar ve

15

bir taksanı takiben trastuzumab uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0,3 - 0,4). Oran trastuzumabın bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2). Neoadjuvankoşulda trastuzumab ile düşük doz antrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanması ile ilgilideneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Trastuzumab adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6'sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği gözlenmiştir. 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık trastuzumab tedavisikolundaki BO16348 çalışmasında şiddetli konjestif kalp yetmezliği KKY (NYHA sınıf III veIV) insidansı %0,8 olmuş, hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonuoranı %4,6 olarak belirlenmiştir.

Trastuzumab uygulanan hastaların %71,4'inde, şiddetli KKY'nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin > %50 olması şeklindetanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79,5'inde gösterilmiştir.Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık %17'si trastuzumab tedavisinintamamlanmasının ardından oluşmuştur.

İntravenöz trastuzumab ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak disfonksiyon insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile %1 ila %4arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran %6 - %9 olmuştur. En yüksek kardiyakdisfonksiyon oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eşzamanlı trastuzumab alan hastalarda (%27)görülmüş ve tek başına antrasiklin/siklofosfamide (%7 - %10) kıyasla anlamlı ölçüde yüksekbulunmuştur. Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılan sonraki bir çalışmadasemptomatik KKY insidansı, trastuzumab ve dosetaksel alan hastalarda %2,2, buna kıyaslatek başına dosetaksel alan hastalarda %0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak disfonksiyongelişen hastaların büyük bölümünde (%79) KKY için standart tedavi uygulanması ardındaniyileşme görülmüştür.

İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

Trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40'ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar bazı oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonlarınbüyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavininerken evrelerinde yani birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterirve sıklığı sonraki infüzyonlarda azalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı,bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum güçlüğü, döküntü, bulantıve kusma ile baş ağrısını içerir ancak bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Tüm derecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı;endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapiyle eşzamanlı veyamonoterapi şeklinde verilmesine bağlı olarak çalışmalar arasında farklılık göstermiştir.

Acil ilave girişim gereken şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci trastuzumab infüzyonu sırasında oluşabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri) ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir.

İzole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

16

Hematolojik toksisite

Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski,trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekildeartabilmektedir.

Pulmoner olaylar

Trastuzumab kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akutsolunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akutpulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir fakat bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Avrupa Birliği Risk Yönetim Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları 'Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri' bölümünde sunulmaktadır.

İmmünojenisite

Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların %10,1'inde (30/296)trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir. İntravenöz trastuzumab alan 30 hastadan 2'sinde,başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır.

Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Anti-trastuzumab antikorlarının varlığının, intravenöz trastuzumabın farmakokinetiği, etkililiği (patolojik Tam Yanıta [pCR] görebelirlenen yanıta ve olaysız sağkalıma göre belirlenen) ve uygulamayla ilişkili reaksiyonların(ARR'ler) oluşmasına göre belirlenen ilaç güvenliliği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Mide kanserinde trastuzumab ile ilgili immünojenisite verileri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarla yapılan klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Trastuzumabın 10 mg/kg'dan yüksek tek dozları klinik çalışmalarda uygulanmamıştır; metastatik midekanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmada 8 mg/kg yükleme dozu takiben her üçhaftada bir 10 mg/kg idame dozu çalışılmıştır. Bu düzeye kadar dozlar iyi tolere edilmiştir.

17

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, antineoplastik ajanlar,

monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları

ATC kodu: L01FD01

KANJİNTİ® biyobenzer bir tıbbi üründür.

Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2)'ye karşı olan bir rekombinant humanize IgG1 monoklonal antikorudur. Primer meme kanserlerinin %20-%30'unda yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH),

floresanin situhibridizasyon (FISH) yada kromojenikin situhibridizasyon (CISH) kullanılangastrik kanserdeki

HER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için %6,8 ila %34 ve FISH için%7,1 ila %42,6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliği olduğunugöstermiştir. Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veyaamplifikasyonu olan meme kanserili hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerindeyüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısaolduğunu göstermektedir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD p105) kan dolaşımına dağılabilirve serum örneklerinde ölçülebilir.

Etki mekanizması

Trastuzumab yüksek afinite ve özgüllükle HER2'nin hücre dışı alanının juksta membran bölgesi olan alt-alan IV'e bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması liganddan bağımsızHER2 sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2'nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışıalanın proteolitik parçalanmasını önler. Sonuç olarak, hem

in vitroin vitro

olarak gösterilmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

Meme kanserinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

KANJİNTİ® yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmiş, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksekdüzeyde HER2 ekspresyonu, imünohistokimya (IHC)-bazlı bir değerlendirme veya fikseedilmiş tümör blokları kullanılarak tespit edilmelidir (bkz. bölüm 4.4.) HER2 genamplifikasyonu floresan

in situin situ

hibridizasyonu (CISH) kullanılarak tespit edilmelidir. Hastalar IHC ile +3 değeri iletanımlanan yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya pozitif bir FISH veya CISH sonucugösteriyorsa KANJİNTİ^® tedavisi için uygundurlar.

Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir.

18

IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2'de belirtilmiştir:

Tablo 2 Meme Kanserinde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen SkorSistemi

Skor	Boyanma paterni	Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonudeğerlendirmesi
0	Tümör hücrelerinin < %10'unda hiçbir boyanma veya membran boyanması gözlenmemiştir.	Negatif
1+	Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıf/çok az algılanabilir membran boyanması tespit edilmiştir. Hücrelermembranlarının yalnızca bir bölümünde boyanmıştır.	Negatif
2+	Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıftan orta seviyeye tam membran boyanması tespit edilmiştir.	Tartışmalı
3+	Tümör hücrelerinin > %10'unda kuvvetli tam membran boyanması tespit edilmiştir.	Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresibaşına HER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Genelde, tümör hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 gen kopyası varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir.

Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi öneriler deuygulanabilir.

HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansısağlayan laboratuvarlar tarafındanyapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2ekspresyonunu göstermeye yetecek kadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve ortaseviyeyüksek düzeyde HER2 ekpsresyonu ile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu)yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.

Gastrik kanserde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir analiz kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarak IHCönerilmektedir, HER2 gen amplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü

in situ

hibridizasyon (SISH) ya da bir FISH tekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümörhistolojisinin ve morfolojisinin paralel değerlendirmesine imkan sağlaması açısından SISHteknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerinin validasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilirsonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2 testi eğitimli personel istihdam eden birlaboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tüm talimatlar ve sonuç yorumlamasıkullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgi broşürlerinden alınmalıdır.

19

ToGA (BO18255) denemesinde, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle denemeye dahil edilmiştir. Klinik çalışmasonuçlarına dayanarak, yararlı etkiler, IHC skoru +3veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISHsonucu olanlar şeklinde tanımlanan en yüksek seviye HER2 protein aşırı ekspresyonuhastalarıyla sınırlı tutulmuştur.

Bir metot karşılaştıma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk (> %95)gözlemlenmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immünohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER2 gen amplifikasyonu, sabit tümörbloklarında SISH veya FISH kullanılarak

in situ

hibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 3'te belirtilmiştir:

Tablo 3- Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor	Cerrahi örnek - boyanma paterni	Biyopsi örneği - boyanma paterni	Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonudeğerlendirmesi
0	Tümör hücrelerinin < %10'unda hiçbir reaktiviteveya membranöz reaktiviteyoktur	Hiçbir tümör hücresinde reaktivite veya membranözreaktivite yoktur	Negatif
1+	Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıf/çok azalgılanabilir membranözreaktivite; hücreler yalnızcamembranlarının birbölümünde reaktiftir.	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarakzayıf/çok az algılanabilirmembranöz reaktiviteli tümörhücre dizisi	Negatif
2+	Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıftan ortaseviyeye tam, bazolateralveya lateral membranözreaktivite	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarakzayıftan orta seviyeye tam,bazolateral veya lateralmembranöz reaktiviteli tümörhücre dizisi	Tartışmalı
3+	Tümör hücrelerinin > %10'unda kuvvetli,tam, bazolateral veya lateralmembranöz reaktivite	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak,kuvvetli tam, bazolateral veyalateral membranöz reaktivitelitümör hücre dizisi	Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir.

20

Klinik etkililik ve güvenlilikKANJİNTİ® etkililik verileri:

KANJİNTİ® ile trastuzumab arasında karşılaştırma çalışması (20120283 Çalışması):

20120283 çalışması, HER2+ erken evre meme kanserli (EEMK) yetişkin kadın gönüllülerdeKANJİNTİ® ve trastuzumabın güvenliliği, etkililiği, farmakokinetiği (PK) veimmünojenisitesini karşılaştırmak üzere tasarlanmış randomize, çift kör, aktif kontrollü klinikbenzerlik çalışmasıdır. Bu çalışmanın temel amacı, HER2+ EEMK'lı kadınlarda KANJİNTİ®ve trastuzumabın patolojik tam yanıt (pCR) üzerindeki tedavi etkisini karşılaştırmaktır.

20120283 çalışması hazırlık amaçlı kemoterapi fazı, neoadjuvan faz ve adjuvan fazdan oluşmuştur. Trastuzumab ile tedavi edilen HER2+ EEMK'li hastalara yönelik güncel standarttedavi doğrultusunda, çalışmaya alınan gönüllüler 4 siklus boyunca 3 haftada bir 90 mg/m²epirubisin ve 600 mg/m² siklofosfamidden oluşan hazırlık amaçlı kemoterapi almışlardır.Hazırlık amaçlı kemoterapi tamamlandıktan sonra kalp fonksiyonu yeterli olan gönüllüler4 siklus boyunca 3 haftada bir araştırma ürünü (KANJİNTİ® veya trastuzumab) artı175 mg/m² paklitaksel (yerel standart tedavi bu yönde olduğunda, 12 siklus boyunca haftadabir 80 mg/m² paklitaksel uygulamasına izin verilmiştir) almak üzere randomize edilmiştir.Araştırma ürünü toplam 4 siklus boyunca 8 mg/kg IV tek yükleme dozundan sonra 3 haftadabir 6 mg/kg IV infüzyon idame dozlarda (neoadjuvan faz) uygulanmıştır. Cerrahinin (sentinellenf nodu diseksiyonu veya aksiller lenf nodu diseksiyonu ile birlikte lumpektomi veyamastektomi) neoadjuvan fazda araştırma ürününün son dozundan 3-7 hafta sonratamamlanması gerekmiştir ve ardından primer etkililik sonlanım noktası olarak meme ve lenfnodlarında pCR analizi gerçekleştirilmiştir.

Cerrahinin ardından gönüllüler adjuvan faza alınmış ve neoadjuvan fazda araştırma ürününün uygulandığı ilk günden itibaren 1 yıla kadar 3 haftada bir araştırma ürününü (KANJİNTİ^®veya trastuzumab) almışlardır. Neoadjuvan faz boyunca ilk olarak KANJİNTİ® alangönüllüler adjuvan faz boyunca 3 haftada bir KANJİNTİ® 6 mg/kg IV almaya devam etmiştir(KANJİNTİ^®/KANJİNTİ^® grubu olarak belirtilir). Neoadjuvan faz boyunca ilk olaraktrastuzumab alan gönüllüler adjuvan faz boyunca 3 haftada bir trastuzumab 6 mg/kg IValmaya devam edecek (trastuzumab/trastuzumab grubu olarak belirtilir) veya adjuvan fazboyunca 3 haftada bir KANJİNTİ^® 6 mg/kg IV alacak (trastuzumab/KANJİNTİ^® grubuolarak belirtilir) şekilde randomize edilmiştir. Trastuzumabdan KANJİNTİ®'ye tek geçiş, sözkonusu geçişin güvenlilik veya immünojenisite üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmeküzere çalışma tasarımına dahil edilmiştir.

Çalışmanın yardımcı primer sonlanım noktaları cerrahi sırasında örnekleri alınan meme dokusu ve aksiller lenf nodlarında pCR'ye (rezidüel duktal karsinoma in situdan [DCIS]bağımsız olarak meme dokusu ve aksiller lenf nodlarında invaziv tümör hücresi bulunmamasıolarak tanımlanır) ilişkin risk farkı (RD) ve risk oranıdır (RR). Yardımcı primer etkililiksonlanım noktalarının analizinde ardışık test yöntemi uygulanmıştır; buna göre, eşdeğerlik ilkolarak KANJİNTİ® ile trastuzumab arasında sabit bir sınırla (-%13, %13) pCR'ye ilişkin RDiçin 2 yönlü %90 CI karşılaştırılarak, 0,05 olarak tanımlanan 2 yönlü anlam düzeyindepCR'ye ilişkin RD açısından test edilmiştir. RD'ye ilişkin eşdeğerlik testi başarılı olduğutakdirde, eşdeğerlik KANJİNTİ® ile trastuzumab arasında sabit bir sınırla (0,7586, 1/0,7586)pCR'ye ilişkin RR için 2 yönlü %90 CI karşılaştırılarak, 0,05 olarak tanımlanan 2 yönlüanlam düzeyinde pCR'ye ilişkin RR açısından test edilmiştir.

21

Yardımcı primer etkililik sonlanım noktalarının primer istatistiksel analizi pCR açısından değerlendirilebilir popülasyon kullanılarak, tümör örneklerine ilişkin yerel laboratuvardeğerlendirmesi doğrultusunda yapılmıştır. pCR açısından değerlendirilebilir popülasyonherhangi bir miktarda araştırma ürünü alan, cerrahi uygulanan ve yerel laboratuvarda eksiksizdeğerlendirilebilir pCR incelemesi yapılan tüm randomize edilmiş gönüllüleri içermiştir. pCRaçısından değerlendirilebilir popülasyona toplam 696 gönüllü (KANJİNTİ® tedavi grubunda358, trastuzumab tedavi grubunda 338) dahil edilmiştir.

Tümör örneklerine ilişkin yerel laboratuvar değerlendirmesi doğrultusunda, yardımcı primer sonlanım noktalarının primer istatistiksel analizinin sağlamlığını değerlendirmeye yönelikönceden belirlenmiş duyarlılık analizleri gerçekleştirilmiştir. Ayrıca patologlar arasıdeğişkenliği azaltmak ve yerel laboratuvar değerlendirmesine göre daha tutarlı birdeğerlendirme sağlamak amacıyla, bağımsız körlemeli patologlar tümör örneklerine ilişkinmerkezi laboratuvar değerlendirmesi gerçekleştirmiştir. Primer analizlerin ve duyarlılıkanalizlerinin bulguları Tablo 4'te özetlenmiştir.

Tablo 4 Meme Dokusu ve Aksiller Lenf Nodlarında Patolojik Tam Yanıta ilişkin Risk Farkı ve Risk Oranı (Çalışma 20120283)

	Lokal Laboratuvar Değerlendirmesi		Merkezi Laboratuvar Değerlendirmesi
pCR Değerlendirilebilir Popülasyon	KANJİNTİ®3 (N = 358)	Trastuzumab3 (N = 338)	KANJİNTİ® (N = 339)	Trastuzumab (N = 330)
pCRb, n (%)
Uygun	172 (48)	137 (40,5)	162 (47,8)	138 (41,8)
RD (KANJİNTİ® -trastuzumab)c (%)	7,3		5,8
RDc için %90 CI	(1,2, 13,4)		(-0,5, 12)
RR (KANJİNTİ® /trastuzumab)c	1,1877		1,1419
RRc için %90 CI	(1,0327, 1,3660)		(0,9934, 1,3124)
PP Popülasyon	KANJİNTİ® (N = 351)	Trastuzumab (N = 328)	KANJİNTİ® (N = 333)	Trastuzumab (N = 321)
pCRb, n (%)
Uygun	166 (47,3)	134 (40,9)	156 (46,8)	137 (42,7)
RD (KANJİNTİ® -trastuzumab)c (%)	6,4		4,1
RDc için %90 CI	(0,2, 12,6)		(-2,3, 10,4)
RR (KANJİNTİ® /trastuzumab)c	1,1623		1,0986
RRc için %90 CI	(1,0084, 1,3396)		(0,9545, 1,2644)

22

Lokal Laboratuvar Değerlendirmesi Merkezi Laboratuvar Değerlendirmesi NRI Kullanan ITT Popülasyonu KANJİNTİ® (N = 364) Trastuzumab (N = 352) KANJİNTİ® (N = 364) Trastuzumab (N = 352) pCRb, n (%) Uygun 172 (47,3) 137 (38,9) 162 (44,5) 138 (39,2) RD (KANJİNTİ® -trastuzumab)c (%) 8,1 5,1 RDc için %90 CI (2, 14,1) (-0,9, 11,1) RR (KANJİNTİ® /trastuzumab)c 1,2096 1,1370 RRc için %90 CI (1,0501, 1,3933) (0,9854, 1,3118)

ITT = tedavi amaçlı grup; NRI = yanıt vermeyen impütasyonu; pCR = patolojik tam yanıt; PP = protokole göre; RD = risk farkı; RR = risk oranı a Primer analiz bulgusu. b pCR, rezidüel duktal karsinoma in situdan bağımsız olarak meme dokusu ve aksiller lenf nodlarında invaziv tümör hücresi bulunmaması olarak tanımlanır. c Nokta tahminleri ve CI'lar randomizasyon gruplama faktörleri olan T evresi, nod durumu, hormon reseptör durumu, planlanan paklitaksel dozlama programı ve coğrafi bölge için ayarlanmış jeneralize lineer modelkullanılarak hesaplanmıştır.

Primer analiz ve yerel ve merkezi değerlendirmelere dayalı tüm duyarlılık analizleri eşit etkililik bulgusunu doğrulamış ancak yerel laboratuvarın sonuçları %13 düzeyindeki üst sınıraçısından tutarsız bulunmuştur. Tümör örneklerine ilişkin merkezi laboratuvardeğerlendirmesine dayalı tüm duyarlılık analizlerinde (pCR açısından değerlendirilebilirpopülasyon, PP popülasyon ve NRI kullanılarak ITT popülasyon), %90 CI'lar pCR'ye ilişkinRD ve RR açısından önceden belirlenmiş sınırlar dahilinde bulunmuştur. Primer etkililikanalizinin bulguları KANJİNTİ®'nin trastuzumab ile eşit etkililik sergilediğini göstermişancak üstün olmama açısından istatistiksel olarak sonuçsuz kalmıştır.

Genel olarak, 20120283 çalışmasında KANJİNTİ® ile trastuzumab arasında pCR oranı açısından gözlemlenen sayısal farklar klinik açıdan anlamlı kabul edilmemiştir; bu nedenle,KANJİNTİ® etkililik açısından trastuzumaba klinik olarak benzer kabul edilmektedir.

İmmunojenisite

HER2+ EEMK'li hastalarla yapılan 20120283 çalışmasında, immunoassay kullanıldığında KANJİNTİ®'ye karşı antikor insidansı trastuzumaba benzer bulunmuştur. ABP 980/ABP 980,trastuzumab/trastuzumab ve trastuzumab/ABP 980 tedavi gruplarında sırasıyla 2 (%0,6),2 (%1,1) ve 4 (%2,3) gönüllü olmak üzere toplam 8 (%1,1) gönüllü çalışma sırasındaherhangi bir zamanda bağlayıcı ADA'lar açısından pozitif test sonucu vermiştir. ABP980/ABP 980, trastuzumab/trastuzumab ve trastuzumab/ABP 980 tedavi gruplarında sırasıyla2 (%0,6), 1 (%0,5) ve 2 (%1,2) gönüllü olmak üzere toplam 5 (%0,7) gönüllüde çalışmasırasında herhangi bir zamanda bağlayıcı ADA'lar (başlangıçta negatif sonuç veren veyabaşlangıçta sonucu olmayan başlangıç sonrası bağlayıcı ADA) gelişmiştir; tüm pozitifbağlayıcı ADA sonuçları geçici olmuştur. Tüm çalışma boyunca herhangi bir zamandanötralizan ADA'lar açısından pozitif test sonucu veren gönüllü yoktur. ABP 980'inimmünojenisitesi düşüktür ve trastuzumab ile tutarlıdır. KANJİNTİ®'ye yönelik bu anti-ürünantikor yanıtlarının klinik anlamı bilinmemektedir.

23

İmmünojenisite tayin sonuçları büyük ölçüde test yönteminin duyarlılığı ve spesifikliğine bağlıdır ve örnek işleme, örnek alma zamanı, eş zamanlı tedaviler ve altta yatan hastalık gibibirçok faktörden etkilenebilir. Bu nedenle, KANJİNTİ®'ye karşı antikorların insidansı ilediğer ürünlere karşı antikorların insidansının karşılaştırması yanıltıcı olabilir.

Trastuzumab etkililik verileri:

Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda trastuzumab, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalıklarda, monoterapiolarak kullanılmıştır (tek başına trastuzumab).

Trastuzumab, ayrıca, metastatik meme kanseri için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosetaksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklin temelli adjuvankemoterapi alan hastalar, trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadan paklitaksel (3saat süreyle infüzyonla verilen 175 mg/m²) tedavisi görmüşlerdir. Trastuzumab ile beraberveya trastuzumab olmadan dosetaksel (1 saatsüreyle verilen 100 mg/m² infüzyon) ile yapılanpivotal çalışmada, hastaların %60'ı önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapialmışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir.

Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, trastuzumabın paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, trastuzumab artı dosetaksel tedavisi, dahaönceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkili bulunmuştur.

Pivotal trastuzumab monoterapisi ve trastuzumab artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 aşırı ekspresyonu için test yöntemindefare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden fikse edilmişmateryalin HER2'si için immünohistokimyasal boyama kullanılmıştır. Bu dokular formalinveya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir. Bir merkez laboratuvarında yürütülen buaraştırma klinik çalışma analizinde 0 ila 3+ ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olaraksınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariçtutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70'inden fazlası 3+ aşırı ekspresyon göstermiştir. Verilerfaydalı etkilerin HER2 aşırı ekspresyon düzeyleri daha yüksek olan (3+) hastalarda daha fazlaolduğunu düşündürmektedir.

Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, trastuzumab varlığında veya trastuzumab olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immünohistokimya olmuştur.Hastaların küçük bir kısmı floresan

in situ

hibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir.Bu çalışmada, hastaların %87'sinde IHC3+ hastalık varken, hastaların %95'inde IHC3+ve/veya FISH-pozitif hastalık mevcuttur.

Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulama

Monoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 5'te özetlenmektedir.

24

Tablo 5- Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre Monoterapi Kombinasyon tedavisi Trastuzumab1 N = 172 Trastuzumab artı paklitaksel2 N = 68 Paklitaksel2 N = 77 Trastuzumab artı dosetaksel3 N = 92 Dosetaksel3 N = 94 Yanıt oranı (%95 GA) %18 (13-25) %49 (36-61) %17 (9-27) %61 (50-71) %34 (25-45) Medyan yanıt süresi (ay)(%95 GA) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15) 5,7 (4,6-7,6) Medyan progresyonakadargeçen süre(TTP) (ay)(%95 GA) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12) 3 (2-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medyan Sağkalım(ay) (%95 GA) 16,4 (12,3-ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne”hesaplanamamış ya da henüz erişilmemiş anlamına gelir.

1. Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu

2. Çalışma H0648g: IHC3+ hasta alt grubu

3. Çalışma M77001: Tüm analiz grubu (tedavi amaçlı), 24 aylık bulgularTrastuzumab ve anastrozol ile kombinasyon tedavisi

Trastuzumab, HER2 aşırı ekspresyonu yapan, hormon reseptörü (yani östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) pozitif postmenopozal hastalarda birinci basamak mMKtedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım,anastrozole kıyasla trastuzumab artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8ay). Diğer parametrelerde kombinasyonlu tedavi ile genel yanıt (%6,7'ye karşı %16,5); klinikfayda oranı (%27,9'a karşı %42,7); progresyona kadar geçen sürede (2,4 aya karşı 4,8 ay)iyileşmeler görülmüştür. Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi için kollar arasında bir farkkaydedilmemiştir. Medyan genel sağkalım kombinasyon kolundaki hastalar için 4,6 ayuzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bununla birlikte tek başına anastrozolkolundaki hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonra trastuzumab içerenrejime çapraz geçiş yapmıştır.

Metastatik meme kanserinde haftada üç kez doz uygulama

Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisinden etkililik bulguları Tablo 6'da özetlenmektedir:

Tablo 6- Karşılaştırmalı Olmayan Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre	Monoterapi		Kombinasyon Tedavisi
	Trastuzumab1 N=105	Trastuzumab2 N=72	Trastuzumab artı paklitaksel3 N=32	Trastuzumab artı dosetaksel4 N=110
Yanıt oranı	%24	%27	%59	%73

25

(%95 GA) (15-35) (14-43) (41-76) (63-81) Medyan yanıt 10,1 7,9 10,5 13,4 süresi(ay) (aralık) (2,8-35,6) (2,1-18,8) (21) (2,1-55,1) Medyan TTP 3,4 7,7 12,2 13,6 (ay) (%95 GA) (2,8-4,1) (4,2-8,3) (6,2-ne) (11-16) Medyan Sağkalım (ay)(%95 GA) ne ne ne 47,3 (32-ne)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” hesaplanamadığını veya henüz erişilmediğini gösterir. 1. Çalışma WO16229: yükleme dozu 8 mg/kg, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg 2. Çalışma MO16982: 3 haftada bir yükleme dozu 6 mg/kg; ardından 3 haftada bir 6 mg/kg 3. Çalışma BO15935 4. Çalışma MO16419

Progresyon bölgeleri

Karaciğerde progresyon sıklığı tek başına paklitaksele kıyasla trastuzumab ve paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olarak azalmıştır (%45,7'e karşı %21,8;p=0,004). Tek başına paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla trastuzumab ve paklitaksel iletedavi edilen daha fazla hasta merkezi sinir sisteminde progresyon göstermiştir (%6,5'e karşı%12,6; p=0,377).

Erken Evre Meme Kanseri (adiuvan tedavi)

Erken evre meme kanseri metastatik olmayan invazif meme karsinomu olarak tanımlanır. Adjuvan tedavide trastuzumab, 4 büyük çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır:

- HERA çalışması (BO16348), HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda, cerrahi,standart kemoterapi ve radyoterapiyi (eğer uygulanabiliyorsa) takiben, bir ve iki yılboyunca 3 haftada bir verilen trastuzumab tedavisi ile gözlem grubunu karşılaştırmak üzeretasarlanmıştır. Ayrıca, trastuzumab tedavisinin 2 yıl uygulanması ile 1 yıl uygulanmasıkarşılaştırılmış, hastalara 1 ya da 2 yıl boyunca her üç hafta başlangıç dozu olarak 8 mg/kg,idame doz olarak 6 mg/kg trastuzumab verilmiştir.

- Birleşik analiz oluşturan NCCTG N9831 ve NSAPB B31 çalışmaları AC kemoterapisinitakiben paklitaksel ile trastuzumab kombinasyonunun klinik yararlılığını araştırmakamacıyla tasarlanmıştır, ayrıca NCCTG N9831 çalışmasında HER2-pozitif erken evrememe kanserli hastalarda cerrahi sonrası AC-paklitaksel kemoterapisine ardışık olaraktedaviye trastuzumab eklenmesi araştırılmıştır.

- BCIRG 006 çalışması, HER2-pozitif erken evre meme kanserli kadınlarda cerrahi sonrasıtrastuzumabın dosetaksel ile kombinasyonunu AC kemoterapisinin takiben veya dosetakselve karboplatin kombinasyonu ile araştırmak üzere tasarlanmıştır.

HERA çalışmasında erken evre meme kanseri, aksillar lenf nodları pozitif ya da aksillar lenf nodları negatif en az 1 cm çapında tümörü olan, operabl, primer, memenin invazivadenokarsinomu ile sınırlıydı.

NSAPB B31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinde, erken evre meme kanseri yüksek riskli operabl kadınlarla sınırlandırılmıştır; yüksek risk özellikleri HER2-pozitif veaksillar lenf nodları pozitif ya da HER2-pozitif ve lenf nodları negatif [tümör boyutu >1 cm

26

ve ER negatif ya da hormonal durumdan bağımsız tümör boyutu

>2

cm] olarak tanımlanmaktadır.

BCIRG 006 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanseri, lenf nodları pozitif ya da lenf nodu tutulumu olmaksızın (pN0) aşağıdaki faktörlerden en az Tinin bulunduğu yüksekriskli nod negatif olarak tanımlanmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojen reseptörü veprogesteron reseptörü negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş < 35.

HERA (BO16348) çalışmasından elde edilen 12 aylık* ve 8 aylık** medyan takip sonrası etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Tablo 7- BO16348 Çalışmasından Elde Edilen Etkililik Sonuçları

Medyan takip 12 ay* Medyan takip 8 yıl** Parametre Gözlem N = 1.693 Trastuzumab 1 Yıl N = 1.693 Gözlem N = 1.697*** Trastuzumab 1 Yıl N = 1.702*** Hastalıksız sağkalım - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı 219 (%12,9) 127 (%7,5) 1.474 (%87,1) 1.566 (%92,5)< 0,00010,54 570 (%33,6) 471 (%27,7) 1.127 (%66,4) 1.231 (%72,3)< 0,00010,76 Rekürrenssiz sağkalım - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı 208 (%12,3) 113 (%6,7) 1.485 (%87,7) 1.580 (%93,3)< 0,00010,51 506 (%29,8) 399 (%23,4) 1.191(%70,2) 1.303 (%76,6)< 0,00010,73 Uzak hastalıksız sağkalım - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı 184 (%10,9) 99 (%5,8) 1.508 (%89,1) 1.594 (%94,6)< 0,00010,5 488 (%28,8) 399 (%23,4) 1.209 (%71,2) 1.303 (%76,6)< 0,00010,76 Genel sağkalım (ölüm) - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre P değeriGözleme göre risk oranı 40 (%2,4) 31 (%1,8) 1.653 (%97,6) 1.662 (%98,2)0,240,75 350 (%20,6) 278 (%16,3) 1.347 (%79,4) 1.424 (%83,7)0,00050,76

* ko-primer sonlanım noktası olarak gözleme karşı 1 yıllık DFS önceden tanımlanmış istatistiksel sınırı karşıladı. **Final analiz (gözlem kolundan trastuzumab koluna geçen %52 oranındaki çapraz geçişi içeren) ***12 aylık medyan takip analizi için veri kesim tarihinden sonra randomize edilen hasta sayısının az olmasından dolayı tüm örnek boyutunda bir uyumsuzluk vardır,

Ara etkililik analizinden elde edilen etkililik bulguları, gözleme karşı 1 yıllık trastuzumab değerlendirilmesinde protokolde önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmiştir. 12 aylıkmedyan takip sonrasında hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı (HR) 0,54 olup (%95 GA0,44, 0,67), bu 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından trastuzumab kolu lehine yüzde 7,6puanlık (%78,2'ye karşı %85,8) mutlak bir fayda anlamına gelmektedir.

8 yıllık medyan takip sonrasında bir final analiz yapılmıştır ve bu analiz 1 yıllık trastuzumab tedavisinin sadece gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir

27

(HR=0,76, %95 GA 0,67, 0,86). Bu, 8 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından 1 yıllık trastuzumab tedavisi lehine yüzde 6,4 puanlık bir mutlak fayda anlamına gelmektedir.

Bu final analizde, trastuzumab tedavisinin iki yıla uzatılması 1 yıllık tedaviye karşı ilave fayda göstermemiştir [1 yıla karşı 2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda DFS HR=0,99(%95 GA: 0,87, 1,13), p-değeri=0,9 ve OS HR=0,98 (0,83, 1,15); p-değeri=0,78].Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı 2 yıllık tedavi kolunda artmıştır (1 yıllıktedavi kolunda %4,6'ya karşı %8,1). 1 yıllık tedavi koluna (%16,3) kıyasla 2 yıllık tedavikolunda (%20,4) daha fazla hasta en az bir derece 3 veya 4 yan etki yaşamıştır.

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, trastuzumab AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Doksorubisin ve siklofosfamid aşağıdaki şekilde eşzamanlı olarak uygulanmıştır:

- 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 60 mg/m2 intravenöz puşe doksorubisin.

- 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 30 dakikada 600 mg/m2 intravenözsiklofosfamid

Trastuzumab ile kombinasyon halinde paklitaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca her hafta verilen kesintisiz intravenözinfüzyon olarak 80 mg/m².

veya

- intravenöz paklitaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (her siklusun 1. günü)kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 175 mg/m².

DFS* tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik sonuçları Tablo 8'de özetlenmektedir. Medyan takip süresiAC^-P kolundaki hastalar için 1,8 yıl iken, AC^-PH kolundaki hastalar için 2 yıldır.

Tablo 8- DFS tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik bulgularının özeti

Parametre AC^P (n = 1.679) AC^PH (n = 1.672) AC^P'ye karşı Tehlike Oranı(%95 GA) p-değeri Hastalıksız sağkalım Olay görülen hasta sayısı (%) 261 (15,5) 133 (8) 0,48 (0,39, 0,59) p < 0,0001 Uzak Nüks Olay görülen hasta sayısı 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,6) p < 0,0001 Ölüm (OS olayı): Olay görülen hasta sayısı 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92) p = 0,014**

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab * AC^-P kolundaki hastalar için 1,8 yıl ve AC^-PH kolundaki hastalar için 2 yıla varan medyan takip süresinde ** OS için p değeri AC^P'ye karşı AC^-PH karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırıgeçmemiştir.

Primer sonlanım noktası olan DFS açısından, paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesi hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır (risk oranı: 0,48 [95%GA: 0,39, 0,59]; p < 0,0001). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı bakımından risk oranı,

28

AC^-PH (trastuzumab) kolu lehine, %11,8'lik farkla (%87,2'ye karşılık %75,4) mutlak bir faydaya dönüşür.

3,5-3,8 yıllık takipten sonra güvenlilik güncellemesi zamanında, bir DFS analizi, DFS tanımlayıcı analizinde gösterilen faydanın büyüklüğünü doğrulamıştır. Kontrol kolundatrastuzumaba çapraz geçişe rağmen paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesi hastalıknüksü riskinde %52 azalma ile sonuçlanmıştır. Paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesiaynı zamanda ölüm riskinde %37 azalma ile sonuçlanmıştır.

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirilmiştir (AC^-PHgrubunda medyan takip 8,3 yıl). AC^-PH ile tedavi AC^-P'ye kıyasla OS'de istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (sınıflandırılmış HR=0,64; %95 GA [0,55, 0,74]; log-sıra p-değeri < 0,0001). 8. yılda, sağkalım oranının AC^-PH kolunda %86,9 ve AC^-Pkolunda %79,4 olduğu hesaplanmış olup, mutlak fayda %7,4'tür (%95 GA %4,9, %10).

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS bulguları aşağıda Tablo 9'da özetlenmektedir.

Tablo 9- NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen Nihai Genel Sağkalım Analizi

Parametre AC^P (N = 2.032) AC^PH (N = 2.031) AC^P'ye karşı pdeğeri AC^P'ye karşı RiskOranı(%95 GA) Ölüm (OS olayı): Olay görülen hasta sayısı (%)_ 418 (%20,6) 289 (%14,2) < 0,0001 0,64 (0,55, 0,74)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

DFS analizi, NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS analizinde yapılmıştır. Güncellenmiş DFS analizi bulguları (sınıflandırılmış HR =0,61; %95 GA [0,54, 0,69]), trastuzumaba çapraz geçiş yapmış AC^-P kolundaki %24,8hastaya rağmen tanımlayıcı birincil DFS analizine kıyasla benzer DFS faydası göstermiştir. 8yılda, hastalıksız sağkalım oranı, AC^-PH kolunda %77,2 (GA %95: 75,4, 79,1) olarakhesaplanmış olup AC^-P koluna kıyasla mutlak fayda % 11,8'dir.

BCIRG 006 çalışmasında trastuzumab ya AC kemoterapisini takiben dosetaksel ile kombinasyon halinde (AC^-DH) ya da dosetaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde(DCarbH) uygulanmıştır.

Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- intravenöz dosetaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenözinfüzyon olarak 100 mg/m² (ilk dosetaksel siklusunun 2. günü, ardından her bir ardışıksiklusun 1. günü)

veya

- intravenöz dosetaksel - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenözinfüzyon olarak 75 mg/m² (1. siklusun 2. günü, ardından her bir siklusun 1. günü)

ardından:

29

- karboplatin - hedef EAA'da = toplam altı siklus boyunca her 3 haftada bir tekrar edilen 30-60 dakikada intravenöz infüzyon ile uygulanan 6 mg/mL/dakika

Trastuzumab kemoterapi ile birlikte haftada bir ve ardından toplam 52 hafta boyunca her 3 haftada bir uygulanmıştır.

BCIRG 006'dan elde edilen etkililik bulguları Tablo 10 ve 11'de özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC^D kolunda 2,9 yıl ve AC^DH ve DCarbH kollarının her birinde 3 yıldır.

Tablo 10- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 AC^DH'ye karşı AC^-D

Parametre AC^D (n = 1.073) AC^DH (n = 1.074) AC^D'ye karşı Risk Oranı(%95 GA)p-değeri Hastalıksız sağkalım Olay görülen hasta sayısı 195 134 0,61 (0,49, 0,77) p < 0,0001 Uzak nüks Olay görülen hasta sayısı 144 95 0,59 (0,46, 0,77) p < 0,0001 Ölüm (OS olay) Olay görülen hasta sayısı 80 49 0,58 (0,40, 0,83) p = 0,0024

AC^-D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; AC^-DH = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel artı trastuzumab; GA = güven aralığı

Tablo 11- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 DCarbH'ye karşı AC^-D

Parametre AC^D (n = 1.073) DCarbH (n = 1.074) AC^D'ye karşı Risk Oranı(%95 GA) Hastalıksız sağkalım Olay görülen hasta sayısı 195 145 0,67 (0,54, 0,83) p = 0,0003 Uzak nüks Olay görülen hasta sayısı 144 103 0,65 (0,50, 0,84) p = 0,0008 Ölüm (OS olayı) Olay görülen hasta sayısı 80 56 0,66 (0,47, 0,93) p = 0,0182

AC^-D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; DCarbH = dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab; GA = güven aralığı

BCIRG 006 çalışmasında primer sonlanım noktası olan hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından, AC^D kolu ile karşılaştırıldığında,AC^DH (trastuzumab) kolu lehine yüzde 5,8 puanlık (%86,7' ye karşılık %80,9) ve DKarbH(trastuzumab) kolu lehine yüzde 4,6 puanlık (%85,5'e karşılık %80,9) mutlak bir faydayadönüşür.

BCIRG 006 çalışmasında DCarbH (TCH) kolundaki 213/1.075 hasta, AC^DH (AC^TH) kolundaki 221/1.074 hasta ve AC^D (AC^-T) kolundaki 217/1.073 hastada Karnofskyperformans durumu <90 (ya 80 ya da 90)'dır. Bu hasta alt grubunda hiçbir hastalıksızsağkalım (DFS) faydası fark edilmemiştir (risk oranı = AC^D'ye (AC^-T) karşı DCarbH(TCH) için 1,16, %95 GA [0,73, 1,83]; risk oranı = AC^D'ye karşı AC^DH (AC^TH)için 0,97, %95 GA [0,6, 1,55]).

30

Buna ilaveten, BCIRG006 çalışması ve NSABP B-31/NCCTG N9831* klinik çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen veri setinde DFS olayları ve semptomatik kardiyak olaylarıbirleştiren post-hoc açıklayıcı analiz yürütülmüş olup, Tablo 12'de özetlenmektedir:

Tablo 12- NSABP B-31/NCCTH N831* Birleşik Analizi ve BCIG006 Klinik Çalışmalarından DFS Olayları ve Semptomatik Kardiyak Olayları Birleştiren Post-HocAçıklayıcı Analiz Bulguları

AC^PH (AC^-P'ye karşı)(NSABP B-31 veNCCTG N9831)* AC^DH (AC^-D'ye karşı)(BCIRG 006) DCarbH (AC^D'ye karşı) (BCIRG 006) Birincil etkililik analizi DFS Risk oranları(%95 GA)p-değeri 0,48 (0,39, 0,59) p < 0,0001 0,61 (0,49, 0,77) p < 0,0001 0,67 (0,54, 0,83) p = 0,0003 Uzun süreli takip etkililik analizi** DFS risk oranları (%95 GA)p-değeri 0,61 (0,54, 0,69) p<0,0001 0,72 (0,61, 0,85) p<0,0001 0,77 (0,65, 0,9) p=0,0011 DFS ve semptomatik kardiyak olaylarla post-hocaçıklayıcı analizUzun süreli takip**Risk oranları(%95 GA) 0,67 (0,6, 0,75) 0,77 (0,66, 0,9) 0,77 (0,66, 0,9)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: dosetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab; GA = güven aralığı *Tanımlayıcı DFS analizi zamanında. Medyan takip süresi AC^P kolunda 1,8 yıl ve AC^-PH kolunda 2 yıldır. **Birleşik analiz klinik çalışmaları için uzun süreli medyan takip süresi AC^-PH kolu için 8,3 yıl (aralık: 0,1 ila12,1) ve AC^-P kolu için 7,9 yıldır (aralık: 0 ila 12,2); BCIRG 006 çalışması için uzun süreli medyan takipsüresi hem AC^D kolunda (aralık: 0 ila 12,6) hem de DCarbH kolunda (aralık: 0 ila 13,1) 10,3 yıl ve AC^-DHkolunda 10,4 yıldır (aralık: 0 ila 12,7).

Erken evre meme kanseri (neoadiuvan-adiuvan tedavi)

Şuana kadar, adjuvan tedavide kemoterapi ile uygulanan trastuzumabın etkililiğini neo adjuvan/adjuvan tedavide elde edilenle karşılaştıran sonuçlar mevcut değildir.

Neoadjuvan-adjuvan durumda yapılmış çok merkezli randomize bir çalışma olan MO16432 çalışması, trastuzumabın bir antrasiklin ve bir taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı olarak uygulanmasının klinik faydasını araştırmak üzere dizayn edilmiştir (AP+Htakiben P+H, takiben CMF+H, takiben adjuvan trastuzumab, toplam tedavi süresi 1 yılakadar). Çalışmaya teşhisi yeni konulmuş lokal ileri (Evre III) ya da inflamatuvar memekanserli hastalar alınmıştır. HER2+ tümörlü hastalar neoadjuvan-adjuvan trastuzumab ile eşzamanlı neoadjuvan kemoterapi veya yalnızca neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomizeedilmiştir.

31

MO16432 çalışmasında, trastuzumab (8 mg/kg yükleme dozu ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 siklus neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak aşağıdaki şelikdeuygulanmıştır.

• 3 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan doksorubisin 60 mg/m² ve paklitaksel150 mg/m²,

ardından

• 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan paklitaksel 175 mg/m²,ardından

• 3 siklus boyunca her 4 haftada bir 1 ve 8. günlerde CMFardından cerrahi sonrası

• ilave adjuvan trastuzumab siklusları (1 yıllık tedaviyi tamamlamak için)

MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Trastuzumab kolunda medyan takip süresi 3,8 yıldır.

Tablo 13- MO16432 Etkililik Analizine Genel Bakış

Parametre Kemoterapi + Kemoterapi Risk Oranı trastuzumab (n=115) (n=116) (%95 GA) Olaysız sağkalım (EFS) 0,65 (0,44, 0,96) Olaylı hasta sayısı 46 59 p=0,0275 Toplam patolojik tam yanıt* %40 %20,7 P=0,0014 (%95 GA) (31, 49,6) (13,7, 29,2) Genel sağkalım (OS) 0,59 (0,35, 1,02) Olaysız hasta sayısı 22 33 p=0,0555

*meme ve aksillar nodlann her ikisinde birden herhangi bir invaziv kanserin bulunmaması olarak tanımlanmıştır.

3 yıllık bir olaysız sağkalım oranı bakımından, risk oranı trastuzumab kolu lehine tahmini yüzde 13'lük (%65'e karşılık %52) mutlak bir faydaya dönüşür.

İleri Evre Gastrik Kanser

İleri evre gastrik kanserde trastuzumab, kemoterapiye karşılık, kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılarak randomize, açık etiketli, faz III çalışma olan ToGA (BO18255)çalışmasında araştırılmıştır.

Kemoterapi aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- kapesitabin - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 14 gün boyunca günde iki kez oral yolla 1000 mg/m²

veya

- intravenöz 5-florourasil - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 5 günde kesintisiz

intravenöz infüzyon olarak 800 mg/m²/gün (her bir siklusun 1 ila 5. günleri)

32

İkisi de aşağıdakilerle uygulanmıştır:

- sisplatin - her bir siklusun 1. gününde 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 80 mg/m². BO18225 çalışmasının etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 14'te özetlenmiştir:

Tablo 14- BO18225'den Etkililik Sonuçları

Parametre FP N = 290 FP +H N = 294 HR (%95 GA) p değeri Genel sağkalım, Medyan ay 11,1 13,8 0,74 (0,6-0,91) 0,0046 Progresyonsuz Sağkalım, Medyan ay 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Progresyona kadar geçen süre, Medyan ay 5,6 7,1 0,7 (0,58-0,85) 0,0003 Toplam Yanıt Oranı, % %34,5 %47,3 1,7a (1,22, 2,38) 0,0017 Yanıt süresi, Medyan ay 4,8 6,9 0,54 (0,4-0,73) < 0,0001

FP + H: Floropirimidin/sisplatin + trastuzumab FP: Floropirimidin/sisplatina Risk oranı

Çalışmaya HER2-pozitif ameliyat edilemeyen, lokal ileri veya nüks eden ve/veya metastatik, küratif tedaviye uygun olmayan mide ya da gastro-özofageal bağlantı adenokarsinomu içindaha önce tedavi görmemiş hastalar alınmıştır. Birincil sonlanım noktası randomizasyontarihinden herhangi bir nedenle ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanmış genelsağkalımdır. Analiz zamanında; toplamda randomize edilmiş 349 hasta ölmüştür: kontrolkolunda 182 hasta (%62,8) ve tedavi kolunda 167 hasta (%56,8). Ölümlerin çoğu altta yatankanserle ilişkili olaylardan kaynaklanmıştır.

Post-hoc alt grup analizleri, daha yüksek seviyede HER2 proteini (IHC 2+/FISH+ ve IHC 3+/FISH durumundan bağımsız) içeren hedef tümörlerde tedavinin daha etkili olduğunugöstermiştir. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden grupta medyan genel sağkalımtrastuzumab + kapesitabin/5-FU + sisplatin ve kapesitabin/5-FU + sisplatin için sırasıyla 16aya karşın 11,8 ay, risk oranı 0,65 (%95 GA 0,51-0,83) ve medyan progresyonsuz sağkalım7,6 aya karşın 5,5 ay, risk oranı 0,64'tür (% 95 GA 0,51-0,79). Genel sağkalım için, HR IHC2+/FISH+ grubunda 0,75 (%95 GA 0,51-1,11) ve IHC 3+/FISH+ grubunda 0,58'dir (%95 GA0,41-0,81).

TOGA (BO18255) çalışmasında yürütülen açıklayıcı alt grup analizinde, başlangıçta ECOG performans durumu 2 olan hastalarda trastuzumab ilavesi ile genel sağkalım üzerinde belirginbir fayda görülmemiştir [HR 0,96 (%95 GA 0,51-1,79], ölçülebilir olmayan [HR 1,78 (%95GA 0,87-3,66)] ve lokal ileri hastalık [HR 1,2 (%95 GA 0,29- 4,97)].

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. bölüm 4.2.

335.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği, 18 adet Faz I, II ve III çalışmada trastuzumab kullanan HER2 pozitif metastatik meme kanseri, erken meme kanseri, atipik glandüler hücre veya diğer tümörtipleri olan hastalar ile sağlıklı gönüllüleri içeren 1.582 vakadan elde edilen havuz verilerikullanılarak bir popülasyon farmakokinetik model analizinde değerlendirilmiştir. Santralbölmeden paralel lineer ve lineer olmayan eliminasyonlu iki bölmeli model trastuzumabkonsantrasyonu-zaman profilini oluşturmuştur.

Emilim:

Santral bölme hacmi, metastatik ve erken meme kanseri hastaları için 2,62 L, atipik glandüler hücre hastaları içinse 3,63 L olmuştur. Final popülasyon farmakokinetik modelinde, primertümör tipine ek olarak, trastuzumab maruziyetini etkileyen ve istatiksel olarak anlamlıeşdeğişkenler olarak vücut ağırlığı, serum aspartat aminotransferaz ve albumin belirlenmiştir.Buna karşın, trastuzumab maruziyeti üzerindeki etkilerinin büyüklüğü bu eşdeğişkenlerintrastuzumab konsantrasyonları üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkilerinin olmadığınıgöstermektedir.

Popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyeti değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan) ve onaylı haftada bir ve üç haftada bir doz rejiminde tedavi edilen metastatik meme kanseri,erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için klinik olarak anlamlıkonsantrasyonlarda farmakokinetik parametre değerleri (Cmin, Cmaks) Tablo 15'te (1.siklus), Tablo 16'da (kararlı durum) ve Tablo 17'de (FKparametreleri) gösterilmektedir.

Tablo 15- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı birinci siklusfarmakokinetik değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz Rejimi	Primer tümör tipi	N	C min (mcg/mL)	C maks (mcg/mL)	EAA 0-21gün (mcg.gün/mL)
8 mg/kg + 6 mg/kgüç haftadabir	Metastatik meme kanseri	805	28 7 (2,9-46,3)	182 (134-280)	1.376 (728 -1.998)
	Erken meme kanseri	390	30,9 (18,7-45,5)	176 (127-227)	1.390 (1.039-1.895)
	Atipik glandüler hücre	274	23,1 (6,1-50,3)	132 (84,2-225)	1.109 (588-1.938)
4 mg/kg + 2 mg/kghaft ada bir	Metastatik meme kanseri	805	37,4 (8,7-58,9)	76,5 (49,4-114)	1.073 (597-1.584)
	Erken meme kanseri	390	38,9 (25,3-58,8)	76 (54,7-104)	1.074 (783-1.502)

34

Tablo 16- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durumfarmakokinetik maruziyeti parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi Primer tümör tipi N Cmin,ss* (mcg/mL) Cmaks,ss** (mcg/mL) EAAss, 0- 21gün(mcg.gün/ mL) Kararlı duruma dek olansüre*** (hafta) 8 mg/kg + 6 mg/kg üç haftada bir Metastatik meme kanseri 805 44,2 (1,8-85,4) 179 (123-266) 1.736 (618-2.756) 12 Erken meme kanseri 390 53,8 (28,7-85,8) 184 (134-247) 1.927 (1.332-2.771) 15 Atipik glandüler hücre 274 32,9 (6,1-88,9) 131 (72,5-251) 1.338 (557-2.875) 9 4 mg/kg + 2 mg/kghaftada bir Metastatik meme kanseri 805 63,1 (11,7-107) 107 (54,2-164) 1.710 (581-2.715) 12 Erken meme kanseri 390 72,6 (46-109) 115 (82,6-160) 1.893 (1.309-2.734) 14

Cmin,ss* * Kararlı durumda Cmin Cmaks, ss**Kararlı durumda Cmaks ***: kararlı durumun %90'ına dek olan süre

Tablo 17- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durumfarmakokinetik parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi	N	Cmaks,ss den Cmin,ss ye toplam klerens aralığı (L/gün)	Cmaks,ss den Cmin,ss ye yarılanma ömrü aralığı (gün)
8 mg/kg + 6 mg/kg üç haftada bir	Metastatik meme kanseri	805	0,183-0,302	15,1-23,3
	Erken meme kanseri	390	0,158-0,253	17,5-26,6
	Atipik glandüler hücre	274	0,189-0,337	12,6-20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg haftada bir	Metastik meme kanseri	805	0,213-0,259	17,2-20,4
	Erken meme kanseri	390	0,184-0,221	19,7-23,2

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.Metabolizma:

35

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lineer olmayan eliminasyon nedeniyle, konsantrasyonun azalması ile toplam klerens artmıştır. Bu nedenle, trastuzumab için kararlı bir yarılanma ömrü değeribelirlenememektedir. Yarılanma ömrü, bir doz aralığı içinde konsantrasyonun azalmasıylaazalmaktadır (Tablo 17). Metastatik ve erken evre meme kanseri hastaları benzerfarmakokinetik (PK) parametreleri (örneğin: klerens (CL)), santral bölme hacmi (VC) vepopülasyona bağlı kararlı durum maruziyeti (Cmin, Cmaks ve (EAA) göstermiştir. Lineerklerens metastatik meme kanseri için 0,136 L/gün, erken meme kanseri için 0,112 L/gün veatipik glandüler hücre için 0,176 L/gün olmuştur. Lineer olmayan eliminasyon parameterdeğerleri maksimum eliminasyon hızı (Vmaks) için 8,81 mg/gün ve metastatik meme kanseri,erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için Michaelis-Menten sabiti (KM)için 8,92 mcg/mL olmuştur.Trastuzumab atılımı:

Trastuzumab atılım periyodu haftada bir veya üç haftada bir intravenöz uygulamayı takiben popülasyon farmakokinetik modeli ile değerlendirilmiştir. Bu simülasyonlarınsonuçları,hastaların en az %95'inde yedinci Aya kadar < 1 mcg/mL (popülasyona bağlı C,'ninyaklaşık %3'ü veya atılımın yaklaşık %97'si) konsantrasyonlarına ulaşılacağınıgöstermektedir.Dolaşan artık HER2 ECD:

Eşdeğişkenlerin hastaların yalnızca bir grubuna ait bilgiler ile analizi daha fazla artık HER2-ECD seviyesine sahip hastaların daha hızlı doğrusal olmayan klerense sahip olduğunu göstermektedir (daha düşük KM) p < 0,001). Artık antijen ve SGOT/AST seviyeleri arasındabir korelasyon vardır ve artık antijenin klerens üzerindeki etkisi kısmen SGOT/AST seviyeleriile açıklanabilmektedir.

Metastatik gastrik kanseri hastalarında görülen artık HER2-ECD'nin başlangıç seviyeleri metastatik ve erken meme kanseri hastalarında görülen ile benzerolmuştur ve trastuzumabklerensi üzerinde belirgin bir etki görülmemiştir.

KANJİNTİ'nin farmakokinetiği trastuzumaba benzerdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.Hastalardaki karakteristik özellikler:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

36

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

6 aya kadar yapılan çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilişkili toksisite veya teratoloji, doğurganlık ya da geç gestasyonel toksisite/plasental transfer çalışmalarında üremetoksisitesine dair bir kanıt görülmemiştir. Trastuzumab genotoksik değildir. Formülasyondaönemli bir yardımcı madde olan trehaloz ile ilgili yapılan çalışmada, herhangi bir toksisiteortaya konulmamıştır.

Trastuzumabın karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Histidin

Histidin monohidroklorür Trehaloz dihidratPolisorbat 20

6.2 Geçimsizlikler

KANJİNTİ® ile polivinilklorür, polietilen veya polipropilen torbalar arasında hiçbir geçimsizlik gözlenmemiştir.

%6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonu orijinal ambalajında saklayınız.

Steril enjeksiyonluk su ile çözüldükten sonra hazırlanan KANJİNTİ® solüsyonu, fiziksel ve kimyasal olarak 2°-8°C'de saklandığında 48 saat süreyle dayanıklıdır. Hazırlanan solüsyonudondurmayınız.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan solüsyon hemen seyreltilmelidir. Solüsyon hazırlığı kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, eğer hemen seyreltme

37

yapılmazsa ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında seyreltilmesinden kullanıcı sorumludur ve bu süre 2°-8°C'de 24 saati geçmemelidir.

Seyreltilen ürünü içeren infüzyon solüsyonu (% 0,9 sodyum klorür infüzyon solüsyonu) 30°C'yi geçmeyen sıcaklıklarda saklandığında fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süreyledayanıklıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, KANJİNTİ® infüzyon solüsyonu hemen kullanılmalıdır. Solüsyon hazırlığı ve seyreltme işlemi kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmadığı sürece,eğer ürün hemen kullanılmazsa, ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında kullanımındankullanıcı sorumludur ve bu süre 2°-8°C'de 24 saati geçmemelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Flor-reçine film ile lamine edilmiş butil kauçuk kapaklı 20 mL'lik şeffaf Tip I cam flakon. Her kutu 1 adet tek kullanımlık flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KANJİNTİ®'nin solüsyonu hazırlanırken dikkatli olunmalıdır. Hazırlama sırasında aşırı köpüklenme ya da hazırlanmış ilacın çalkalanması, flakondan çekilecek KANJİNTİ®miktarıyla ilgili problemlere yol açabilir.

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. 150 mg trastuzumab içeren her KANJİNTİ® flakonu

7,2 mL steril enjeksiyonluk su (tedarik edilmemiştir) ile rekonstitüye edilir. Diğerrekonstitüsyon çözücülerinin kullanımından kaçınılmalıdır.

Rekonstitüsyon sonucunda, yaklaşık 6,1 pH değeri olan ve 21 mg/mL trastuzumab içeren 7,4 mL tek doz kullanımlık çözelti elde edilir. %4 oranındaki hacim fazlalığı her birflakondan etikette belirtilen doz olan 150 mg'ın çekilmesini sağlar.

Hazırlama talimatları:

1) Steril enjektör kullanılarak, 7,2 mL enjeksiyonluk steril suyu, liyofilize KANJİNTİ® içerenflakona yavaşça enjekte ediniz. Bunu yaparken steril suyu (iğneyi) liyofilize maddenin içineyönlendiriniz.

2) Çözünmeye yardımcı olmak üzere flakonu yavaşça çeviriniz. ÇALKALAMAYINIZ!Hazırlama sırasında ürünün hafifçe köpüklenmesi normaldir. Flakonu sarsmadan 5 dakikabekletiniz. Hazırlanmış KANJİNTİ^®, renksiz ya da açık sarı saydam bir solüsyondur vegörülebilir partikül içermemesi gerekir.

Seyreltme için talimatlar:

38

Gereken solüsyonun hacmi;

• 4 mg /kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 2 mg /kg (vücut ağırlığı)trastuzumab idame dozuna göre belirlenir:

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme dozu için 4 mg/kg veya idame için 2 mg/kg)

Hacim (mL) = -

21 (mg/mL, hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)

• 8 mg /kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 3 haftada bir uygulanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir.

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme için 8 mg/kg veya idame için 6 mg/kg)

Hacim (mL) = -

21 (mg/mL, hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)

Uygun solüsyon volümü flakondan çekilmeli ve 250 mL %0,9 sodyum klorür içeren bir infüzyon torbasına eklenmelidir. Dekstroz solüsyonu (%5) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 6.2Geçimsizlikler). Köpüklenmenin önlenmesi için, torba yavaşça ters döndürülerek solüsyonkarıştırılmalıdır. Uygulamadan önce, parenteral ilaç ürünleri partikül ve renk değişiklikleriaçısından gözle incelenmelidir. İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanması gerekir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25 4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/270

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.12.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

39