Ronix 4 Mg / 5 Ml İv. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RONİX 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

5 ml konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4,264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 24 mg

NaOH/ HCl y.m (pH ayarı için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık,omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi)önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumuolarak tanımlanır (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesindedoz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

1

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albümine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12,0 mg/dl veya 3,0 mmol/l) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

RONİX hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml'de seyreltilmiş RONİX 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

RONİX, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek birintravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların RONİX uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük RONIX dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış RONİX dozajlarıönerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda RONİX konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4,4 ml 3,5 miligramlık doziçin

4,1 ml 3,3 miligramlık doziçin

3,8 ml 3,0 miligramlık doziçin

2

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0,9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyredilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısasürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

RONİX konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyon şeklindeayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

RONİX uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda RONİX tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir.Serum kreatinin düzeyi >400 pmol/litre veya >4,5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalaraalınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 p,mol/l ya da < 4,5 mg/dl olan maligniteye bağlıhiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda RONİXtedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr) ölçülmelidir.Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerindenhesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddiböbrek bozukluğu olan hastalara RONİX verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinindüzeyi >265 ^mol/l veya >3,0 mg/dl olan hastalar, zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalaradahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki RONİX dozlarınınkullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4):

3

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

4.0 mg3,5 mg*3,3 mg*

3.0 mg*

*Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0,66 (mgsaat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalardaazaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyleaynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her RONİX dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavidurdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekildetanımlanmıştır:

- Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1,4 mg/dl), >0,5 mg/dl yükselme

- Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1,4 mg/dl), >1,0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4). RONİX tedavisine, tedavininkesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

RONİX'in 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• RONİX; zoledronik asite veya diğer bisfosfonatlara ya da yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar RONİX uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

RONİX tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolikparametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa,kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalardagenellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrekfonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

RONİX'in etkin maddesi olan zolendronik asidi içeren, osteoporoz ve kemiğin paget hastalığının tedavisinde de kullanılan ilaçlar mevcuttur. RONİX ile tedavi görmekte olan birhasta bu tür ilaçlarla veya diğer bisfosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eşzamanlı tedavigörmemelidir, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, RONİX ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıpaşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir. (bkz Bölüm 4.2).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bisfosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrekyetmezliği, çoğul RONİX uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları, nefrotoksik ilaçkullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibifaktörlerdir. 4 miligramlık RONİX dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonlaverilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda

5

veya tek doz RONİX kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri,iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik RONİX tedavisiuygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her RONİX dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük RONİX dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrekfonksiyonları kötüye giden hastalarda RONİX tedavisi kesilmelidir. Ancak, serum kreatinindüzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve RONİX dahil, bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda böbrekfonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, RONİX kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 gmol/l veya >4,5 mg/dl;kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 gmol/l veya >3,0 mg/dl olaraktanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak tanımlanmıştır. (bkzBölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz:

Çene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda zoledronik asit kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk

6

faktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulamaşekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif dozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5), boyun vebaş radyoterapisi, kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar RONİX tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavisüresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasındagerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda,bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dairherhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene vemümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisinegeçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Diğer anatomik bölgelerde osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

7

Ek olarak, zoledronik asit ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında ağırlıklı olmak üzere, kalça ve femur da dahil olmak üzere diğer bölgelerin osteonekrozu ile ilgili seyrek bildirimlerde olmuştur.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bisfosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8); ancak seyrekolarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonrabir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlarortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bisfosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında birgrupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travmayokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylaröncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısıyaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femurcisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterlidüzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda, bireyselfayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonat tedavisininbırakılması düşünülmelidir.

RONİX tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kırığıaçısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi venörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneye yatırılmayı

8

gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. RONİX, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetli hipokalsemiye yol açabilir (bkz.Bölüm 4.8). RONİX başlanmadan önce serum kalsiyum düzeyi ölçülmeli ve hipokalsemidüzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve D vitamini ile takviye edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

RONİX gibi bisfosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, bu ilaçların da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekendendaha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatliolunması önerilir (bkz Bölüm 4.4). Zoledronik asit plazma proteinlerine kayda değer düzeydebağlanmaz ve

in vitro

koşullarda P450 enzimlerini inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2) fakat resmiklinik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında RONİX, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, RONİX bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

RONİX, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatgösterilmelidir.

9

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda zoledronik asit yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda RONİX, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışmasıyürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, RONİX tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. RONİX, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RONİX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. RONİX emziren kadınlarda kontrendikedir.

10

Üreme yeteneği / Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesisonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler,bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. RONİX kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asit uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içerensemptomlarla seyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaçgün içerisinde düzelir (bkz. Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

Onaylanmış endikasyonlarında RONİX ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Bu adversreaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesinegöre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

11

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit
Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon
Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

12

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları.

Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu) Çok seyrek: Dış kulak yolunda ve kalça ve femur da dahil olmak üzere diğer anatomikbölgelerde osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri Seyrek: Kazanılmış Fanconi sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon,şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtikerSeyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları.

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemiSeyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asitkayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde,zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu adversolaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3,2), prostat kanseri

13

(%3,1), meme kanseri (%4,3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3,2). Renal fonksiyonda bozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renalbozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlınefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyonsüresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli RONİX dozundan sonra renalbozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hastaların çoğu aynızamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı ve osteomiyelit dahil lokal enfeksiyonbelirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya da diğer dental cerrahilergerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atriyal fibrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2,5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1,9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespitedilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plaseboalanlarda, sırasıyla %1,3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0,6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Buçalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronikasit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalardagözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansındagörülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronik asitinfüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

14

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi zoledronik asitin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasındabir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asitin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliğidahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmişolduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2) dikkatleizlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyumglukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

15

Bisfosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir.Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon,mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine desahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

In vivo:

osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezikaktivite.

•

In vitro:

osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direktsitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etkive anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, İskeletle İlişkili Olaylar açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam süresinitamamlamıştır. En az bir İskeletle İlişkili Olay yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile

%

38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0,028) ve ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen medyan süre(plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0,009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0,77, plasebo için1,47, P=0,005). zoledronik asit 4mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.Zoledronik asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olayanalizlerinde % 36 risk azalması gösterilmiştir. (p=0,002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışmasüresince periyodik olarak ölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakileregöre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır.Patolojik kırık yakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastiklezyonları olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanın

16

plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarakyaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda İskeletle İlişkili Olayların sayısınıazaltmış ve bir İskeletle İlişkili Olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayınıtamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (zoledronikasit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0,039), ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen medyansüreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0,009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1,74, plasebo için2,71, p=0,012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkiliolaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30,7 risk azalması göstermiştir (p=0,003). Küçük hücreliolmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olanhastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada (564zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya da90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır.Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlarda, zoledronik asit 4 mg'ın, iskelete bağlı olaylardankorunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olayanalizleri ile, zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık önemli bir risk azalması(p=0,030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam İskeletle İlişkili Olayların sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle eldeedilen İskeletle İlişkili Olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemikmetastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo almaküzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki İskeletle İlişkiliOlayların oranı 0,61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla İskeletle

17

İlişkili Olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0,027). En az bir İskeletle İlişkili Olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit ile tedavi edilengrupta %29,8 olurken, plasebo grubunda %49,6 olmuştur (p=0,003). Çalışmanın sonunda,zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk İskeletle İlişkili Olayın başlamasına kadar geçenortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur(p=0,007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0,59,p=0,019) İskeletle İlişkili Olayların riskini %41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre, BPI) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasındadevam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya daartmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibeetmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71,8'inin son gözlemde ECOGperformans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran %63,1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asit'in etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. gündeolmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10.günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88'dir.Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2,9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadargeçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her ikizoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunugöstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

18

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlikprofili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0,1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0,1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asidin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin<%10'una ve 24 saat sonra da <%1 'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra,28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0,1'ini aşmayacakşekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Bir

in vitro

çalışmada, Zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite göstermiştir; 30 ng/mL ila 5000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama kan-plazmakonsantrasyon oranı 0,59'dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamışfraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL'de %77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemikdokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücutklerensi 5,04 ± 2,5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

invitro

inhibe etmez.

19

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: tı/2a 0,24 ve tı/2P 1,87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyent1/2Y 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi gözlenmiştir.Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağımlı olmadığı saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda%30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanıetkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanserhastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi,kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülenzoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %72'si olacaktır.Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukçasınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda RONİX kullanımıönerilmez.

Hiperkalsemi ya da karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibeetmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3'ündenazı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerlibir rolü olmadığını gösterir.

20

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensiüzerinde herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0,6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0,02 mg/kg'a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0,001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0,005 mg/kg intravenöz 52 haftaya kadar uygulamada iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğinfarmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0,6 mg/kg'akadar olan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğeryandan 2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0,25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0,2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlardateratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisitebulunmuştur.

21
Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitratEnjeksiyonluk suNaOH/ HCl (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

Önceden %0,9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılan çeşitli tipte infüzyontorbaları, infüzyon setleri ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile birgeçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, RONİX konsantre çözeltisi %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

RONİX konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak,tek bir kerede, tek bir intravenöz çözelti şeklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

RONİX 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5,0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 mlkalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukozçözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen

22

RONİX çözeltisi 2-8 °C'de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre vemuhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiğitakdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir.Seyreltilmesi, 2-8 °C'de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadargeçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

RONİX 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti, 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.

Flakon: Renksiz Tip I cam flakon, bromobütil kavuçuk tıpa ve flip-off aluminyum kapak.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/147

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 16.01.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23