Inbroxa 300 Mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

INBROXA 300 mcg inhalasyon tozu, sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir sert kapsül;

Etkin madde:

İndakaterol maleat...................................................................390 mcg (300 mcg İndakaterol'e

eşdeğer)

Her inhalasyonda ağızlıktan iletilen indakaterol maleat dozu; 0,24 mg (240 mcg) indakaterol'e eşdeğerdir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz Monohidrat (Inhalac 230) (sığır sütü kaynaklı)........18,408 mg

Laktoz Monohidrat (Inhalac 400) (sığır sütü kaynaklı)........6,202 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon tozu, sert kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz içeren şeffaf açık mavi sert kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

INBROXA, Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) olan yetişkin hastalardaki hava yolu obstrüksiyonunun idame (sürekli) bronkodilatör tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, INBROXA inhalasyon cihazı kullanılarak bir adet 150 mikrogramlık kapsül içeriğinin günde bir kere inhalasyonudur. Doz, sadece tıbbi tavsiye üzerine artırılmalıdır.

Günde bir kez, 1 adet 300 mikrogram INBROXA'nın inhalasyon cihazı ile inhalasyonunun, özellikle şiddetli KOAH'ı olan hastalarda nefes darlığı açısından ilave klinik yarar sağladığıgösterilmiştir. Maksimum doz günde 300 mikrogram dır.

INBROXA inhalasyon cihazı her gün aynı zamanda kullanılmalıdır.

Eğer hasta dozunu almayı unutursa ertesi gün her zamanki saatinde almalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece inhalasyon kullanımı içindir. INBROXA kapsülleri yutulmamalıdır.

1 / 16

INBROXA kapsüller sadece kullanılmadan hemen önce blisterden çıkartılmalıdır.

Kapsüller sadece INBROXA inhalasyon cihazı kullanılarak uygulanmalıdır.

Her yeni reçete ile birlikte verilen INBROXA inhaler cihazı kullanılmalıdır.

Hastalara cihazın doğru şekilde nasıl uygulanacağı konusunda talimat verilmelidir. Solunumda iyileşme görmeyen hastalara, ilacı solumak yerine yutup yutmadıklarısorulmalıdır.

Kullanıma ilişkin talimatlar:

2 / 16

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda indakaterol kullanımı ile ilgili veri mevcutdeğildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda (18 yaşın altında) INBROXA ile ilgili bir kullanım yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Maksimum plazma konsantrasyonu ve genel sistemik maruziyet yaşla birlikte artmaktadır; ancak yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım

:

INBROXA, uzun etkili bir beta₂-adrenerjik agonisttir ve sadece KOAH için endikedir ve astımda uzun vadeli sonuç verilerinin olmaması nedeniyle astımda kullanılmamalıdır.

Uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistler, astım tedavisinde kullanıldığında, astım ile bağlantılı ölümler de dahil olmak üzere astım ile ilişkili ciddi advers olaylar riskini artırabilir.

Aşırı duyarlılık

:

INBROXA uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer alerjik reaksiyonlara işaret eden (özellikle, nefes ya da yutkunma güçlüğü, dil, dudaklar ve yüzdeşişme, ürtiker, deri döküntüsü) belirtiler meydana gelirse, INBROXA kullanımı hemenbırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

4 / 16

Paradoksal bronkospazm

:

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi INBROXA uygulaması da yaşamı tehdit edebilen paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Paradoksal bronkospazm oluşursa, INBROXAhemen kesilmeli ve alternatif tedavi başlanmalıdır.

Hastalığın kötüleşmesi

:

INBROXA, akut ataklarda gelişen bronkospazm tedavisi için (yani kurtarıcı tedavi olarak) endike değildir. INBROXA tedavisi sırasında KOAH'ta (Kronik Obstrüktif AkciğerHastalığı) kötüleşme görülürse, hastanın ve KOAH tedavi rejiminin tekrar değerlendirilmesigereklidir. INBROXA günlük dozunun 300 mikrogramlık maksimum dozun üzerineçıkarılması uygun değildir.

Sistemik etkiler

:

Önerilen dozlarda INBROXA uygulamasından sonra kardiyovasküler sistem üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etki genellikle gözlenmemesine rağmen diğer beta₂-adrenerjikagonistlerde olduğu gibi INBROXA da kardiyovasküler bozukluğu (koroner arter hastalığı,akut miyokard infarktüsü, kardiyak aritmiler ve hipertansiyon), konvülsif bozukluğu veyatirotoksikozisi olan hastalarda ve beta₂-adrenerjik agonistlere beklenmedik şekilde yanıt verenhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Diğer inhale beta₂-adrenerjik ilaçlarla olduğu gibi INBROXA, tavsiye edilenden daha yüksek dozda ve sıklıkta kullanılmamalıdır.

INBROXA, diğer uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistlerle ya da uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistleri içeren bir tedavi ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

:

INBROXA, diğer beta₂-adrenerjik agonistler gibi, bazı hastalarda, nabız, kan basıncı ve/veya semptomlarda artışla ölçülen klinik olarak anlamlı kardiyovasküler etki oluşturabilir. Bu türetkiler oluşursa tedavinin kesilmesi gerekebilir. Ayrıca, beta-adrenerjik agonistlerin Tdalgasında düzleşme, QT aralığında uzama ve ST segment depresyonu gibielektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri oluşturduğu bildirilmiştir ancak bu bulguların klinikönemi bilinmemektedir. Bu yüzden INBROXA gibi uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistler,QT aralığında uzama görülen ya da şüphelenilen veya QT aralığını etkileyen ilaçlarla tedaviedilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Önerilen terapötik dozlarda INBROXA'nın kullanıldığı klinik çalışmalarda QT_c-aralığının uzaması üzerine klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5. l ).

Hipokalemi

:

Beta₂-adrenerjik agonistler, bazı hastalarda kardiyovasküler advers etkiler oluşturma potansiyeli olan anlamlı hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyum düzeyinde düşüşgenellikle geçicidir ve takviye gerektirmez. Şiddetli KOAH'lı hastalarda hipokalemi; hipoksi

5 / 16

ve eş zamanlı olarak kullanılan tedavilerle (bkz. Bölüm 4.5.) artabilir ve bu da kardiyak aritmilere karşı duyarlılığı artırabilir.

Hiperglisemi

:

Beta2-adrenerjik agonistlerin yüksek dozlarda inhalasyonu, plazma glukozunda artışlara yol açabilir. INBROXA tedavisinin başlatılmasını takiben plazma glukozu diyabetik hastalardadaha yakından takip edilmelidir.

Klinik çalışmalar sırasında kan glukozundaki klinik açıdan anlamlı değişiklikler, önerilen dozlarda INBROXA'nın uygulandığı grupta plaseboya göre %1-2 daha sık gözlenmiştir.INBROXA, diyabeti iyi kontrol altında olmayan hastalarda araştırılmamıştır.

INBROXA laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sempatomimetik tıbbi ürünler

:

Diğer sempatomimetik tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması (tek başına veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak) INBROXA'nın advers etkilerini güçlendirebilir.

INBROXA, diğer uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistler ya da uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistler içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır.

Hipokalemik tedavi

:

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretikler ile eş zamanlı tedavi, beta₂-adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini güçlendirebilir, bu nedenledikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Beta-adrenerjik blokerler

:

Beta-adrenerjik blokerler ve beta₂-adrenerjik agonistler, eşzamanlı olarak uygulandığında birbirlerinin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Bu nedenle, kullanılmalarızorunlu olmadığı sürece indakaterol, beta-adrenerjik blokerlerle (göz damlaları dahil) birliktekullanılmamalıdır. Gerekli olduğu durumlarda kardiyoselektif beta-adrenerjik blokerler tercihedilmeli, ancak bunlar dikkatle uygulanmalıdır.

Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşimler

:

İndakaterol klirensinde temel rolü olan CYP3A4 ve P-glikoproteinin inhibisyonu, sistemik indakaterol maruziyetini iki kata kadar arttırmaktadır. INBROXA'nın önerilen maksimumterapötik dozların 2 katına kadar olan dozlarda, 1 yıla kadar süreyle kullanıldığı klinikçalışmalarda tedavi konusunda elde edilen güvenlilik deneyimi göz önüne alındığında, ilaçetkileşimlerine bağlı olarak maruziyet büyüklüğünün artışı herhangi bir güvenlilik endişesioluşturmamaktadır.

6 / 16

İndakaterolün eş zamanlı kullanılan ilaçlarla etkileşime neden olduğu gösterilmemiştir.

İn vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer beta₂-adrenerjik agonistler gibi INBROXA da, uterus düz kası üzerinde gevşetici etkiye bağlı olarak doğum eylemini inhibe edebilir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda indakaterol kullanımına dair veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde üreme toksisitesi ile ilgili doğrudan veyadolaylı olarak zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Diğer beta₂-adrenerjik agonistler gibi, indakaterol uterus düz kası üzerinde gevşetici bir etki sağlayarakçalışmasını engelleyebilir. INBROXA, gebelik sırasında sadece beklenen fayda potansiyelrisklerinden daha fazla ise kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

INBROXA, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İndakaterol/metabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler indakaterol/metabolitlerinin süte geçtiğinigöstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Anne sütü ile beslenen çocuk için risk göz ardı edilemez.Emzirmenin çocuk için ve tedavinin anne için yararları göz önüne alınarak emzirmenin ya daINBROXA tedavisinin bırakılması kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda gebelik oranlarında azalma gözlenmiştir. Yine de, önerilen maksimum dozda inhalasyonu takiben, indakaterolün insanlarda üreme ya da fertilite performansınıetkilemesinin pek olası olmadığı düşünülmektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

INBROXA'nın araç ve makine kullanımı üzerine hiçbir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

7 / 16

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Önerilen dozlarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar; nazofarenjit (% 14,3), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 14,2), öksürük (% 8,2), baş ağrısı (% 3,7) ve kas spazmlarıdır (% 3,5).Bunların büyük kısmı hafif ya da orta şiddettedir ve tedavinin devam ettirilmesi durumundasıklıkları azalmaktadır.

KOAH hastalarında önerilen dozlarda indakaterolün advers ilaç reaksiyonu profili, beta₂-adrenerjik stimülasyonunun klinik olarak anlamlı olmayan sistemik etkilerini göstermektedir. Ortalama kalp atım hızı değişiklikleri dakikada birden daha az olmuştur; taşikardi nadir olarakgözlenmiştir ve plasebo grubuna benzer oranda bildirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında,QT_cF aralıklarında anlamlı uzamalar saptanmamıştır. Dikkate değer QT_cF aralığı [yani > 450ms (erkekler) ve > 470 ms (kadınlar)] ve hipokalemi bildirimleri plasebo ile benzerbulunmuştur. Kan şekerinde maksimum değişikliklerin ortalaması, indakaterol ve plasebogruplarında benzer bulunmuştur.

Advers reaksiyonlar

İndakaterol Faz III klinik geliştirme programı orta ila şiddetli KOAH klinik tanısı olan hastaları içermektedir. 4.764 hasta, önerilen maksimum dozun iki katına kadar olan dozlardabir yıl boyunca indakaterole maruz kalmıştır. Bu hastaların 2.611'i günde bir kez 150mikrogram, 1.157'si günde bir kez 300 mikrogram ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaklaşıkolarak % 41'i ağır KOAH hastasıdır. Hastaların ortalama yaşları 64'tür, % 48'i 65 yaşınüzerindedir ve çoğunluğu (% 80) beyaz ırka mensuptur.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, KOAH güvenlilik veritabanında MedDRA sistem organ sınıfına göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sistem organ sınıfı içinde aşağıdakikategoriler altında azalan sıklık sırasına göre dizilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, sinüzit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Diabetes mellitusSinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi

8 / 16

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: İskemik kalp hastalığı, atriyal fıbrilasyon, palpitasyonlar,

taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, gırtlak irritasyonunu içeren orofaringeal ağrı,

rinore

Yaygın olmayan: Paradoksal bronkospazm

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı/döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmı

Yaygın olmayan: Miyalji, kas-iskelet ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Göğüs ağrısı, periferal ödem

¹ Onay sonrası pazarlama döneminde indakaterol kullanımı ile bağlantılı aşırı duyarlılık raporları alınmıştır. Bunlar büyüklüğü kesin olmayan bir popülasyondan isteğe bağlı olarakbildirilmiş olduğundan, güvenilir bir şekilde sıklığı belirlemek ya da ilaç maruziyeti ilenedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır. Dolayısıyla sıklık klinikçalışma deneyiminden hesaplanmıştır.

Günde bir kez 600 mikrogramda, indakaterolün güvenlik profili genel olarak önerilen dozlara benzerdir. Ek bir advers reaksiyon tremordur (yaygın).

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonları tanımı:

Faz III klinik çalışmalarda, sağlık mesleği mensupları; klinik vizitlerde, ortalama olarak hastaların

%

17-20'sinde, genellikle inhalasyonu takiben 15 saniye içinde ortaya çıkan vetipik olarak 5 saniye süren sporadik öksürük (sigara içerenlerde yaklaşık 10 saniye) olduğunugözlemlemişlerdir. Bu öksürük, erkeklerle karşılaştırıldığında kadınlarda ve sigarayı bırakmışolanlarla karşılaştırıldığında halen sigara kullanmakta olanlarda daha yüksek sıklıktagözlenmiştir. İnhalasyondan sonra ortaya çıkan bu öksürük, genel olarak iyi tolere edilmiştirve önerilen dozlarda hiçbir hastanın çalışmalardan ayrılmasına yol açmamıştır (öksürükKOAH'ta gözlenen bir semptomdur ve hastaların % 8,2'sinde öksürük bir advers olay olarakbildirilmiştir). İnhalasyon sonrası ortaya çıkan öksürüğün, bronkospazm, alevlenmeler,hastalığın kötüleşmesi veya etkililik kaybı ile ilişkili olduğunu gösteren bulgu yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

9 / 16

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

KOAH hastalarında, önerilen maksimum terapötik dozun 10 katı olan tek dozlar, nabızda, sistolik kan basıncında ve QT

_c

aralığında orta derece bir artışla ilişkilendirilmiştir.

İndakaterol ile doz aşımının, beta₂-adrenerjik uyarıcılar için tipik olan abartılı etkilere yani taşikardi, tremor, palpitasyon, baş ağrısı, bulantı, kusma, baş dönmesi, ventriküler aritmiler,metabolik asidoz, hipokalemi ve hiperglisemiye yol açma olasılığı yüksektir.

Destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir. Ciddi vakalarda hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Kardiyoselektif beta-bloker kullanımı düşünülebilir, ancak beta-adrenerjikbloker kullanımı bronkospazma neden olabileceğinden, bunlar sadece doktor gözetiminde çokdikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıkları için ilaçlar, selektif beta₂-adrenoreseptör agonistleri ATC kodu: R03AC18

Etki Mekanizması:

Beta

2İn vitroı3

-reseptörlerdekinden 20 kattan daha fazlaolduğunu göstermiştir.

İnhale edildiğinde indakaterol akciğerlerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir. İndakaterol, insan beta

2

-adrenerjik reseptör düzeyinde nanomolar potensi olan bir kısmiagonisttir. İzole insan bronşunda indakaterolün etkisi hızlı başlar ve etki süresi uzundur.

Her ne kadar beta₂-reseptörleri bronşiyal düz kasta baskın adrenerjik reseptörler olsa da ve beta

12

-adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olma olasılığınıartırmaktadır.

10 / 16

Farmakodinamik Etkiler:

Bir dizi klinik farmakodinamik ve etkililik çalışmasında, günde bir kere 150 ve 300 mikrogram dozlarda uygulanan indakaterol, akciğer fonksiyonunda (birinci saniyedeki zorluekspiratuar hacim, FEV

ı

) tutarlı bir şekilde 24 saati aşan klinik açıdan anlamlı düzelmesağlamıştır. İnhalasyondan sonra etkisi, beş dakika içinde hızlı bir şekilde ortaya çıkar vebaşlangıca göre FEV₁'de 110-160 ml artış meydana gelir. Bu, hızlı etkili beta₂-agonistsalbutamol 200 mg'ın etkisine benzemektedir; ayrıca salmeterol/flutikazon 50/500 mikrogramile karşılaştırıldığında etkisi, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha hızlıdır. Kararlı durumdabaşlangıca göre FEV₁'deki azami düzelmelerin ortalaması 250-330 ml'dir.

Bronkodilatör etkinin doz uygulama saatine (sabah veya akşam) bağlı değildir.

İndakaterolün akciğer hiperinflasyonunu azalttığı gösterilmiştir; bu durum plasebo ile karşılaştırıldığında egzersiz sırasında ve dinlenirken inspiratuar kapasitenin artmasına yolaçar.

Kardiyak elektrofizyoloji üzerindeki etkiler:

404 sağlıklı gönüllüye 2 hafta süre ile indakaterolün uygulandığı çift-kör, plasebo ve aktif (moksifloksasin) kontrollü bir çalışmada, sırasıyla 150, 300 ve 600 mikrogram çoklu dozlarınıtakiben QT

_cc

ilişkisine dair bulgu saptanmamıştır.

KOAH'ı olan 605 hasta üzerinde yapılan 26 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında gösterildiği üzere, başlangıçta ve 26 haftalık tedavi döneminde 3 kereye kadaryapılan 24 saatlik monitorizasyona göre önerilen dozlarda indakaterol maleat ile plasebo yada tiotropium ile tedavi edilmiş hastalar arasında aritmik olayların gelişimi açısından klinikolarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

Klinik geliştirme programı, KOAH klinik tanısı konulmuş hastalarda yürütülen bir tane 12 haftalık, iki tane altı aylık (bunlardan bir tanesi güvenlilik ve tolerabilitenin değerlendirilmesiiçin bir yıla uzatılmıştır) ve bir tane bir yıllık randomize kontrollü çalışmayı kapsamaktadır.Bu çalışmalar akciğer fonksiyonu ölçümlerini ve dispne, alevlenmeler ve sağlıkla bağlantılıyaşam kalitesi gibi sağlık sonuçlarını kapsamaktadır.

Akciğer fonksiyonu:

İndakaterol günde bir kere 150 mikrogram ve 300 mikrogram dozlarda uygulandığında akciğer fonksiyonunda klinik açıdan anlamlı iyileşmelere neden olmuştur. 12-haftalık primersonlanım noktasında (24-saatlik FEV₁

dip değer) 150 mikrogram dozu plasebo ilekarşılaştırıldığında 130-180 ml artışa (p<0,001) ve günde iki kere 50 mikrogram salmeterolile karşılaştırıldığında 60 ml artışa yol açmıştır (p<0,001). 300 mikrogram dozu plasebo ile

11 / 16

karşılaştırıldığında 170-180 ml artışa (p<0,001) ve günde iki kere 12 mikrogram formoterol ile karşılaştırıldığında 100 ml artışa (p<0,001) yol açmıştır. Her iki doz da günde bir kereuygulanan açık etiketli 18 mikrogram tiotropium ile karşılaştırıldığında 40-50 ml artışa nedenolmuştur (150 mikrogram, p = 0,004; 300 mikrogram, p = 0,01). İndakaterolün 24 saatlikbronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren bir yıl boyunca korunmuş ve etkililik kaybına(taşifilaksi) dair bir kanıta rastlanmamıştır.

Semptomatik yararlar:

Her iki doz da dispne ve sağlık durumu açısından (sırasıyla Tranzisyonel Dispne İndeksi [TDI] ve St. George Solunum Anketi [SGRQ] ile yapılan değerlendirmelere göre)semptomların rahatlatılmasında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmelersağlamıştır. Yanıt büyüklüğü genellikle aktif karşılaştırma grupları ile gözlenenden dahayüksektir (Tablo 1). Ayrıca, indakaterol ile tedavi edilmiş hastalar kurtarıcı ilaca anlamlıoranda daha az gereksinim duymuş, plasebo ile karşılaştırıldığında bu hastalarda kurtarıcıilaca gereksinim duyulmayan günlerin sayısı daha fazla olmuş ve gündüz semptomlarınıngözlenmediği günlerin yüzdesinde anlamlı bir artış meydana gelmiştir.

6 aydan daha uzun süreli tedavilerin birleştirilmiş etkililik analizi, KOAH alevlenmesi oranının plasebodan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha düşük olduğunu göstermiştir.Plaseboya göre yapılan tedavi karşılaştırmasında sırasıyla 150 mikrogram ve 300 mikrogramiçin 0,68 (% 95 GA [0,47, 0,98]; p-değeri 0,036) ve 0,74'1ük (% 95 GA [0,56, 0,96]; p-değeri0,026) oranları bulunmuştur.

Afrika kökenli kişilerde tedavi deneyimi sınırlıdır.

Tablo 1. 6 aylık tedavi sonucunda semptomlardaki rahatlama

Tedavi dozu (mikrogram) Günde bir kere 150İndakaterol Günde bir kere 300İndakaterol Günde bir kere 18Tiotropium Günde iki kere 50Salmeterol Günde iki kere 12Formoterol Plasebo MCID'ye ulaşmış hastaların yüzdesi TDIT 57a 62b 71b 59c 57b 54a 54c 45a 47b41c MCID'ye ulaşmış hastaların yüzdesi SGRQT 53a 58b 53b 55c 47b 49a 51c 38a 46b40c Başlangıca göre günbaşınakullanılan 1,3a 1,5b 1,6b 1b 1,2a n/e 0,3a 0,4b

12 / 16

^MCID = klinik açıdan önemli minimum fark (TDI'de 1 > puan değişim, SGRQ'de > 4 puan değişim)

n/e = altıncı ayda değerlendirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İndakaterol, R-konfigürasyona sahip bir kiral moleküldür.

Farmakokinetik veriler, sağlıklı gönüllüler ve KOAH hastaları üzerinde yapılan bir dizi klinik çalışmalardan elde edilmiştir.

Emilim:

İndakaterolün doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için ortalama süre, tek dozdan veya tekrarlanan inhale dozlardan sonra yaklaşık olarak 15 dakika olarak saptanmıştır. Artan dozlabirlikte indakaterole sistemik maruziyet, dozla orantılı bir şekilde artmıştır (150 mcg'den 600mcg'ye). İnhale dozdan sonra indakaterolün mutlak biyoyararlanımı ortalama

%

43-45olmuştur. Sistemik maruziyet, akciğer emilimi ve bağırsak emiliminin bileşimine bağlıdır;sistemik maruziyetin yaklaşık %75'i pulmoner absorpsiyondan ve yaklaşık %25'igastrointestinal absorpsiyondan kaynaklanmaktadır.

İndakaterol serum konsantrasyonları, günde bir kere uygulanan tekrarlı dozlarla artış göstermiştir. Kararlı duruma 12-14 günde ulaşılmıştır. İndakaterolün ortalama birikim oranı(yani; 1. günle karşılaştırıldığında 14. günde 24 saatlik dazlama aralığı için EAA), 150 ile 600mikrogram aralığında günde bir kere uygulanan inhale dozlar için 2,9 ila 3,5 arasındabulunmuştur.

Dağılım:

İntravenöz infüzyondan sonra indakaterolün dağılım hacmi 2557 L'dir ve bu değer yaygın bir dağılıma işaret etmektedir.

İn vitro

olarak insan serum ve plazma proteinlerine bağlanmasırasıyla % 94,1-95,3 ve % 95,1-96,2 olarak saptanmıştır.

13 / 16

Biyotransformasyon:

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif element ile işaretlenmiş indakaterolün oral uygulamasından sonra değişmemişindakaterolün serumdaki temel bileşen olduğu belirlenmiştir; bu bileşen 24 saatlik toplamEAA'nın yaklaşık olarak üçte birini oluşturur. Bir hidroksillenmiş türev, serumdaki enbelirgin metabolittir. Hidroksillenmiş indakaterol ve indakaterolün fenolik O-glukuronidleride diğer belirgin metabolitlerdir. Hidroksillenmiş türevin diastereomeri, indakaterolün bir N-glukuronidi ve C- ve N-dealkile ürünler, belirlenen diğer metabolitler olmuştur.

İn vitroİn vitro

araştırmalar, indakaterolün efflux pompası P-gp için düşük afiniteli bir substrat olduğunugöstermiştir.

Eliminasyon:

İdrar örneklerinin de toplandığı klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı, genellikle dozun

%

2'sinden azdır. İndakaterolün böbrek klirensiortalama olarak 0,46 ile 1,2 L/sa arasındadır. İndakaterolün 23,3 L/sa'lik serum klirensi ilekarşılaştırıldığında, böbrek klirensinin, sistemik olarak mevcut indakaterolün atılmasındaönemsiz bir rol oynadığı açık olarak görülmektedir (sistemik klirensin % 2-5'i).

İndakaterolün oral yoldan verildiği bir insan ADME çalışmasında, dışkıyla atılımın, idrarla atılımdan daha belirgin olduğu bulunmuştur. İndakaterol, insanlarda dışkıyla büyük orandadeğişmeden ana ilaç şeklinde (dozun % 54'ü) ve daha az oranda hidroksillenmiş indakaterolmetabolitleri şeklinde atılmıştır (dozun % 23'ü). Dışkıda dozun > % 90'ı toplandığı için kütledengesi tam olmuştur.

İndakaterol serum konsantrasyonları 45,5 ila 126 saat arasında değişen ortalama bir terminal yarı ömrü ile çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Tekrarlı dozlardan sonra indakaterolbirikiminden hesaplanan efektif yarı ömür, yaklaşık olarak 12-14 günlük gözlemlenen kararlıkalma süresi ile uyumlu olarak, 40 ila 52 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda indakaterolün C_maks ya da EAA'sında anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir; ayrıca hafif ila orta şiddette karaciğeryetmezliği olan gönüllüler ve sağlıklı gönüllüler arasında protein bağlama oranları açısındanda fark yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Toplam vücut eliminasyonunda idrar yolunun çok düşük bir katkısı olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

14 / 16

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda (18 yaşın altında) INBROXA ile ilgili bir kullanım yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Maksimum plazma konsantrasyonu ve genel sistemik maruziyet yaşla birlikte artmaktadır ancak yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

Yaş, cinsiyet, kilo, ırk:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde; yaşın (88 yaşına kadar yetişkinler), cinsiyetin, kilonun (32-168 kg) ya da ırkın indakaterol farmakokinetiği üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki meydana getirmediği gösterilmiştir. Bu popülasyondaki etnik alt gruplararasında herhangi bir fark bulunmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İndakaterolün beta₂- agonistik özelliklerine dayandırılan kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler, köpeklerdeki taşikardi, aritmiler ve miyokard lezyonlarını kapsamaktadır. Sıçanlarda,burun boşluğu ve larinkste hafif düzeyde tahriş gözlenmiştir. Tüm bu bulgular insanlardabeklenenin üzerinde olan maruziyetlerde meydana gelmiştir.

Bir sıçan fertilitesi çalışmasında indakaterol genel üreme performansını etkilememiş olsa da, gelişim ve gelişim sonrası dönemde olan sıçanlar üzerinde yapılan ve indakaterol maleat iletedavi edilen insanlardakinden 14 kat daha yüksek maruziyetteki bir çalışmada gebe Fıdölünün sayısında bir azalma gözlenmiştir. İndakaterol sıçanlarda ya da tavşanlardaembriyotoksik ya da teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmalarında, mutajenik ya da klastojenik potansiyel gözlenmemiştir. İndakaterolün karsinojenitesi, 2 yıllık bir sıçan çalışmasında ve 6 aylık transgenik fareçalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda iyi huylu over leyomiyomu ve over düz kasındafokal hiperplazi insidanslarında artışların, diğer beta₂-adrenerjik agonistler için bildirilenbenzer bulgularla tutarlı olduğu görülmüştür. Farelerde karsinojenite bulgusunarastlanmamıştır. Bu çalışmalarda advers etkilerin gözlenmediği düzeylerde sıçanlarda vefarelerde meydana gelen sistemik maruziyetler (EAA), günde bir kere 300 mikrogram dozdaindakaterol maleat ile tedavi edilmiş olan insanlarda gözlenen değerlerden sırasıyla en az 7 ve49 kat daha yüksek olmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (Inhalac 230) (sığır sütü kaynaklı)

Laktoz monohidrat (Inhalac 400) (sığır sütü kaynaklı)

Jelatin kapsül bileşimi

Jelatin (sığır jelatini)

Brilliant blue FCF-FD&C Blue 1 Kırmızı demir oksit

15 / 16

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Sert kapsüller nemden korunmak için blister içinde saklanmalı ve yalnızca kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

INBROXA 300 mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül adlı ürünümüz OPA-Alu-PVC folyo ve Alüminyum folyodan oluşan blister ile ambalajlanmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde,plastik separatör içerisindeki monodoz kuru toz inhaler cihazı ve kullanma talimatı ile birliktesunulmaktadır. Her bir karton kutu 30 adet veya 90 adet kapsül ile plastik seperatör içerisinde1 adet cihaz (Monodoz kuru toz inhaler) içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. 34303 No:1

Küçükçekm ece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2020/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 02.03.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16 / 16