Zepahex 125 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZEPAHEX 125 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 125 mg bosentan (129,08 mg bosentan monohidrat şeklinde) içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum nişasta glikolat......................6.90 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Açık turuncu, yuvarlak, iki yüzü dışbükey film tablet, bir yüzünde “125“ kabartma yapılmış film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHAII, III veya IV olan;

-Primer (idiyopatik ve kalıtsal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

- ZEPAHEX ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülsersayısının azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde ZEPAHEX tedavisi 4 hafta boyuncagünde iki kez 62,5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozunaçıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullanılması durumunda aynı kullanım

1

| 24

şekli önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

PAH klinik tablosundaki bozulmanın yönetimi

En az 8 haftalık ZEPAHEX tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ilekıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber,8 haftalık ZEPAHEX tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ektedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.

ZEPAHEX tedavisine rağmen klinik tabloda gecikmiş bozulma olması durumunda (birkaç aylık tedavi sonrasında), tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125mg ZEPAHEX tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg'açıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğertoksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir yarar-riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin kesilmesi

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda ZEPAHEX tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarakherhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlı klinikbozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıyaindirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekildetakip edilmelidir. ZEPAHEX tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatiftedaviye başlanırken, ZEPAHEX tedavisine kademeli olarak son verilmelidir.

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz:

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.

ZEPAHEX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62,5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrarkullanılması durumunda aynı kullanım şekli önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularakrisk/yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda ZEPAHEX için farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

2

| 24

ZEPAHEX orta-ileri düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi birdoz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonun 1 ile 15 yaş arasındaki PAH'lı çocuklarda ortalama olarak yetişkinlerden daha düşük olduğunu veZEPAHEX dozunun 2 mg/kg vücut ağırlığının üzerine çıkarılması ya da dozun günde ikidefadan üç defaya çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir. Dozun ya da dozsıklığının arttırılmasının ek bir klinik yarar getirmesi olası değildir.

Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, 1 yaş ve üstü PAH'lı çocuklarda kullanıldığında, tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu sabah ve akşam 2 mg/kg'dır.

Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoğanlarda (PPHY) bosentanın standart tedavinin parçası olarak faydası gösterilmemiştir. Pozoloji için tavsiye verilememektedir (bakınızbölüm 5.1 ve 5.2)

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırıhassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C),(Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri:aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olmaolasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ZEPAHEX'in etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasındatavsiye edilen diğer bir tedaviye (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önünde

bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın yarar/risk dengesi belirlenmemiştir.

ZEPAHEX tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yüksek olması halinde başlatılmalıdır.

3 | 24

ZEPAHEX'in var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu:

Bosentan ile ilişkili karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipikolarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedirancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlarkısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlıolarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başkamekanizmaların da karaciğer fonksiyon bozukluğu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojikmekanizmaya varan sitolize neden olabileceği göz önüne alınmalıdır. Karaciğerfonksiyon bozukluğu riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid vesiklosporin A gibi safra tuzu atım pompası inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınmasıdurumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleriherhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir. ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri > 3 ve < 5 x ULN Sonuç ikinci bir başka karaciğer testi ile doğrulanmalıdır; doğrulanması halinde, ZEPAHEX tedavisine azaltılmış dozdadevam edilmesi veya ZEPAHEX uygulamasınındurdurulmasına bireysel bazda karar verilmelidir (Bkz. Bölüm4.2). En az iki haftada bir aminotransferaz seviyelerininölçülmesine devam edilmelidir. Aminotransferaz seviyelerinintedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde tedaviye devamedilmesi ya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusundaZEPAHEX tedavisine yeniden başlanmasıdeğerlendirilmelidir. > 5 ve < 8 x ULN Sonuç ikinci bir karaciğer testi ile doğrulanmalıdır, doğrulanması halinde tedavi durdurulmalı ve en az iki haftadabir aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Aminotransferazseviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halindeaşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda ZEPAHEX tedavisinedevam edilip edilmeyeceği değerlendirilmelidir. > 8 x ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden ZEPAHEX tedavisine başlanması düşünülmemelidir. Karaciğer hasarı ile ilgili klinik semptomların oluşması halindetedavi durdurulmalı ve yeniden ZEPAHEX tedavisinebaşlanması düşünülmemelidir.

4 | 24

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti Hemoglobin konsantrasyonu:

Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarındabosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabilhale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviyebaşladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarakkontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlıbir düşüş olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli vearaştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonugerektiren anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı:

ZEPAHEX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden ve hayvanlardagözlemlenen teratojenik etkilerinden dolayı:

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve tedavi öncesi gebelik testinegatif çıkmayan kadınlarda ZEPAHEX tedavisi başlatılmamalıdır.

• ZEPAHEX ile tedavi süresi boyunca hormonal kontraseptifler tek korunmayöntemi olmayabilirler.

• Hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, ZEPAHEX tedavisisırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6

Pulmoner veno-okluzif hastalık:

Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner veno-okluzif olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmonerarteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda bosentan kullanıldığında pulmoner ödembelirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak veno-okluzif hastalık olasılığıgöz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner veno-okluzifhastalık şüphesi olan ve bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödembildirilmiştir.

Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

5 | 24

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronikkalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yılboyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302[ENABLE 1&2]). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalpyetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeniolarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşenhemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Buçalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerdebosentan ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuçolarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kiloalma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiyeedilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcutdiüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulguları olanhastalarda bosentan tedavisinden önce başlatılmalıdır.

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan velopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentanın plazmakonsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artışgörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavirtedavisine ihtiyaç duyan hastalarda bosentan tedavisi başlandığında başlangıç safhasındahipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanın bosentana karşıtoleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırkenuzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez.Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarakpotansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için buhastalar HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)'a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ilebosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış veoksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentankullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:

ZEPAHEX'in siklosporin A ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

ZEPAHEX'in glibenklamid, flukonazol ve rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez. Ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 4.5.

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte ZEPAHEX alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

6 | 244.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Ayrıca in

vitro

veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre ZEPAHEX ile birliktekullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonlarıdüşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişmeolasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte ZEPAHEXtedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerininbosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyondikkatle kullanılmalıdır.

Flukonazol ve CYP2C9 ve CYP3A4'ün diğer inhibitörleri:

Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün(ketakonazol, itrakonazol ya da ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazolgibi) ZEPAHEX ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Siklosporin-A:

ZEPAHEX ve siklosporin-A'nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentanyalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir.Kararlı durumda, bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığındaölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentanıntaşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olmasıile ilişkilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranındaazalmaktadır. Bu büyük ölçüde, CYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ileilişkilidir.

Takrolimus, sirolimus:

ZEPAHEX 'in takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusunZEPAHEX ile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir.Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bunedenle bu ilaçların birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar,ZEPAHEX ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlarıaçısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg ZEPAHEX ile birlikte kullanımı ile glibenklamidplazma konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemiketkisinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazmakonsantrasyonları da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavigören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hemglibenklamid hem bosentan safra tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferazartışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.

7 | 24

Rifampisin:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu %58 azalmıştırve bu azalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisininrifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmektedir. DiğerCYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veriyoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmadaazalmaya sebep olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardıedilemez.

Lopinavir+ritonavir (ve diğer ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri):

Sağlıklı gönüllülerde 9,5 gün, günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa lopinavir +ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bosentanın yalnızbaşına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentanplazma konsantrasyonu bosentanın yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır.Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının veCYP3A4'ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşimeneden olmaktadır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğerritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastalarınZEPAHEX'e karşı duyarlılığı izlenmelidir.

9,5 gün bosentanın birlikte verilmesi, lopinavir ve ritonavirin plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık %14 ve%17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteazinhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun bir şekildeizlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir- destekleyici proteaz inhibitörleri ile debenzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer antiretroviral ajanlar:

Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanın karaciğertoksisitesi ile birlikte karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bukombinasyon önerilmez.

Hormonal kontraseptifler:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentanın, 1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAAdeğerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalmasırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, ZEPAHEX ile beraber kullanıldığında,hormon bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan,enjeksiyon, transdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metot olarakdüşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.6).

Varfarin:

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin(CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlarınısırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalardabosentanın varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR'de (UluslararasıNormal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ilekarşılaştırıldığında) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra,

8 | 24

deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisinebaşlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir dozayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyondönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin plazmakonsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif P-hidroksi asit metabolitinisırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonlarısimvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesive buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.

Ketakonazol:

6 gün boyunca günde iki kez 62,5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü birCYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır.ZEPAHEX doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in

vivo

çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğinitrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesibeklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altındaolup, bu durum zararlı advers etkilere neden olmaktadır.

Epoprostenol:

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımınardından, bosentan Cmaks ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya daolmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafil:

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafil (kararlı durum) uygulandığında, sildenafil EAA'da %63azalma ve bosentan EAA' da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunmasıönerilir.

Tadalafil:

Bosentan (günde iki kez 125 mg), çoklu doz birlikte kullanımının ardından tadalafil (günde bir kez 40 mg) sistemik maruziyetini % 42'ye ve Cmaks'ı% 27'ye kadarazaltmıştır. Tadalafil bosentanın veya metabolitlerinin maruziyetini (EEA ve Cmaks)etkilememiştir.

Digoksin:

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA,Cmaks v e Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Buetkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarakanlamlı olması düşünülmez.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

9 | 24Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ZEPAHEX tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metotları hakkında tavsiyeverilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, ZEPAHEX 'in olasıfarmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını(oral, enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkatealmalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini dekullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, birjinekoloğa danışılması tavsiye edilir. ZEPAHEX tedavisi sırasında hormonalkontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ilekötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla,ZEPAHEX tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda ZEPAHEX kullanımı ile ilgiligüvenilir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak, gebelik döneminde uygulandığı taktirde bosentanın ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

ZEPAHEX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZEPAHEX ile tedavi sırasında emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları testiküler etkiler göstermiştir (bakınız bölüm 5.3). Erkek PAH hastalarında bosentanın testiküler fonksiyon üzerindeki etkilerini araştıran bir çalışmada,bosentan ile tedavi başlangıcından 3 ya da 6 ay sonrasında 24 hastanın 8'inde spermkonsantrasyonunda en az %42 azalma gösterilmiştir. Bu bulgulara ve preklinik verileredayanarak, bosentanın erkeklerde spermatogenez üzerinde zararlı etkileri olabileceği gözönüne alınmalıdır. Erkek çocuklarda, bosentan tedavisinin fertilite üzerindeki uzun-dönem etkileri göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZEPAHEX 'in araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki etkileri hakkında herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. ZEPAHEX hipotansiyona bağlı baş dönmesine,bulanık görmeye ya da senkoba neden olabileceğinden bu durum araç ve makinekullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Terapötik endikasyon açısından çeşitlilik gösteren 20 plasebo kontrollü çalışmada, toplam 2486 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan iletedavi edilirken, 1838 hasta da plasebo almıştır. Ortalama tedavi süresi 45 haftadır.

10

| 2 4

Advers reaksiyonlar bosentan hastalarının en az %1'inde ve plasebo hastalarında en az %0,5'ten fazla görülen olaylar olarak tanımlanmaktadır. En yaygın görülen adversreaksiyonlar baş ağrısı (%11,5), ödem/sıvı tutulumu /%13,2), anormal karaciğerfonksiyon testi (%10,9) ve anemi/hemoglobin düzeyi azalmasıdır (%9,9).

Bosentan tedavisi doza bağlı olarak karaciğer aminotransferazında artma ve hemoglobin konsantrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4, Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Bosentan ile yapılan 20 plasebo kontrollü çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir görülme sıklığı grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Tüm havuzun içinde onaylı endikasyonlar arasında advers reaksiyonlararasında advers reaksiyonlarda klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Sistem organ sınıfları Görülme sıklığı Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Anemi, hemoglobin düzeyi azalması (Bkz. Bölüm 4.4) Bilinmiyor Kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektirenanemi veya hemoglobin düşüşü1 Yaygın olmayan Trombositopeni1 Nötropeni, lökopeni1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılık reaksiyonları (dermatit,kaşıntı ve kızarıklık gibi) Seyrek Anafilaksi ve/veya anjiyoödem1 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı3 Yaygın Senkop1,4 Kardiyak hastalıklar Yaygın Kalp çarpıntısı1,4 Vasküler hastalıklar Yaygın Yüzde kızarma Yaygın Hipotansiyon1,4 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar Yaygın Nazal konjesyon Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Gastroözofageal reflü hastalığı Diyare Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (Bkz. Bölüm4.4) Yaygın olmayan Hepatit (hepatitin altında yatan olası alevlenme dahil)ve/veya sarılığa bağlı

11 | 2 4

		aminotransferaz yükselmesi1 (Bkz. Bölüm4.4)
	Seyrek	Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği1
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Yaygın	Eritem
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın	Ödem, sıvı tutulumu5

¹ Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, sıklıklar plasebo kontrollü klinikçalışma verilerinin istatistiksel modellemesine dayanmaktadır.

² Aşırı duyarlılık reaksiyonları bosentan alan hastaların %9, , plasebo alanların %9,1'indegörülmüştür.

³ Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %11,5'inde ve plasebo alanların %9,8'indegörülmüştür.

⁴ Bu tip reaksiyonlar altta yatan hastalıkla da ilgili olabilir.

⁵Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %13,2'sinde ve plasebo alanların %10,9'unda görülmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde çoklu morbiditenin eşlik ettiği ve farklı ilaç tedavilerini gören hastalarda, uzun dönem bosentan tedavisi sonrası açıklanamayan hepatik sirozvakaları seyrek olarak görülmüştür. Ayrıca seyrek olarak karaciğer yetmezliği de raporedilmiştir. Bu vakalar bosentan tedavisi süresince karaciğer fonksiyonunun aylıkprogramlarla izlenmesinin önemini desteklemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz klinik çalışmalar:

Pediyatrik hastalarda yapılan ilk kontrolsüz çalışmada gözlenen güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmalarla benzerlik göstermektedir(BREATHE-3: n=19, medyan yaş 10 [3-15 yaş], açık etiketli günde 2 defa 2 mg/kg;tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen advers reaksiyonlaryüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyon testidir (%16).

Toplam 100 PAH'Lı çocuk hastanın günde 2 kez 2 mg/kg (n=33), günde 3 kez 2 mg/kg (n=31) veya günde 2 kez 4 mg/kg (n=36) bosentan ile tedavi edildiği kontrolsüz pediatrikçalışmaların (FUTURE 'A, FUTURE 3/Uzatma) dahil edildiği birleştirilmiş bir analizyapılmıştır. Kayıt sırasında, 3 ay ve 1 yaş arasında 6, 1 yaş ve 2 yaş altı arasında 15, 2 yaşve 12 yaş arasında 79 çocuk hasta bulunmakta idi. Medyan tedavi süresi 71.8 hafta idi(0.4-258 hafta).

Kontrolsüz pediatrik çalışmaların birleştirilmiş analizinin güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmaları ile, yetişkinlerden daha sık raporlanan enfeksiyonharicinde (%69'a %41.3) benzerlik göstermektedir. Enfeksiyon sıklığındaki bu farkkısmen, yetişkin hastalara kıyasla pediyatrik hastalarda medyan tedavi maruziyetinindaha uzun olmasından (medyan 718 hafta) kaynaklanıyor olabilir. En sık görülen adversolaylar üst solunum yolu enfeksiyonları (%25), pulmoner (arteriyel) hipertansiyon (%20),nazofarenjit (%17), ateş (%15), kusma (%13), bronşit (%10), karın ağrısı (%10) vediyaredir (%10). 2 yaş altı ve üstü hastalarda advers olay sıklıklarında anlamlı bir fark

12

| 2 4

olmamakla beraber bu bulgu, 6'sı 3 ay ile 1 yaş arasında olmak üzere, 2 yaş altı olan toplam 21 hastaya dayanmaktadır. Karaciğer anormallikleri ve anemi/hemoglobin düzeyidüşüşü sırasıyla %5 ve %9 hastada görülmüştür.

Randomize plasebo-kontrollü bir çalışmada (FUTURE-4), toplam 13 yenidoğan PPHY hastası günde 2 kez 2 mg/kg dozunda bosentan ile tedavi edilmiştir (8 hasta plaseboalmaktaydı). Medyan bosentan ve plasebo tedavi süresi sırasıyla 4.5 gün (0.5-10 gün) ve4.0 gündür (2.5-6 gün). Bosentan ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda en sık görülenadvers olaylar sırasıyla anemi ya da hemoglobin düzeyi düşüşü (7 ve 2 hasta), yaygınödem (3 ve 0 hasta) ve kusmadır (2 ve 0 hasta).

Laboratuvar anormallikleri:

Karaciğer testi anormallikleri:

Klinik çalışmalarda, karaciğer aminotransferazlarında doza bağlı artışlar genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup,asemptomatik özellik taşımaktadır. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozuve karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Bu istenmeyen etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler ZEPAHEX idame dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonrakendiliğinden düzelebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir(Bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilmiş 20 plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlarında >3 katı yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11,2'sinde görülürken, plaseboalanlarda bu oran %2,4'tür. > 8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi edilenhastaların %3,6'sında, plasebo alan hastaların ise %0,4'ünde görülmüştür. Safra kanalıtıkanıklığı belirtisi olmaksızın aminotransferaz artışları, bosentan alan hastaların %0,2 (5hasta) ve plasebo alan hastaların %0,3'ünde (6 hasta) bilirubin artışı (>2xULN) ileilişkilendirilmiştir.

100 çocuk PAH hastasının FUTURE

^lA

ve FUTURE/uzatma kontrolsüz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizinde, karaciğer aminotransferazların >3xULN yükseldiği hasta oranı %2 olarak gözlenmiştir.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile günde 2 defa 2 mg/kg dozda 10 günden az süreyle tedavi edilen PPHY'li 13 yenidoğanda tedavi sırasında karaciğer aminotransferazların>3x ULN yükseldiği vaka olmamakla birlikte, bosentan tedavisinin bitiminde 3 gün sonrahepatitin görüldüğü bir vaka olmuştur.

Hemoglobin:

Plasebo-kontrollü yetişkin çalışmalarında hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dl'nin altına düştüğü hasta oranı, bosentan tedavisi görenlerde %8,0 iken plasebo alan hastalarda%3,9 olarak bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

100 çocuk PAH hastasının FUTURE

^lA

ve FUTURE-3/uzatma kontrolsüz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizinde, hemoglobin konsantrasyonunun 10g/dL'nin altına düştüğü hasta oranı %10 olarak bildirilmiştir. 8 g/dL'nin altına düşüş

13

| 2 4

olmamıştır.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile tedavi edilen 13 PPHY'li yenidoğanın 6'sında, hemoglobinde tedavi sırasında referans aralık içerisinden normalin alt limitinin altınadüşme deneyimlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg'a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000mg'a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan başağrısı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg'lık bosentan dozaşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terleme, bulanıkgörme görülmüş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir.Bosentan diyalizle temizlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon

için antihipertansifler

ATC kodu : C02KX01

Etki mekanizması:

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ET

AB

) reseptörlerine bağlanır ve bosentan kalp hızını artırmaksızın hem pulmoner hem desistemik vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden biri olup aynı zamanda fibrozis, hücre proliferasyonu, kalp hipertrofisi ve yeniden biçimlenmeyiilerletir ve proinflamatuvardır. Bu etkileri endotelyum ve vasküler düz kas hücrelerindebulunan ET

AB

reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku veplazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonları PAH, skleroderma, kalp yetmezliği,miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pekçok kardiyovasküler ve bağ dokusu hastalıklarında artar ve bu ET-1'in bu hastalıklardakipatojenik rolüne işaret eder. PAH ve kalp yetmezliğinde, endotelin reseptörantagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET-1 konsantrasyonları hastalığınciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidler ile ET

AB

reseptörleri düzeyinde yarışır,

14 | 2 4

ancak ET

AB

'ye kıyasla daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentan seçici olarak ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.

Etkililik:

Hayvan modelleri:

PAH hayvan modellerinde, bosentanın alımı PVD'yi azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofiyi tersine çevirir. Pulmoner fibrozis modellerinde, bosentanakciğerlerdeki kollajen birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği:

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma (AC-052-351) ve AC452-352 [BREATIIE-1]) WHO fonksiyonel sınıf (FS) III-IV PAH bulunan (primerpulmoner hipertansiyon (PPH) veya sklerodermaya bağlı pulmoner hipertansiyon (SSc-PAH)) 32 ve 213 yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bosentan ilk 4 hafta 2x62,5 mgsonrasında AC-052-351'de günde 2x125 mg ve AC-052-352'de günde 2x250 mgkullanılmıştır.

Bosentan ya da plasebo, hastaların mevcut antikoagülanı, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretik, oksijen ve digoksin tedavilerine (epoprostenol içermeyen)eklenmiştir.

Primer sonlanım ilk çalışma için 12, ikinci çalışma için 16 haftadaki 6 dakika yürüme mesafesi (6DYM) değişikliğidir. İki çalışmada da, bosentan ile egzersiz kapasitesindeanlamlı artış görülmüş, plasebo ile doğrulanan 6DYM tedavi öncesine göre sırasıyla 76metre (p=0,02) ve 44 metre (p=0,0002) artmıştır. 2x125 mg ve 2x250 mg alan iki gruparasında istatistiksel anlamlı fark yoktur ancak günde 2x250 mg grubunda egzersizkapasitesinde artış eğilimi görülmüştür.

6DYM'deki gelişme 4 haftadan itibaren belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve bir alt gruptaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devametmiştir.

6DYM, WHO FS ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif analizde, plasebo kontrollü çalışmalardan 95 hasta 2x125 m bosentana randomize edilmiştir. 8. haftada66'sında iyileşme, 22'sinin stabil durum ve 7'sinde kötüleşme görülmüştür. Stabil olan22 hastanın 6'sı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4'ü tedavi öncesine göre kötüleşmiştir.8.haftada kötüleşen 7 hastadan 3'ü 12/16. haftalarda iyileşmiş ve 4'ü ilk zamanlara görekötüleşmiştir.

Hemodinamik parametreler ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan kardiyak indeksde belirgin artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, PVD veortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür.

Bosentan tedavisinde PAH semptomlarında azalma gözlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan ile tedavi gören hastalarda iyileşme göstermiştir.AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın %92'si tedavi öncesinde WHO FS III ve %8'i FSIV'tür. Bosentan, hastaların %42,4'ünde FS'de iyileşme sağlamıştır (plasebo %30,4). Heriki çalışmada da, plaseboya kıyasla, bosentan kolunda WHO FS'de genel değişiklik çokdaha iyi olmuştur. Bosentan 28 haftada plaseboya kıyasla klinik kötüleşmede belirgin birazalma sağlamıştır (sırasıyla %37,1 vs %10,7; p=0,0015).

15

| 2 4

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 [EARLY]) tedavi öncesi WHO FS II, ortalama 6DYM 435 m olan 185 PAH hastası, ilk 4 hafta2x62,5 mg ve sonrasında 6 ay boyunca 2x125 mg bosentan (n=93) tedavisi veya plasebo(n=92) almıştır. Hastalar daha önce PAH tedavisi görmemiştir (n=156) veya sabit dozdasildenafil almışlardır (n=29). Primer sonlanımı plaseboya kıyasla ve tedavi öncesine görePVD ve 6DYM'deki 6. aydaki değişimdir. Aşağıdaki tablo daha önceden belirlenmişprotokol analizlerini göstermektedir;

	PVD (dyn.sn/cm5)		6 dakika yürüme mesafesi(m)
	Plasebo	Bosentan	Plasebo	Bosentan
	(n=88)	(n=80)	(n=91)	(n=86)
Başlangıç; ortalama	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Başlangıçtan beri değişim; ortalama	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Tedavi etkisi	% -22.6		19
%95 CI	-34, -10		-4,42
p değeri	<0.0001		0.0758

Bosentan, plaseboya kıyasla, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşmede azalma sağlar (oransal risk azalması %77, %95 CI%20-%94, p=0,0114). Tedavi etkisi, semptomatik iyileşmeden kaynaklanmaktadır. PAHkötüleşmesine bağlı, bosentan alan 1, plasebo grubunda 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. 6ayda her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuççıkarılamamaktadır.

Uzun dönem veriler, EARLY çalışmasının kontrollü fazında bosentan alan ve/veya açık etiketli uzatma (AEU) fazında bosentana değiştirilen toplam 173 hastadan elde edilmiştir.Hastaların %73'ü >3 yıl ve %62'si >4 yıl bosentan almış olup, tedaviye ortalama maruzkalma süresi 3,6 ± 1,8 yıldır (6,1 yıla kadar). Hastalar AEU fazına gerektiğinde ek PAHtedavisi alabilmekteydi. Hastaların çoğuna idiyopatik veya kalıtsal PAH (%61) tanısıkonmuştu. Toplamda, hastaların %78'i WHO FS Il'de kaldı. Kaplan-Meier sağkalımtahminleri tedavi başlangıcından sonra 3. ve 4. yılda sırasıyla %90 ve %85 idi. Aynıdönemlerde hataların %88 ve %79'unda PAH'ta kötüleşme (bütün nedenlere bağlı ölüm,akciğer transplantasyonu, atriyal septostomi veya iv ya da sc prostanoid tedavisibaşlanması) görülmedi. Çift-kör fazdaki plasebo ve AEU süresince başlanan diğertedavilere ait etkiler bilinmemektedir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan (AC-052-405 [BREATHE-5])'te, WHO FS III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar (KKH-PAH) ilk4 hafta 2x62,5mg sonra 12 hafta boyunca 2x125 mg bosentan (n=37, 31'inin ağırlıklıolarak sağdan sola olan iki yönlü şantı vardı) tedavisi görmüştür Primer sonlanım,bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermekti. Plaseboya kıyasla (n=17), 16hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95CI-0,7; %2,8) artmıştır, bu dabosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir. Ortalama PVD bosentangrubunda anlamlı derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta altgrubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plaseboya göre, 6DYM'de 53 m (p=0,0079)

16

| 2 4

artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir. BREATHE-5 çalışmasının AEU fazında (AC-052-409) sonraki 24 hafta boyunca (ortalama 24,4 ± 2,0hafta) genelde korunan etkililik ile 26 hasta bosentan almaya devam etmiştir.

WHO FS III olan 16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362;[BREATHE-4]) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta2x62,5 mg sonraki 12 hafta 2x125 mg bosentan almıştır. 16 haftalık tedavi ardındanegzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı artış gözlemiştir: 6DYM'de ortalama artış:91,4 metredir (başlangıç 332,6 metre; p<0,001). Bosentanın antiretroviral ilaçlarınetkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bosentanın sağkalım üzerine etkisini araştıran bir çalışma yoktur. Ancak, iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunların AEU fazlarındabosentan alan toplam 235 hastanın sağkalım verileri kaydedilmiştir. Ortalama maruziyetsüresi 1,9±0,7 yıldır (0,1 - 3,3 yıl) ve hastalar ortalama 2,0±0,6 yıl boyunca izlenmiştir.Hastaların çoğu PPH (%72) ve WHO FS IlI'tür (%84). Bosentan alan bu popülasyonda,Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, 1. ve 2. yıl için sırasıyla %93 ve %84' tür.Hesaplanan sağkalım SSc-PAH hastalarında daha düşük bulunmuştur. Bu hesaplamalar235 hastanın 43'ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmiş olabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar:

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan, yaşları 3 ile 15 arasında olan 19 pediyatrik PAH hastasında açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışma öncelikle farmakokinetik birçalışma olarak tasarlanmıştır (bakınız bölüm 5.2). Hastalar primer PAH'lı (10 hasta) veyaKKH-PAH'Iı (9 hasta) ve tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf II (n=l5 hasta, %79)veya sınıf III (n=4 hasta %21) idi.). Hastalar vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış veilk 12 hafta günde 2 kez yaklaşık olarak 2 mg/kg bosentan alacak şekilde dozayarlanmıştır. Her gruptaki hastaların yarısı daha önce iv. epoprostenol tedavisi görmüşve epoprostenol dozu çalışma süresince sabit tutulmuştur.

17 hastada hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste ortalama artış 0.5 L/da/m² ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki düşüş 8 mmHg ve PVD'deki ortalamadüşüş 389 dyn»sn»cm'⁵ dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmelerepoprostenolden bağımsız olarak ortaya çıkmıştır. 12. haftada egzersiz testindekideğişiklikler tedavi öncesine göre oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgindeğildir.

FUTURE 1/2 (AC052-365/AC-052-367)

FUTURE l, 2 ile 11 yaş arasında 36 hastaya günde 2 kez 4 mg/kg idame dozunda bosentanın verildiği açık-etiket, kontrolsüz bir çahşmaydı. Bu çalışma önceliklefarmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştı (bakınız bölüm 5.2). Başlangıçta hastalaridiyopatik (31 hasta [%86] veya ailesel (5 hasta [%14]) PAH ve WHO fonksiyonel sınıfII (n=23 hasta,%64) ya da sınıf III (n=13 hasta,%36) idi. FUTURE l çalışmasındatedaviye ortalama maruziyet 13.1 haftaydı (aralık: 8.4 ile 21.1 yıl). Bu hastaların 33'ünegünde iki kez 4 mg / kg dozda bosentan dağılabilir tabletlerle FUTURE 2 kontrolsüzuzatma fazında 2,3 yıllık medyan tedavi süresinde (aralık: 0,2 ila 5,0 yıl) tedaviye devamedildi. Başlangıçta FUTURE 1'de, 9 hasta epoprostenol almaktaydı. 9 hasta tedavisırasında PAH-spesifik tedavi almaya yeni başlamıştı. PAH'ın kötüleşmesine dair (ölüm,akciğer nakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) olay yaşanmayan hasta

17 | 2 4

oranı 2 yılda %78.9 idi. Toplamda 2 yılda Kaplan Meier sağkalım tahmini %91.2 idi. FUTURE 3 (AC-052-373)

Bosentan ile yapılan bu açık-etiketli randomize çalışmada, 3 ile l l yaş arasında stabil PAH'lı 64 çocuk, 24 hafta boyunca, günde 2 kez 2 mg/kg (n=33) ya da günde 3 kez 2mg/kg (n=31) dozunda bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 43'ü (%67.2) >2 ile 11yaş, 15'i (%23.4) 1 ile 2 yaş arasında ve 6'sı da (%9.4) 3 ay ile l yaş arasında idi. Çalışmaöncelikle farmakokinetik çalışma olarak tasarlanmıştı (bakınız bölüm 5.2) ve etkililiksonlanım noktaları sadece araştırma amaçlıydı. Dana Point sınıflamasına göre, PAHetiyolojisi idiyopatik PAH (%46), kalıtsal PAH (%3), düzeltici kardiyak ameliyat sonrasıPAH (%38) ve Eisenmenger sendromu dahil sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen KKH-PAH (%13) şeklinde idi. Hastalar çalışmanın başında WHO fonksiyonel sınıf I (n=19hasta,%29), sınıf II (n=27 hasta, %42) ya da sınıf III (n=18 hasta, %28) idi. Çalışmanınbaşında hastalar PAH ilaçları ile tedavi almaktaydılar (en sık tek başına PDE-5 inhibitörü[sildenafil] [%35.9], tek başına bosentan [%10.9], hastaların %10.9'unda bosentan,iloprost ve sildenafil kombinasyonu) ve çalışma boyunca PAH tedavisine devam ettiler.

Çalışmanın başında, çalışmaya dahil edilen hastaların yarısından daha azı (%45.3 = 29/64) diğer PAH-tedavilerini almayıp, tek başına bosentan tedavisi almışlardır. %40.6PAH kötüleşmesi deneyimlemeksizin 24 hafta boyunca bosentan monoterapisi almayadevam etmiştir. Tüm popülasyonun (64 hasta) dahil edildiği analiz, tedavi süresincepediyatrik spesifik olmayan WHO fonksiyonel sınıf değerlendirmesi (%97 günde 2 kez,%100 günde 3 kez) ve hekimlerin global klinik izlenimlerine (%94 günde 2 kez, %93günde 3 kez) dayanarak, hastaların büyük çoğunluğunun en azından stabil kaldığınıgöstermiştir (örn. kötüleşme olmadan). 24. haftada PAH'ın kötüleşmesine (ölüm, akciğernakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) dair olay yaşanmayan hasta oranı,günde 2 kez ve günde 3 kez tedavi alan gruplar için sırasıyla %96.9 ve %96.7 idi.

Günde 3 kez 2 mg/kg doz ayarlaması günde 2 kez 2 mg/kg ile kıyaslandığında herhangi bir klinik fayda olduğuna dair kanıt mevcut değildi.

Persistan pulmoner hipertansiyonu yenidoğanlarda (YPPH) yapılan çalışma

FUTURE 4 (AC-052-391)

PPHY'li erken ya da miyadında yenidoğanlar (gestasyonel yaş 36-42 haftalar) çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize bir çalışmada değerlendirildi. En az 4 saatlik sürekli inhalenitrik oksit (iNO) tedavisine yetersiz yanıt veren hastalar günde 2 kez 2 mg/kg bosentan(N=13) ya da plasebo ile nasogastrik tüp aracılığıyla ek tedavi almışlardır. HastalariNO'dan tamamen ayrılana ya da tedavi başarısız olana kadar (extra-korporel membranoksijenasyonu [ECMO] ya da alternatif pulmoner vazodilatöre başlanması) en fazla 14gün için tedavi edilmişlerdir.

Bosentan grubunda çalışma tedavisine medyan maruziyet 4.5 (0.5-10.0) gün ve plasebo grubunda ise 4.0 (2.5-6.5) gündü.

Bu popülasyonda sonuçlar bosentanın ek bir yarar sağladığını göstermemektedir:

• iNO'dan tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda medyan 3.7 gün (95%güven aralığı 1.17, 6.95), plaseboda 2.9 gündü (95% güven aralığı 1.26, 4.23) (p:0.34)

• Mekanik ventilasyon desteğinden tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda10.8 gün (95% güven aralığı 3.21, 12.21), plaseboda 8.6 gündü (95% güven aralığı 3.71,9.66) (p=0.24)

18

| 2 4

• Bosentan grubunda, çalışma ilacı ilk dozundan sonra 8 saat içerisinde Oksijenasyon Index değerlerinin artmasına dayandırılarak 1 hastada tedavi başarısızlığıbildirilmiştir (protokol tanımıa göre ECMO ihtiyacı doğmuştur). Bu hasta 60 günlüktakip döneminde iyileşmiştir.

Epoprostenol ile kombinasyon:

Bosentan ve epoprostenol kombinasyonu iki çalışmada araştırılmıştır: AC-052-355 (BREATHE-2) çok merkezli, randomize, çift kör, paralel grup çalışmasıdır veepoprostenol alan ciddi PAH'lı 33 hastada plaseboya karşılık bosentan denemesidir. AC-052-356 (BREATHE-3), 12 haftalık açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmadır; 19 pediyatrikhastadan 10'u aynı anda hem bosentan hem epoprostenol tedavisi almıştır.Kombinasyonun güvenlilik profili her bir komponent için beklenenle aynıdır vekombinasyon tedavisi çocuklar ve yetişkinlerde iyi derecede tolere edilmiştir.Kombinasyonun klinik faydaları gösterilmemiştir.

Dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma sistemik skleroz ve dijital ülseri (DÜ) bulunan (aktif DÜ ya da DÜ öyküsü bulunan), 122 (AC-052-401[RAPIDS-U]) ve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) yetişkin hasta üzerindegerçekleştirilmiştir. AC-052-331'de, hastalarda erken başlayan en az bir DÜ olmasıgerekliydi ve iki çalışmadaki hastaların %85'inin devam eden DÜ'leri vardı. 2x62,5 mgbosentan alınan 4 haftadan sonra, iki çalışmada da idame dozu olarak 2x125 mgkullanılmıştır. Bu çift-kör tedavinin süresi AC-052401'de 16 hafta, AC-052-331'de 24hafta idi.

Çalışmadan 1 ay öncesi ve çift-kör çalışma süresince tedavilerin sabit kalması şartıyla, önceki SSc ve DÜ tedavilerine izin verilmiştir.

Çalışmaların primer sonlanımları başlangıçtan sonuna kadar yeni DÜ sayısıdır. Plaseboya kıyasla, bosentan tedavisi, daha az yeni DÜ ile sonuçlanmıştır. AC-052-401'de, 16haftalık tedavi süresince, bosentan grubunda ortalama 1,4, plasebo grubunda ortalama 2,7yeni DÜ oluşmuştur (p=0,0042). AC-052-331'de, 24 hafta boyunca, ilgili değerlersırasıyla 1,9'a karşı 2,7 yeni DÜ'dür (p=0,0351). Her iki çalışmada da bosentan kolundaçoklu yeni DÜ oluşma olasılığı daha azdı ve plaseboya göre yeni DÜ oluşumu daha uzunsürdü. Bosentanın yeni DÜ sayısını azaltmadaki etkisi çoklu DÜ olanlarda dahabelirgindi.

İki çalışmada da bosentanın DÜ'lerin iyileşme zamanı üzerine etkisi görülmemiştir.

5.2. F armakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındabosentana maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazlaolduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan

19 | 2 4

kullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlarda Cmaks ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı deneklerde bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisindeulaşmaktadır.

Dağılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi olan intravenöz verilen 250 mg dozun ardından yaklaşık 18 litre olarak belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonları kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65'ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metobolizeeden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 güniçinde ulaşılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktifmetabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusuolan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler.

İn vitro

ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasınıinhibe etmektedir.

İn vitro

veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir.Sonuç olarak, bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ilaçların plazmakonsantrasyonlarını artırması beklenmez.

Eliminasyon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8,2 L/saattir. Son eliminasyon yan ömrü (h/2) ise 5,4 saattir.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3'ünden daha azı idrar ile atılır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik:

Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez. 2 yaşınaltındaki çocuklarla ilgili olarak farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çalışma AC-052-356 (BREATHE-3) bosentanın film kaplı tablet formülasyonunun tekli

20

| 2 4

ve çoklu oral dozlarının farmakokinetik özelliklerini pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre günde 2 kez 2 mg/kg doz ayarlaması yapılan 3 ile 15 yaşarasındaki 19 çocuk üzerinde değerlendirmiştir. Bu çalışmada bosentana maruz kalmazaman içerisinde bosentanın bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarakazalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalardabosentanın ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla 3,496 (49), 5,428 (79), 6,124 (27)ng»saat/mL olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan yetişkin PAH hastalarında gözlemlenen8,149 (47) ng»saat/mL değerinden daha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 2040 kg ve >40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkinsistemik maruz kalmanın sırasıyla %43, %67 ve %75'ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (AC-052-365 [FUTURE-1]), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir.Doz oransallığı gözlenmemiştir. Bosentanın kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kgoral dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng»saat/ml vegünde iki defa 4 mg/kg için ise 3371 ng»saat/ml'dir. Pediyatrik hastalarda bosentanaortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastaların yarısıkadardır, ancak yetişkinlerde maruziyet ile büyük benzerlikler göstermiştir.

AC-052-373 (FUTURE 3) çalışmasında, dağılabilir tabletler kullanılarak, günde iki kez 2 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda bosentana maruziyet, FUTURE 1 çalışmasındakinebenzer olmuştur. Toplam popülasyonda (n = 31), günde iki kez 2 mg/kg, günlük 8,535ng»saat/mL maruziyet ile sonuçlanmıştır; EAAt 4,268 ng»saat/mL (CV:% 61) idi. 3 ay ile2 yaş arasındaki hastalarda günlük maruziyet 7,879 ng»saat/ mL; EAAt 3,939 ng»saat/mL (CV :% 72) idi. 3 ay ile 1 yaş arasındaki hastalarda (n = 2) EAAt 5,914 ng»saat/mL(CV :% 85) idi ve 1 ile 2 yaş arasındaki hastalarda (n = 7) EAAt 3,507 ng»saat/ mL idi (CV:% 70). 2 yaşın üzerindeki hastalarda (n = 22), günlük maruziyet 8,820 ng»saat/mLidi; EAAt 4,410 ng»saat/ mL idi (CV:% 58). Günde üç kez verilen bosentan 2 mg/kgdozu, maruz kalmayı arttırmadı; günlük maruziyet 7,275 ng»saat/ mL (CV:% 83, n = 27)idi.

BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalarının bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesine ulaşmaktadırve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana dahayüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz.

BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalarının bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesine ulaşmaktadırve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana dahayüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz.

Yeni doğanlarda yürütülen AC-052-391 (FUTURE 4) çalışmasında, bosentan konsantrasyonları ilk doz aralığının üzerinde yavaş ve sürekli olarak artmış ve düşükmaruziyete neden olmuştur (tam kanda EAA0-12: 164 ng»saat/ mL, n = 11). Kararlıdurumda, EAAt 6,165 ng»saat/ mL (CV: 133 %, n=7) idi ve bu 0,6 kan/ plazma dağılımoranını dikkate alındığında günde iki kez 125 mg alan erişkin PAH hastalarındagözlemlenen maruziyete benzerdir.

Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri altından epoprostenol alımının bosentanın farmakokinetiği üzerinde

21

| 2 4

anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakokinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı denekleregöre hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdakibosentanın EAA değeri %9 daha yüksek ve aktif metabolit olan Ro 48-5033'ün EAAdeğeri ise %33 daha yüksektir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf B) bosentan ve onun primer metaboliti Ro 48-5033'ün farmakokinetiğine etkisi Child-Pugh sınıf B karaciğerfonksiyon bozukluğu olan, portal hipertansiyona bağlı pulmoner hipertansiyonlu 5 hastave karaciğer fonksiyonu normal, diğer sebeplere bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonuolan 3 hastanın dahil edildiği bir çalışma ile araştırılmıştır. Child-Pugh sınıf B karaciğerfonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki bosentanın ortalama (%95 CI)EAA değeri 360 (212-613) ng.h/ml, (normal karaciğer fonksiyonu olanlarda, ortalama(%95 CI) EAA: 76,1 (9,07-638)) ng.h/ml'ye göre 4,7 kat daha yüksek) ve aktif metabolitRo 48-503'ün ortalama [(%95 CI) EAA değeri 106 (58,4-192) ng.h/mL idi (normalkaraciğer fonksiyonu olanlarda ortalama [%95 CI] EAA 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml'ye göre12,4 kat daha yüksek). Dahil edilen hastaların sınırlı sayıda olması ve yüksek değişkenlikgöstermesine rağmen, bu veriler orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda bosentan ve primer metaboliti olan Ro 48-5033'emaruziyetin belirgin olarak arttığını göstermiştir.

Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf C olan karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir. ZEPAHEX orta dereceden şiddetliye karaciğer fonksiyonbozukluğu olan (örn. Child-Pugh sınıf B ya da C) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3).

Böbrek yetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 ml/dak), bosentan plazma konsantrasyonları yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalardabosentan metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahipdeneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalariçin özel bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarakherhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecedeproteine bağlanma özelliği göz önüne alındığında, bosentanın dolaşımdan önemli orandadiyaliz yoluyla atılması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katı plazmakonsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artışolduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde (dişilerdedeğil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 9-14 katıplazma konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsinomunda küçük amabelirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir.Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgularınarastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentanın insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH)etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

22

| 2 4

Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1,5 kat daha fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve anadamarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarakortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptörantagonistleri ile ve ET geni silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisiolduğunu işaret eder. Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemleralınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.6).

Kemirgenlerde testiküler tübüler atrofi ve fertilitenin bozulması endotelin reseptör antagonistlerinin kronik kullanımıyla bağlantılıdır.

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motilitesi ve yaşayabilirliğiya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, ön implantasyonembriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir advers etkisinerastlanmamıştır.

Ağızdan 2 yıl 125 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen maksimum dozun (iTMD) yaklaşık 4 katı ve test edilen en düşük dozlar) kadar düşük dozlarda bosentan verilensıçanlarda testiküler tübüler atrofi insidansının hafif arttığı gözlemlenirken 6 ay için 1500mg/kg/gün (iTMD'nin yaklaşık 50 katı) kadar yüksek dozlarda bu bulguyarastlanmamıştır. Sıçanların doğum sonrası 4. günden erişkinliğe kadar tedavi edildikleriergenlik sıçan toksisite çalışmasında testis ve epididimis mutlak ağırlıgında azalma veepididimis sperm sayısinda düşme gözlemlenmiştir. NOAEL insan terapötikmaruziyetinin sırasıyla 21 (doğum sonrası 21. günde) ve 2.3 katlarında (doğum sonrası69. günde) idi.

Ancak doğum sonrası 21. günde insan terapötik maruziyetinin 7 (erkek) ve 19 (kadın) katında genel gelişim, büyüme, duyusal, kognitif fonksiyon ve üreme performansındahiçbir etki gözlemlenmemiştir. Yetişkin yaşta (doğum sonrası 69. gün) PAH'lıçocuklarda terapötik mazuriyetin 1.3 (erkek) ve 2.6 (kadın) katlarında bosentanın etkisisaptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Pre-jelatinize nişastaSodyum nişasta glikolatPovidon (K-30)

Gliserol dibehenat Magnezyum stearat

Film Kaplama Maddeleri Polivinil alkolPolietilen glikolTalk

Sarı demir oksit (E172)

23

| 2 4

Kırmızı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İç ambalaj: PVC/PE/PVDC/Al Blister ambalajda 1 Blisterde 14 film tablet içeren 56 ve 112 film tabletlik karton kutu

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Y önetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No:193/14 Şişli- İstanbulTel : (0212) 339 39 00Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

14.04.2013 - 249 / 92

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 14.04.2013

Ruhsat yenileme tarihi : 05.10.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24

| 2 4