Zateron 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZATERON 250 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde(ler): Her bir film kaplı tablet 250 mg abirateron asetat içerir. Yardımcı madde(ler): Her bir film kaplı tablet 198,65 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), 42,9 mg kroskarmelloz sodyum ve 28,6 mg sodyum lauril sülfat içerir. Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet. Beyaz-beyaza yakın renkli, oval şekilli film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER ZATERON, prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir: - Hormonal tedaviye duyarlı ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserlihastalarda progresyona kadar; - Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA veradyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun (0-1) olduğuve testosteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatik prostat kanserlihastalarda; - Kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği vetestosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (<50 ng/dl), kemoterapi için uygun olmayan*metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar endikedir. * Kemoterapi için uygun olmayan hastalar: - ECOG performans durumu >1 olan hastalar, - Kreatinin klerensi <45 ml/dk olan hastalar, - Nötrofil sayısı <1500/mm3 ve/veya trombosit düzeyi <100.000/mm3 olan hastalar, - Karaciğer rezervi düşük olan hastalar. 1 /36 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi: Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir. ZATERON, günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ZATERON'inyiyeceklerle birlikte alınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). Prednizolon dozu ZATERON, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizolon ile birlikte kullanılır. ZATERON, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanılır. Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir. Önerilen izlem ZATERON ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı,serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte,konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyuncaiki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Daha önceden hipokalemisi olan ya da ZATERON tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4.0 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir. Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviyebaşlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadarZATERON tedavisine yeniden başlanmamalıdır. ZATERON veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir. Uygulama şekli: ZATERON ağızdan alınır. ZATERON, yemeklerden en az 1 saat önce ya da yemekten en az iki saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Hepatotoksisite: ZATERON tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] 2 /36 veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Karaciğer fonksiyon testleritedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozlagünde 500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serumtransaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda birölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg'lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüylekesilmelidir. Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen sonverilmeli ve ZATERON ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır. Karaciğer yetmezliği: Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığıgösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2.). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfB veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik veetkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez.ZATERON kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğeryetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.). ZATERONşiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.). Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2.). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu türhastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ZATERON'in çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. 4.3. Kontrendikasyonlar - Abirateron asetata veya bölüm 6.1.'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırıduyarlılık varsa. - Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. bölüm 4.6.). - Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (bkz. bölüm 4.2., 4.4. ve 5.2.)]kontrendikedir. - ZATERON ile prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir. 3 /36 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliğiZATERON, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8)yol açabilir. ZATERON ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon(ACTH) salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalmasağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar)veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veya unstabil anjina pektoris,yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği)nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatliolunmalıdır. ZATERON kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdananlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabilanjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma301) ya da Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyonfraksiyonu %50'nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapigerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) % 50'nin altında olan hastalarya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301'de)ya da NYHA Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilikdeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığıgibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir(örneğin, ekokardiyogram). ZATERON ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli vekalp fonksiyonu optimuma çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonudüzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve dahasonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı,periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormalliklerdüzeltilmelidir. ZATERON ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir.Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinikendikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve ZATERON tedavisininkesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliğiKontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ZATERON ile tedaviye başlamadanönce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, dahasonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülürgörülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerindeALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen 4 /36 hastalarda ZATERON tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ZATERON ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2). Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ZATERON tedavisikesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır. Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle ZATERON'un bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır. Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veribulunmamaktadır. ZATERON kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddettekaraciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).ZATERON şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3ve 5.2). Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8) Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanmasıPrednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra ZATERONtedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipopotasemi vesıvı retansiyonu başlığı). Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir. Kemik dansitesiİleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. ZATERON'un bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir. Daha önceden ketokonazol kullanımıDaha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir. HiperglisemiGlukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla ölçülmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron ile birlikte kullanılacak kortikosteroidlerkan şekeri regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. 5 /36 Kemoterapi ile kullanımZATERON'un sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Potansiyel risklerZATERON ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir. İskelet kası etkileriZATERON ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve ZATERON'un kesilmesinden sonradüzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi görenhastalarda dikkatli olunması önerilir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimAzalmış ZATERON maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonuRa-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmışkırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ZATERON'un prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir. Yardımcı maddelere karşı intoleransBu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol'den (veya 27,2 mg'dan) fazla sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisiZATERON'un yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. ZATERON'un yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliğigösterilmemiştir, bu yüzden ZATERON yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2). Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerDiğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben 6 /36 tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazma EAAro değeri %55azalmıştır.Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital,St. John's wort (sarı kantaron - Hypericum perforatum). Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateron üzerinde klinik olarakanlamlı bir etki yaratmamıştır. Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfanüzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemikmaruziyetinin (EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metabolitidekstrorfanın EAA24'ü ise yaklaşık % 33 artmıştır. ZATERON, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafındanmetabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir.CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin,venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadolgösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi içinCYP2D6 gereklidir). Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri % 46 artmışve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri % 10 azalmıştır. Busonuçlar, ZATERON ağırlıklı olarak CYP2C8 ile elimine edilen ilaçlarla kombine edildiğindemaruziyette klinik olarak anlamlı artışların beklenmediğini gösteriyor olsa da, CYP2C8 substratıolan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte ZATERON kullanılması durumunda hastalartoksisite semptomları açısından izlenmelidir. In vitroortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatın karaciğer alım transporteri OATP1B1'i inhibe ettiği ve sonuçta da OATP1B1 tarafındanelimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Transporter temellietkileşimi teyit edecek klinik veri yoktur.QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığından, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile ZATERON verirken veya sınıf IA (örn. kinidin, disopiramid) ya da sınıf III (örn. amiadoron, 7 /36 sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi Torsade de pointes indükleyebilecek antiaritmatik ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir. Spironolakton ile kullanım Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ZATERON ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye: Gebelik kategorisi: X ZATERON kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ZATERON gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 5.3.). Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar: Gebelikte abirateron asetat kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ZATERON çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir. Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Abirateron asetat'ın ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir.Hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkilibir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılançalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.). Gebelik dönemi: ZATERON kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 5.3.). Laktasyon dönemi: ZATERON kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. Üreme yeteneği/Fertilite: Abirateron asetat erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. bölüm 5.3.). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler ZATERON'un araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir 8 /36 düzeydedir. 4.8. İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, abirateron asetat ile hastaların %10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem,hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerindeyükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur. Abirateron asetat, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedaviedilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid adversetkiler daha yaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda % 18iken plasebo alanlarda % 8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda % 22 iken plasebo alanlarda% 16 ve sıvı retansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda % 23 iken plasebo alanlarda% 17 olarak bildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grad 3 ve 4 hipokalemi(CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) % 6 iken plasebo alanlarda % 1; abirateron asetat iletedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %7 iken plasebo alanlarda % 5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 sıvıretansiyonu (periferal ödem) % 1 iken plasebo alanlarda % 1 olarak gözlemlenmiştir.Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir.Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır(bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların özeti Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardakiçalışmalarda, abirateron asetat, düşük doz prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük 5 veya10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın: Sepsis 9 /36 Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hipertrigliseridemi Kardiyak hastalıklar Yaygın: Kalp yetmezliği1, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardiYaygın olmayan: Diğer aritmiler Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Seyrek: Alerjik alveolita Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare Yaygın: Dispepsi Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselme Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Hematüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Periferik ödem Yaralanma ve zehirlenme Yaygın : Kırıklar2 ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir. **Kırıklar, osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir. a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğerfonksiyonunu içerir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grad 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %%%4alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyindeyükselme, % 6 hipertansiyon, % 2 kırık; % 1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon.CTCAE (versiyon 4.0) Grad 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların % 1'inden azındameydana gelmiştir. Hastaların % 1'inden azında Grad 4 idrar yolu enfeksiyonu, alaninaminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme,hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların % 36,7'sindehipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 11,8 ve % 20,2'idi. Hormonaduyarlı popülasyonda hastaların % 20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011),çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 19,2 ve % 14,9'idi. ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (>75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyovasküler etkiler Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York KalpCemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalpyetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü % 50'dendüşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokardenfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç,hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH agonistleri kullanılarak androjen azaltmatedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığıabirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: atriyal fibrilasyon% 2,6 ve % 2; taşikardi, % 1,9 ve % 1; anjina pektoris % 1,7 ve % 0,8; kalp yetmezliği % 0,7 ve% 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve % 0,5. Hepatotoksisite Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde 11yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateron asetat alan hastaların yaklaşık %6'sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 aydaGrad 3 ve 4 karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üstsınırın 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5katından fazla yükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011'de, abirateron asetat ile tedavi edilenhastaların % 8,4'ünde Grad 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alanhastalardan onunda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grad 2hepatotoksisite, altı tanesi Grad 3 hepatotoksisite ve 2 tanesi Grad 4 hepatotoksisitedir. Çalışma3011'de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıçALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara görekaraciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazlayükselmeolduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki vakadakaraciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıçdeğerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateronasetat tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normaledönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedaviuygulanabilmiştir. Çalışma 302'deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (% 6,5) hastada, Grad3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalardanormale dönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğerfonksiyonlarında anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalariçin % 1,1, plasebo alan hastalar için ise % 0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarınabağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma3011'de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubindeğerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veyasemptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğunabağlı assit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301'de,başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabuledilen üst sınırın >2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olanhastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302'de, karaciğer metastazı olanlar ve başlangıçALT ve AST düzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmayaalınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastalarıntedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerinedöndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve ASTdüzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi 12uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Abirateron asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır. Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ZATERON uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmaküzere genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi, diğer hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar. ATC kodu: L02BX03 Etki mekanizmasıAbirateron asetat in vivoolarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17a-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçici olarak inhibeeder. Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olur ve androjeninbiyosentezi için gereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17 a-hidroksilasyon ve C17,20 bağınınkırılmasıyla pregnenolon ve progesteronun testesteron prekürsörleri olan DHEA veandrostenediona dönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamanda adrenallertarafından mineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (bkz. bölüm 4.4.).Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH agonistleri ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretiminiazaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretimini etkilemezler.LHRH agonistleri (ya da orşiektomi) ile birlikte abirateron asetat tedavisi uygulandığında serumtestesteron düzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilir düzeylerin altına düşer. Farmakodinamik etkilerAbirateron asetat, serum testesteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH agonistleri ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosentezi için gerekliolan CYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostat spesifik antijen(PSA) prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha önce taksanlarlayapılan kemoterapiden fayda görmeyen hastalarda gerçekleştirilen bir Faz 3 klinik çalışmada,abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %38'inde başlangıç PSA değerlerine göre en az %50 13 azalma sağlanabilmişken, bu azalma oranı plasebo ile tedavi edilenlerin ancak %10'unda sağlanabilmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilikAbirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollüçok merkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301) gösterilmiştir. Çalışma3011'e, yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış (randomizasyondan önceki 3 ayiçerisinde) mHDPK'li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskli prognoz aşağıdaki 3 riskfaktöründen en az 2'sine sahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1) Gleason skorunun >8 olması;(2) kemik taramasında 3 veya daha fazla lezyon olması; (3) ölçülebilir visseral (lenf noduhastalığı hariç) metastaz olması. Aktif tedavi kolunda, standart tedavi olan ADT'ye (LHRHagonisti veya orşiektomi) ilave olarak, abirateron asetat günde 1.000 mg dozunda, günde tek doz5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarak uygulandı. Kontrol kolundaki hastalara abirateronasetat ve prednizon yerine ADT ve plasebo verildi. Çalışma 301'e daha önceden dosetakselkullanmış hastalar, çalışma 302'ye ise daha önce dosetaksel kullanmamış hastalar dahiledilmiştir. Hastalar bir LHRH agonisti kullanıyorlardı ya da daha önce orşiektomi olmuşlardı.Aktif tedavi uygulanan kolda, abirateron asetat, günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya daprednizolonla kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanıldı. Kontrol grubundaysaplaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolon uygulandı. Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilmekriterlerini karşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir. Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceğinden, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmedi. Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mHDPK hastaları)Çalışma 3011'e (n=1.199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 832'si (% 69,4) beyaz ırka mensup, 246'sı (% 20,5) Asyalı, 25'i (% 2,1) Siyahiveya Afro Amerikan, 80'i (% 6,7) diğer, 13'ü (% 1,1) bilinmeyen/raporlanmamış ve 3'ü (% 0,3)Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi idi. Hastaların % 97'si için ECOG performans statüsü 0veya 1 idi. Bilinen beyin metastazı, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu, önemli kalphastalığı olan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.Metastatik hastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi için 3 aya kadar ADT veya 1 kürpalyatif radyasyon veya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi,radyasyon terapisi veya metastatik prostat kanseri operasyonu geçirerek tedavi edilen hastalarçalışmaya alınmamıştır. Ortak primer etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) veradyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Kısa Ağrı Envanteri Kısa Form (BPI-SF) ileölçülen medyan başlangıç ağrı skoru hem tedavi kolunda, hem de plasebo gruplarında 2.0 idi.Ortak primer sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadargeçen süre, prostat tedavisi için sonraki tedaviye kadar geçen süre, kemoterapi başlangıcınakadar geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süre ve PSA progresyonuna kadar geçen sürekullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Tedavi hastalık progresyonuna, onamın geri 14 çekilmesine, kabul edilemez toksisite veya ölüme kadar devam etti. Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografikprogresyon, kemik taramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2'ye göre) veya BT veya MRG ileyumuşak doku lezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1'e göre) kapsıyordu. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).
progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar. a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göretabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA-P lehine 15
+= sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan 16 hastalar. a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA- P lehine Önceden belirlenmiş alt gruplarda AA-P'nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi genel çalışma popülasyonunda daha üstün ve tutarlı olurken, ECOG skoru 2 olan alt grupta lehde bir yarargözlenememiştir, ancak örneklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuççıkarılmasını kısıtlamıştır. Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalargösterilmiştir: 17 İskeletle ilgili olaya kadar geçen süre (SRE): İskeletle ilgili olay riskinde %30 azalma olmuştur (HR = 0,703; %95 GA: [0,539, 0,916], p = 0,0086). SRE'ye kadar geçen medyansüreye abirateron asetat veya plasebo çalışma kolu için ulaşamamıştır. PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,2 ay, plasebo alan hastalar için ise7,4 ay olmuştur (HR = 0,299; %95 GA: [0,255, 0,352], p <0,0001). Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre: Ara analiz sırasında, bir sonraki tedaviye kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için21,6 aydır; (HR = 0,415; %95 GA: [0,346, 0,497], p <0,0001). Kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 38,9 aydır(HR = 0,443; %95 GA: [0,349, 0,561], p < 0,0001). Ağrı progresyonuna kadar geçen süre: Ağrı progresyonuna kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 16,6 aydır (HR =0,695; %95 GA: [0,583, 0,829], p <0,0001). Araştırma ile ilgili sonlanım noktalarının çoğu abirateron asetat ve prednizonu (AA-P) plaseboya tercih etmiştir. Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağrı Envanteri- Kısa Formunun (BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin puanının 0-1 olmasıasemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi. Çalışma 302'de (n = 1.088) yer alan hastaların medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte prednizolon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizolon alan hastalariçin 70 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 520(%95,4) beyaz ırk, 15 (%2,8) siyah ırk, 4 (%0,7) sarı ırk ve 6 (%1,1) diğer ırklar. Doğu OrtakOnkoloji Grubu (ECOG) performans statüsü, her iki koldaki hastaların %76'sı için 0 ve %24'üiçin 1 idi. Hastaların %50'si yalnızca kemik metastazlarına, %31'i kemik ve yumuşak dokuveya lenf nodu metastazlarına ve %19'u yalnızca yumuşak doku veya lenf 18 nodu metastazlarına sahipti. Visseral metastazı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkinlik sonlanım noktaları genel sağkalım ve radyografik progresyonsuz sağkalım(rPFS) idi. Ortak primer sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; kanser ağrısı için opiatkullanımına kadar geçen süre, sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ECOGperformans statüsünde > 1 puanlık kötüleşmeye kadar geçen süre ve Prostat Kanseri ÇalışmaGrubu 2 (PCWG2) kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavifaydası da değerlendirildi. Bariz klinik progresyon durumunda çalışma tedavilerine sonverildi. Araştırmacı kararıyla, doğrulanmış radyografik progresyon ile de tedavi kesilebilecekti. Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonları için) tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve Solid Tümörlerde Yanıt DeğerlendirmeKriterleri'ne (RECIST) göre (yumuşak doku lezyonları için) değerlendirildi. rPFS analizinde,radyografik progresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır. Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 150'si (%28) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 251'i (%46) ya radyografik progresyon göstermişya da ölmüştür. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz.Tablo 3 ve Şekil 3).
NE = Hesaplanmadı 19 * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine Sekil 3:Kaninıı Meier grafiğindeabirateronveya plasebo ile birlikte predııizolonİ HRH agomstlerı ya da öncesinde orşıektomı olan hastalardaki radyogıafik pıogresvonsuz sağkalıın.oRandomızasyondaıı somaki zaman, ayPlasebo— Plasebo aaAA=Abırateron asetatAncak, Genel Sağkalıma (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığıradyografik inceleme Tablo 4 ve Şekil 4'te sunulmuştur. 271'i (%50) abirateron asetat grubundan, 336'sı (%62) plasebo grubundan olmak üzere toplam 607 hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat ile tedavi,plaseboya kıyasla radyografik progresyon riskini %47'ye kadar azaltmıştır (HR =0,530;%95 GA: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5 ay,plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur. 20
* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine
21333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (IA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundakihastalara abirateron asetat ile tedavi olmaları teklif edildi. Abirateron asetat ölüm riskini %25azaltarak plaseboya kıyasla daha uzun bir genel sağkalım sağladı (HR = 0,752; 0%95 GA: [0,606;0,934], p = 0,0097), ancak OS olgunlaşmamıştı ve ara analiz sonuçları istatistiksel anlamlılıkiçin önceden belirlenmiş durdurma sınırını karşılamıyordu (bkz. Tablo 3). Bu ara analizsonrasında, sağkalım takibine devam edildi. OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %65'inin (354/546), plasebo ile tedavi edilenhastaların ise %71'inin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde %19,4'lük bir azalma ile, OSbakımından abirateron asetat ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fayda(HR = 0,806; %95 GA: [0,697; 0,931], p = 0,0033) ve 4.4 aylık medyan OS artışı sağlanmıştır(abirateron asetat 34,7 ay, plasebo 30,3 ay) (bkz. Tablo 5 ve Şekil 5). Bu iyileşme, plasebokolundaki hastaların %44'ü müteakip tedavi olarak abirateron asetat almış olmalarına rağmengösterilmiştir.
22NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalar gösterilmiştir: PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise5,6 ay olmuştur (HR = 0,488; %95 GA: [0,420; 0,568], p < 0,0001). PSA progresyonuna kadargeçen süre abirateron asetat tedavisi ile yaklaşık iki katına çıkmıştır (HR = 0,488). PSA yanıtıbelgelenmiş olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla daha fazlaolmuştur (%24 karşısında %62, p=0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olan hastalarda,abirateron asetat ile anlamlı düzeyde artmış tam ve kısmı yanıt oranları görülmüştür. 23 Kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,4ay, plasebo alan hastalar için 23,4 ay olmuştur; (HR = 0,721; %95 GA: [0,614; 0,846], p <0,0001). Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için16,8 ay olmuştur (HR = 0,580; %95 GA: [0,487; 0,691], p < 0,0001). ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için12,3 ay, plasebo alan hastalar için 10,9 ay olmuştur (HR = 0,821; %95 GA: [0,714; 0,943], p=0,0053). Aşağıdaki çalışma sonlanım noktaları abirateron asetat tedavisi lehine istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir: Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığa sahip olup tam veya kısmı yanıt elde eden hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarakdeğerlendirilebilmesi için başlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün > 2 cm olması gerekmiştir).Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olup objektif yanıt elde eden hastaların oranı abirateron asetatgrubunda %36, plasebo grubunda ise %16 olmuştur (p < 0,0001). Ağrı: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama ağrı şiddeti progresyonunu anlamlı şekilde %18'e kadar azaltmıştır (p = 0,0490). Progresyona kadar geçenmedyan süre abirateron asetat grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur. FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçen süre: abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlışekilde %22'ye kadar azaltmıştır (p = 0,0028). FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeyekadar geçen süre abirateron asetat grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur. Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için,hastaların dosetaksel tedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir. 24 Hastalar protokole tanımlanan radyografik ilerleme ve semptomatik ya da klinik ilerleme ile birlikte PSA ilerlemesi oluncaya kadar (hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göre doğrulanmış%25 artış) hastalar çalışma tedavilerine devam etmiştir. Daha önceden prostat kanseri içinketokonazol tedavisi gören hastalar bu çalışmaya alınmamıştır. Primer etkililik sonlanımnoktası genel sağkalım olmuştur. Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 69 idi (yaş aralığı 39 - 95 yaş). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737'si (%93,2) beyaz ırktan, 28'i(%3,5) siyah ırktan, 11'i (%1,4) sarı ırktan ve geri kalan 14'ü (%1,8) ise diğer ırklardandı.Çalışmaya alınan hastaların %11'inin ECOG performans skoru 2 idi; %70'i için PSA ilerlemesiolsun ya da olmasın, hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; %70'i daha öncebir sitotoksik kemoterapi, %30'u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı. Abirateron asetat iletedavi edilen hastaların %11'inde karaciğer metastazı vardı. 552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %42'sinin (797 hastanın 333'ü), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %55'inin (398hastanın 219'u) öldüğü saptandı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların medyan genelsağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artış görüldü (bkz. Tablo 6).
25 a p-değeri ECOG performans durumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine(yalnızca PSA veya radyografik) göre tabakalaştırılmış bir logaritmik-sıralama testinden eldeedilmiştir. b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal bir risk modeline göre hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra her değerlendirme noktasında, plasebo ile tedavi edilip hayatta kalan hastaların oranıyla karşılaştırıldığında, abirateron asetat ile tedaviedilen hastaların daha yüksek sağkalım oranına sahip olduğu belirlenmiştir (bkz. Şekil 6).
Altgrup sağkalım analizleri abirateron asetat tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi (bkz. Şekil 7). 26
AA=Abirateron asetat; BPI=Kısa ağrı envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=Doğu kooperatif onkoloji grubu (eastern cooperative oncology group) performans skoru; HR=Tehlike oranı;NE=Değerlendirilebilir değil Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil sonlanım noktaları abirateron asetat lehine idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandığındaistatistiksel olarak anlamlı idi: Abirateron asetat alan hastalarda, plasebo alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden >%50 olarak tanımlanmış) elde edildi,abirateron asetat ile %38 iken, plaseboyla %10, p < 0,0001. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay idi (HR=0,58; %95 GA: [0,462;0,728], p < 0,0001). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 5,6 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3,6 ay idi (HR=0,673; %95 GA: [0,585;0,776], p < 0,0001). 27 Ağrı Ağrısında hafifleme olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (%44'e karşı %27, p=0,0002). Bir hastadadört hafta arayla yapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanımskorunda herhangi bir artış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıcagöre en az %30 azalma sağlanması ağrının hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağrıpalyasyonu için yalnızca başlangıç ağrı puanı > 4 olan hastalar değerlendirildi ve en az birbaşlangıç-sonrası ağrı skoru analiz edildi (N=512). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla daha düşük oranda ağrı ilerlemesi görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %22'sine karşılıkplasebo alanların %28'i, 12. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %30'una karşılık plaseboalanların %38'i ve 18. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %35'ine karşılık plaseboalanların %46'sında ağrıda ilerleme vardı. Ağrının hafiflemesi yanıtı, iki ardışıkdeğerlendirmede son 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım skorunda herhangi bir azalmaolmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az %30 veya dahafazla bir artış ya da iki ardışık değerlendirmede analjezik kullanım skorunda %30 veya dahafazla bir artış olarak tanımlandı. 25. persentilde ağrı ilerlemesine kadar geçen süre abirateronasetat grubunda 7,4 ay iken, plasebo grubunda 4,7 ay idi. İskelet sistemiyle ilişkili olaylar 6. ayda, 12'inci ayda ve 18'inci ayda abirateron asetat grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olaygörülen hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda %18'e karşı%28, 12. ayda %30'a karşı %40 ve 18. ayda %35'e karşı %40). 25. persentilde iskeletsistemiyle ilişkili ilk olayın görülme süresi abirateron asetat grubunda 9,9 ay ile, 4,9 ay olankontrol grubundan iki kat daha uzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğe palyatifradyoterapi veya kemiğe yönelik cerrahi girişim iskelet sistemiyle ilişkili olay olaraktanımlandı. Pediyatrik popülasyon Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ZATERON'in pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. ZATERON'e ait pediatrik popülasyonda klinik etkililik vegüvenlilik verisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler Abirateron asetat uygulamasından sonra, abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastası olmayankaraciğer veya böbrek yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat in vivoolarak hızla bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (bkz. bölüm 5.1.).28 / 32 Emilim:Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, yaklaşık 2 saatte maksimum plazma abirateron konsantrasyonlarına ulaşılır. Abirateron asetat'ın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, aç karına alınmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (Cmaks açısından) daha fazlaortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar. Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normal farklılıklar göz önüne alındığında, abirateron asetat'ın yemeklerle birlikte alınması oldukça değişken maruziyetine yol açabilir. Bu nedenle,ZATERON yemekle birlikte alınmamalıdır. ZATERON, yemeklerden en az 1 saat önce ya dayemek yedikten en az iki saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır (bkz.bölüm 4.2.). Dağılım:İnsan plazmasında 14C-abirateronun proteine bağlanma oranı %99,8'dir. Görünür dağılım hacmi yaklaşık 5,630 litre olup, abirateronun periferik dokulara yoğun bir şekilde dağıldığınıgösterir. Biyotransformasyon:14C-abirateron asetat kapsül formunda oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat abiraterona hidrolize olur ve daha sonra primer olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon,hidroksilasyon ve oksidasyona uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu (yaklaşık%92) abirateronun metabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten iki temelmetabolit, her biri toplam radyoaktivitenin yaklaşık %43'ünü temsil eden abirateron sülfat veN-oksit abirateron sülfattır.Eliminasyon:Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre, plazmadaki abirateronun yarılanma süresi yaklaşık 15 saattir. 1000 mg 14C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonra radyoaktifdozun yaklaşık %88'i feçeste ve yaklaşık %5'i idrarda görülür. Feçeste bulunan majör bileşiklerdeğişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık %55 ve%22'si). Hastalardaki karekteristik özellikler Karaciğer yetmezliği olan hastalar:Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ile sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg'lık tek biroral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalarda sırasıyla %11 ve %260 oranında artmaktadır. Abirateronun ortalama yarılanmasüresi hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddette karaciğeryetmezliği olan hastalarda ortalama 19 saate uzamaktadır. 29 / 32 Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyona sahip 8 sağlıklı birey üzerindeincelenmiştir. Abirateronenin sistemik etkisi (EAA) yaklaşık %600 oranında yükselmiş veserbest ilacın etkisi şiddetli hepatik bozukluğu olanlarda normal hepatik fonksiyonu olanlaragöre %80 artmıştır. Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. ZATERON kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğeryetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). ZATERONağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4). ZATERON tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, tedavinin durdurulması ve doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Böbrek yetmezliği olan hastalar:Stabil bir hemodiyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek fonksiyonları normal olan eşlenmiş kontrol hastalarında abirateron asetatın farmakokinetiğikarşılaştırılmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda1.000 mg'lık tek bir oral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet artmamıştır. Ağır böbrekyetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda ZATERON uygulanması sırasında dozuazaltmaya gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrekyetmezliğiolan hastalarla ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatliolunması tavsiye edilir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testesteron düzeyleri anlamlı derecelerde azalmıştır. Buna bağlı olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerininağırlıklarında azalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tümdeğişiklikler tamamen ya da kısmen geri döndürülebilir nitelikteydi. Üreme organları veandrojene duyarlı organlardaki değişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur.Tedaviyle ilişkili tüm hormonal değişiklikler eski haline dönmüştür veya 4 haftalık birtoparlanma dönemi sonunda geri düzeldiği gösterilmiştir. Hem erkek hem de dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış, fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tam olarak eski halinedönmüştür. Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığı ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik olmasada, dış genital organlarda etkiler görülmüştür. Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm etkiler abirateronun farmakolojik aktivitesine bağlı olmuştur. 30 / 32 Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında, klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarındanelde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Transjenikfarelerde (Tg.rasH2) yapılan 6 aylık bir çalışmada abirateron asetat karsinojenikbulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, abirateron asetattestislerde interstisyel hücre neoplazmalarının insidansını arttırmıştır. Bu bulgu abirateronunfarmakolojik etkisine bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron asetat dişisıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Abirateron etkin maddesi, akuatik ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk göstermektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 101) Kroskarmelloz sodyum (Acdisol) Povidon K-30 Sodyum lauril sülfat Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200) Magnezyum stearat Opadry White OY-58900 * * Opadry White OY-58900 içeriği:Hidroksipropil metilselüloz (HPMC 2910) Titanyum dioksit (E171) Polietilen glikol (Makrogol) 6.2. Geçimsizlikler Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır. 6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Her bir karton kutu; içerisinde 120 adet film kaplı tablet yer alan 35 mm çocuk emniyet kilitli PP kapak ile kapatılmış 150 cc HDPE şişe ve kullanma talimatı içerir. 31 / 32 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Etki mekanizmasına dayanarak, bu tıbbi ürün gelişmekte olan fetüse zarar verebilir, bu yüzden gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlar ZATERON ile korunmasız temasetmemeli; örneğin eldiven kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.6.). Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.Bu tıbbi ürün akuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. bölüm 5.3.). 7. RUHSAT SAHİBİ Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar / İstanbulTelefon : 0 212 410 39 50Faks : 0 212 447 61 65 8. RUHSAT NUMARASI 2021/4 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi : 20.01.2021 Ruhsat yenileme tarihi : 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 32 / 32 10 |
İlaç BilgileriZateron 250 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Abirateron Asetat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.