Sutesgo 50 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUTESGO 50 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsülde;

Etkin madde:

Sunitinib......................50 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Karamel renkli beyaz mürekkep ile “DEVA” baskılı kapak ve karamel renkli beyaz mürekkep ile “STB 50 mg” baskılı gövde; turuncu-kahverengi renkte granül dolu sert kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

¦ Gastrointestinal Stromal Tümör (GİST)

SUTESGO imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GİST) tedavisinde endikedir.

¦ Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK)

SUTESGO ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRHK) tedavisinde endikedir.

¦ Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET)

SUTESGO metastatik veya lokal ileri evrede olup cerrahi tedavisi mümkün olmayan somatostatin analogları tedavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreatiknöroendokrin tümörlerin (pNET) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

GİST ve mRHK için; önerilen SUTESGO dozu 4 hafta kesintisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir.pNET için SUTESGO'nun önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde birkez oral yolla 375 mg'dır.

1 / 34

GİST ve mRHK için 125 mg'lık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg'ın altınadüşmemeli ve 75 mg'ı geçmemelidir.

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak pNET için 125 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir. Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50mg olmuştur.

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir.

Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUTESGO kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa kullanan hastalarda dozun 125 mg'lıkmiktarlarla (GİST ve mRHK için günde 875 mg'a kadar veya pNET için günde 625 mg'akadar) artırılması gerekebilir. Klinik yanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir. Ketokonazolgibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikte SUTESGO kullanımından sakınılmalıdır. Eğer birliktekullanılması mutlaka lazımsa kullanan hastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlıolarak SUTESGO dozu 125 mg'lık kademelerle GİST ve mRHK için günlük minimum 375mg'a veya pNET için günde 25 mg'a düşürülebilir. Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'üindükleyici veya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif ilaçlardüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

SUTESGO aç karnına veya yemekle beraber oral olarak alınabilir. Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devametmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğeryetersizliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda sunitinib kullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır. (Bkz. Bölüm5.2)

Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Takipeden dozlar güvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

SUTESGO'nun 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şu an var olan veriler bölüm 4.8 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır fakat popülasyonda SUTESGOkullanımı önerilmemektedir.

2 / 34

Geriyatrik popülasyon:

Sunitinibe ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlı farkgözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Sunitinib veya SUTESGO kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Potent CYP3A4 indükleyicileri sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

Potent CYP3A4 inhibitörleri sunitinibin plazma konsantrasyonunu arttırabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

Cilt ve doku bozuklukları

Hastalar aynı zamanda SUTESGO ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk kalınlık veya çatlama ayak tabanlarıveya avuç içlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkilerarasında sayılabilir.

Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Piyoderma gangrenosum (genellikle sunitinibkullanımı bırakıldıktan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmiştir.Bazıları ölümle sonuçlanmış eritema multiforme (EM) Stevens-Johnson sendromu (SJS) vetoksik epidermal nekroliz (TEN) dahil ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. SJS TENveya EM belirtileri veya semptomları (örn. genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ileseyreden ilerlemiş deri döküntüleri) mevcutsa sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır. SJS veyaTEN teşhisi doğrulanmışsa tedaviye tekrar başlanmamalıdır. EM'den şüphelenilen bazıolgularda reaksiyonun sona ermesinin ardından daha düşük dozda sunitinib tedavisineyeniden başlanması hastalar tarafından tolere edilmiştir. Bu hastalardan bazıları eş zamanlıolarak kortikosteroid ve antihistaminik tedavisi almıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Hemoraji ve tümörlerin kanaması

Sunitinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gastrointestinal sistem solunum üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajikolaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kanama olaylarının rutin değerlendirmesi tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır.

Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup

^J Bu belge^A Bu belge^A

çok seyrek olarak ölüme yol açmıştır.

3 / 34

Tümörlerin kanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder bu kanamalar fatal olabilir.

Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. mRHK akciğer kanseri ve GİSTtedavisi için sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması(bazıları ölümle sonuçlanmıştır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmiştir.SUTESGO akciğer kanseri olan hastalarda kullanım için onaylı değildir.Eş zamanlı olarakantikoagülan (örn.; varfarin asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı(trombositler) koagülan faktörler (PT/INR) ve fiziksel muayene ile periyodik olarak kontroledilmelidir.

Gastrointestinal olaylar

Diyare mide bulantısı/kusma karın ağrısı dispepsi ve stomatit en çok rapor edilen gastrointestinal yan etkilerdir. Ayrıca özofajit de rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Tedavi gerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım antiemetik antasit veya antidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir.

Sunitinib ile tedavi edilen intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur.

Hipertansiyon

Ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) dahil sunitinib ile ilişkili olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Hastalar hipertansiyon için taranmalı ve uygunoldukça kontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonluhastalarda geçici olarak ilaç tedavisinin durdurulması önerilir. Hipertansiyon uygun olarakkontrol altına alındığında tedaviye yeniden başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik bozukluklar

Sunitinib ile ilişkili olarak azalmış mutlak nötrofil sayıları ve azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipikolarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Faz III çalışmalardakibu olayların hiçbiri ölümcül olmamakla birlikte pazarlama sonrası deneyimlerdetrombositopeni ve nötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarakölüm olguları rapor edilmiştir.

Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir.

SUTESGO ile tedavi gören hastalarda her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib kullanan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan kalp yetmezliği kardiyomiyopati

^{A wA}

Belge Dcgol avsntaküGjkBiyıoMfjaMyMunun normalin aâ%esnımas iattınavdüşmesipvmiyöikaEdibyve

4 / 34

miyokardiyal iskemi ve miyokard enfarktüsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar rapor edilmiştir. Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini arttırdığını göstermektedir.İlaca özgü etki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için tedavi gören hastalardailave risk faktörleri tespit edilmemiştir. Bu olaylar açısından risk taşıyan veya kardiyovaskülerhikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan) koroner/periferik arter by-pass grafti semptomatik KKY serebrovaskülerolay veya geçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hastalarsunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibi eşzamanlı rahatsızlıkları olanhastaların sunitinible ilişkili sol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskteolup olmadıkları bilinmemektedir. Doktorlara SUTESGO'nun risk/yarar oranını göz önündebulundurmaları tavsiye edilir. Kardiyak risk faktörü olan ve/veya koroner arter hastalığıhikayesi olan hastalar SUTESGO alırken KKY'nin klinik belirtileri ve semptomları içindikkatli olarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinib alırken SVEF için başlangıç ve periyodikdeğerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak risk faktörleri olmayan hastalarda ejeksiyonfraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir.

KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu klinik KKY bulgusu olmayan ancak SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 düşüş göstermişhastalarda kesilmeli ve /veya azaltılmalıdır.

QT aralığı uzaması

Sunitinib'e maruz kalan hastalarda QT aralığı uzaması ve

Torsade de pointesTorsade de pointes

de dahil olmak üzere ventriküleraritmilerde artmış bir riske yol açabilir. Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsüantiaritmik ya da QT aralığını uzatabilen bir ilaç alan veya daha önceden bilinen önemlikardiyak hastalığı bradikardi veya elektrolit bozukluğu olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi sunitinibin plazmakonsantrasyonunu yükseltebileceği için dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 4.5 ve 4.8)

Venöz tromboembolik olaylar

Derin ven trombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere sunitinib alan hastalarda tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlamasonrası deneyimlerde ölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir.

Arteriyel tromboembolik olaylar

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar geçici iskemik atak veserebral enfarktüs şeklindeydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasınaek olarak hipertansiyon diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili riskfaktörleri arasında yer alır.

5 / 34

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) yolak inhibitörlerinin hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunukolaylaştırabilir. SUTESGO'ya başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibirisk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan hemolitik anemitrombositopeni yorgunluk nörolojik belirtilerde dalgalanma böbrek yetmezliği ve ateşgörülmesi durumunda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda sunitinib tedavisidurdurulmalı ve acilen tedaviye başlanmalıdır. Sunitinib tedavisinin bırakılmasından sonraTMA etkilerinin düzeldiği gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid disfonksiyonu

Tiroid fonksiyonlarının başlangıçta laboratuvar ölçümleri tüm hastalara önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standarttıbbi uygulama ile tedavi edilmelidirler. Sunitinib tedavisi sırasında her 3 ayda bir tiroidfonksiyonları rutin olarak izlenmelidir. Ek olarak sunitinib tedavisindeki bütün hastalar tiroiddisfonksiyonun belirtileri ve semptomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroiddisfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olan hastalarda tiroid fonksiyonununlaboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Pankreatit

Sunitinib kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş vegenellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Hepatotoksisite

Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında bazıları ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliğiolguları görülmüştür. Tedaviye başlanmadan her tedavi siklusunda ve klinik olarak endikeolduğu durumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT] aspartattransaminaz [AST] bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Eğer karaciğer yetmezliğisemptomları veya belirtileri mevcutsa sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediysetedaviye devam edilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

6 / 34

Böbrek fonksiyonu

Böbrek bozuklukları böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak ilerlemiş yaş diyabet altta yatan böbrek işlevbozukluğu kalp yetmezliği hipertansiyon sepsis dehidratasyon/hipovolemi ve rabdomiyolizyer alır.

Orta ve ileri derecede proteinürisi olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom olguları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidir.Nefrotik sendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir.

Fistül

Eğer fistül oluşumu gözlenirse sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Yara iyileşmesinde gecikme

Sunitinib tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir.

Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine dair resmi klinik çalışma yapılmamıştır. Majör cerrahi girişim geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesiönerilir. Majör cerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağıkonusunda sınırlı klinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle majör bir cerrahi müdahaleyitakiben sunitinib tedavisine yeniden devam etme operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinikdeğerlendirmeyle kararlaştırılır.

Çenede osteonekroz

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi alan hastalardabildirilmiş olup bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. SUTESGOve i.v. bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental girişimler de tanımlanmış risk faktörüdür. SUTESGO ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya halihazırda i.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerdenkaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.8)

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart

^w Bn belge

Belge Dctıbbiıbİr cfoakm3y&pfelm&todır l(Bkzofiölum 4.8). Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7 / 34

Nöbetler

Sunitinib klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbetler gözlenmiştir. Hipertansiyon baş ağrısı uyarılabilirlikte azalma mental fonksiyonlarda değişiklik vekortikal körlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunu(RPLS) ile tutarlı nöbetleri ve bulguları/semptomları olan hastalar hipertansiyonun kontrolaltına alınması dahil tıbbi müdahale ile kontrol edilmelidirler. Sunitinibin geçici olarakdurdurulması önerilir; düzelmeyi takiben tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devamettirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. TLS için risk faktörleriarasında yüksek tümör yükü önceden var olan kronik böbrek yetmezliği oligüridehidratasyon hipotansiyon ve asidik idrar bulunur.Bu hastalar yakından takip edilmeli veklinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon göz önündetutulmalıdır.

Enfeksiyonlar

Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekrotizanfasiitis olguları seyrek olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib tedavisi nekrotizan fasiitis gelişmiş hastalarda kesilmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Hipoglisemi

Sunitinib tedavisi sırasında bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybından dolayı hastaneye kaldırılmayı gerektiren kan şekerinde düşüş bildirilmiştir. Semptomatik hipoglisemidurumunda SUTESGO tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabet hastalarındahipoglisemi riskini en aza indirmek için kullanılan anti-diyabetik ilaçların dozununayarlanması gerekliliğini değerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak kontroledilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar:

CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinib ile potent CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin C_maks ve EAA_0-« değerlerinisırasıyla %49 ve %51 artırır.

SUTESGO'nun potent CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn. itrakonazol ritonavir

^A Bu belge ^v

greyfurt suyu eritromisin klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib

8 / 34

konsantrasyonlarını artırabilir. Bu nedenle inhibitörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3A4 inhibe edici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eşzamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda tolere edilebilirlikdikkatli şekilde izlenerek SUTESGO dozunun GİST ve mRHK için günde minimum 375mg'a ve pNET için 25 mg'a indirilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörlerinin etkisi

Sunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı göz ardı edilemez (Bkz.Bölüm 5.2).

Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 indükleyicilerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinibin CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin C_maks ve EAA₀_« değerlerini sırasıyla%23 ve %46 azaltmıştır.

SUTESGO'nun potent CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon fenitoin karbamazepin rifampisin fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen

Hypericum perforatum / St.John's Wort)

ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenleindükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeliolmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir.Bunun mümkün olmadığı durumlarda tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerekSUTESGO dozunun 125 mg'lık artışlarla arttırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde

875 mg'a ya da pNET için günde 625 mg'a kadar) (Bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar SUTESGO tedavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır. Tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulanmalı vegebe kalmaktan kaçınılmalıdır.

Gebelik dönemi

Sunitinibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SUTESGO potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla olmadığısürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

^w Bu belge

9 / 34

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikdöneminde SUTESGO kullanılırsa veya hasta SUTESGO tedavisi sırasında gebe kalırsa;hasta ilacın fetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların genelde insan sütünegeçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle SUTESGOtedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı bulgulara dayalı olarak erkek ve dişi fertilitesi SUTESGO tedavisinden etkilenebilir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SUTESGO araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minör etkilere sahiptir. Hastalar SUTESGO ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği kalp yetmezliği pulmoner emboli gastrointestinal perforasyon ve hemorajidir(örn. solunum yolları gastointestinal tümör idrar yolları ve beyin hemorajileri). Herhangi birderecedeki en yaygın advers etkiler (RHK GİST ve pNET çalışmalarındaki hastalardagörülen) iştahta azalma tat alma bozuklukları hipertansiyon bitkinlik gastrointestinalbozukluklar (örn. diyare bulantı stomatit dispepsi ve kusma) ciltte renk farklılaşması vepalmar-plantar eritrodizestezi sendromudur. Bu semptomlar tedavi devam ederkenhafifleyebilir. Hipotirodizm tedavi esnasında ortaya çıkabilir. Hematolojik rahatsızlıklar (örn.nötropeni trombositopeni ve anemi) çok yaygın advers etkilerdendir.

Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği disemine intravasküler koagülasyon peritonealhemoraji adrenal yetmezlik pnömotoraks şok ve ani ölümdür.

7115 kişilik bir veri setinden GİST mRHK ve pNET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir.

Klinik çalışmalarda belirlenen pazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır.

Çok yaygın (>1/10) yaygın (>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) çok seyrek (<1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

10 / 34

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Viral enfeksiyonlar^a solunum enfeksiyonları¹³* abseler^c* mantar

enfeksiyonları idrar yolu enfeksiyonları deri enfeksiyonları^e sepsis^f* Yaygın olmayan:Nekrotizan fasiitis* bakteriyel enfeksiyonlar®

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi trombositopeni nötropeni lökopeni

Yaygın: Lenfopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati^h*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Hipotiroidizm

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm

Seyrek: Tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştahsızlık

Yaygın: Dehidratasyon* hipoglisemi

Seyrek: Tümör lizis sendromu*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik baş ağrısı tat alma bozuklukları^J

Yaygın: Parestezi periferal nöropati hipoestezi hiperestezi

Yaygın olmayan: Serebral hemoraji*serebrovasküler olay* geçici iskemik atak

Seyrek: Geri dönüşlü posterior ensefalopati sendromu*

Göz hastalıkları

Yaygın: Periorbital ödem lakrimasyon artışı göz kapağında ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Miyokardiyal iskemi ^k* ejeksiyon fraksiyonunda azalma

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs^m* kalp yetmezliği* konjestif kalp yetmezliği

kardiyomiyopati* perikard efüzyonu elektrokardiyogramda QT

11 / 34

Hipertansiyon

Derin ven trombozu sıcak basma yüzün kızarması Tümör hemoraji*

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları*

Solunum göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Burun kanaması dispne öksürük

Yaygın: Pulmoner emboli* plevral efüzyon* hemoptizi orofarengeal ağrıⁿ

nazal konjesyon burunda kuruluk efor dispnesi

Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji* solunum yetmezliği*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatit^o abdominal ağrı^p kusma diyare dispepsi mide bulantısı

kabızlık

Yaygın: Gastro-özofageal reflü hastalığı disfaji gastrointestinal hemoraji*

özofajit* abdominal distansiyon abdominal rahatsızlık rektal hemoraji diş eti kanaması ağız ülseri proktalji keilitis hemoroidglossodini oral ağrı gaz ağız kuruluğu ağızda rahatsızlık hissigeğirme

Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon^q* pankreatit anal fistül kolit^r

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği* kolesistit^s* karaciğer fonksiyon anormallikleri

Seyrek: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Ciltte renk değişikliği¹ palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

döküntü^u saç renginde değişim cilt kuruluğu

Yaygın: Ciltte soyulma deri reaksiyonu^v egzema su toplaması eritem saç

dökülmesi akne prurit cilt hiperpigmentasyonu deride lezyon hiperkeratoz dermatit tırnak bozuklukları^w

Seyrek: Eritema multiforme* Stevens-Johnson sendromu* gangrenli

piyodermi toksik epidermal nekroz*

Kas-iskelet hastalıkları bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Ekstremitelerde ağrı eklemlerde ağrı sırt ağrısı

Yaygın: Kas iskelet ağrısı kas güçsüzlüğümiyaljikas spazmı

Yaygın olmayan: Çenede osteonekroz fistül*

Seyrek: Rabdomiyoliz* miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri böbrek yetmezliği* akut böbrek yetmezliği* proteinüri

^J Bubelge güvenlielektronikımzame imzalanmıştır.^^L

12 / 34

Nefrotik sendrom

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Mukozal inflamasyon bitkinlik^x ödem^y ateş Göğüs ağrısı ağrı grip benzeri belirtiler ürpermeYara iyileşmesinde gecikme

Kilo kaybı beyaz kan hücresi sayısında azalma lipaz artışı trombosit sayısında azalma hemoglobin azalması amilaz artışı^z aspartat aminotransferazda artış alanin amino transferaz artışı kanda kreatinin artışıkan basıncı artışı kanda ürik asit artışı

Kanda kreatin fosfokinaz artışı kanda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı

*Ölümcül olayları içermektedir.

Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: ^a Nasofaranjit ve oral herpes

^b Bronşit alt solunum yolu enfeksiyonu pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu ^c Apseler eklemli organlarda apseler anal apseler diş eti apseleri karaciğer apsesipankreatik apseler perineal apseler perirektal apseler rektal apseler subkutan apseler ve dişapseleri

^d Özofaringal kandidiyaz oral kandidiyaz ^e Selülit deri enfeksiyonları

f

Sepsis ve septik şok

^g Abdominal apseler abdominal sepsis divertikülit osteomiyelit

^h Trombotik mikroanjiyopati trombotik trombositopenik purpura hemolitik üremik sendrom ⁱ İştahta azalma anoreksi^j Disguzi agüzi tat alma duyusunda bozulma

^k Akut koroner sendrom anjina pektoris stabil olmayan anjina koroner arterde tıkanma miyokardiyal iskemi

^l Ejeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik

^m Akut miyokardiyal enfarktüs miyokardiyal enfarktüs sessiz miyokardiyal enfarktüs ⁿ Orofaringeal ve faringolaringeal ağrı^o Stomatit ve aftöz stomatit

^p Abdominal ağrı alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı ^q Gastrointestinal perforasyon ve intestinal perforasyon^r Kolit ve kolit iskemik

^s Kolesistit ve akalkülöz kolesistit * Deride sararma deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları

^u Psöriyaziform dermatit eksfoliyatif döküntü döküntü eritrematöz döküntü foliküler döküntü generalize döküntü maküler döküntü makülo papüler döküntü papüler döküntü

^w Bu t)elge^{A A}

Belge DclUaklUM0FySHY3S3k0YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13 / 34

^v Deri reaksiyonları ve deri bozuklukları ^w Tırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri^x Bitkinlik asteni

^y Yüz ödemi ödem ve periferal ödem ^z Amilaz ve amilaz artışı

Seçilmiş advers etkilerin tanımları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bazı olgularda nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen perineumunki de dahil olmak üzerenekrotizan fasiit gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %17'sinde faz III mRHK çalışmasındakihastaların %16 ve %16'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %24'ündebildirilmiştir. Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı faz III GİSTçalışmasındaki hastaların sırasıyla %37 ve %04'ünde faz III mRHK çalışmasındakihastaların %82 ve %11'inde ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %37 ve %12'sindebildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %17'sine karşılık sunitinib alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHKhastalarında interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık sunitinib alan hastaların%39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%17) karşısunitinib kullananlardan 17 (%45) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin-refrakter mRHK için sunitinib alan hastaların %26'sında kanama gözlenmiştir. Faz III pNETçalışmasında plasebo kullanan hastaların %985'ine kıyasla sunitinib kullanan hastaların%217'sinde burun kanaması dışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıkları:

Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine-refrakter hastalarlayapılan iki mRHK çalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etki olarak hipotiroidizm raporedilmiştir.

Ayrıca sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor

^J Bu belge güvenli elektronik imza ııe imzalanmıştır.^A Bu belge güvenli elektronik imza ııe imzalanmıştır.^A

Belge Dcgddlmişta: ııSanuçakdarak? H'raRHKu_ypopülasyonanun'ak%o7ıisittde//wtedıaviylev.tortayaitciçııkan

14 / 34

hipotiroidizmin klinik ve laboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullanan GİST'i olan hastaların %62'sinde görülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir.Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 6 hastada (%72) ve plasebo alan bir hastada (%12)hipotiroidizm bildirilmiştir.

Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Bir çalışmada sunitinib alan15 (%136) hastada ve standard bakım gören 3 (%29) hastada hipotiroidizm raporlanmıştır.Kan TSH'sinde artış sunitinib alan 1 (%09) hastada bildirilmiş ve standart bakım görenkimsede rastlanmamıştır. Hipertiroidizm sunitinib ile tedavi edilen herhangi bir hastadaraporlanmamıştır ve standard bakım gören 1 hastada (%1) raporlanmıştır. Bir diğer çalışmada;hipotiroidizm sunitinib alan toplam 31 (%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%08) hastadabildirilmiştr. Kan TSH artışı sunitinib alan 12 (%5) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alanhiçbir hastada görülmemiştir. Hipertiroidizm sunitinib alan 4 (%17) hastada bildirildi vekapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Kan TSH düşüşü sunitinib alan 3 (%13)hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. T4 artışı sunitinibalan 2 (%08) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%04) hastada bildirilmiştir. T3artışı sunitinib alan 1 (%08) hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir.Bildirilen tüm tiroid-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2'de olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

mRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yanetkilerin çoğunun çalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi hastalıkları:

Sunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda kimisi ölümcülolan az sayıda (%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veyaolmayan hastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak hastalıklar:

Sunitinib ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den daha fazla azalmalarolmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip sıklıkla tedavinindevamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamış mRHK çalışmasındasunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla %27'si ve %15'i normalin alt sınırının altında birSVEF değeri göstermiştir. Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY)teşhis edilmiştir.

GİST hastalarının %12'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği' 'konjestif kalp yetmezliği' veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylar bildirilmiştir.

^J Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalatmıştır. Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalatmıştır.

Belge Dogivotakofaz rHI aûıİSTuifalj'şm3mdaıi:(n=312) tedavi^e'abağh-esölüm'ûük kaBdi-yafar/reaksiyonlar

15 / 34

çalışmanın her iki kolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür. Sitokine refrakter mRHK hastalarında yapılan faz II çalışmada hastalardan %09'unda tedaviye bağlı ölümcülmiyokard enfarktüsü görülürken daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında yapılanfaz III çalışmada IFN-a alan hastaların %06'sında ölümcül kardiyak olaylar görülmüş olupsunitinib alan hastalarda bu oran %0'dır. Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan bir (%1)hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydana gelmiştir.

Vasküler hastalıklar:

Hipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %27' sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarakertelenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hastapopülasyonunun yaklaşık %47'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110mmHg diyastolik) meydana gelmiştir. Hipertansiyon daha önceden tedavi görmemiş mRHKiçin IFN-a alan hastaların %36'sına karşılık sunitinib alan hastaların yaklaşık %339'undarapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon önceden tedavi edilmemiş sunitinib hastalarının%12'sinde ve IFN-a alan hastaların %1'inden azında oluşmuştur. Faz III pNET çalışmasındahipertansiyon plasebo alan hastaların %49'unda raporlanmışken sunitinib alanlar hastalardabu oran %265'dir. pNET olan hastalarda şiddetli hipertansiyon sunitinib alanların %10'undave plasebo alanların %3'ünde meydana gelmiştir.

Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolikolaylar raporlanmıştır.

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespitedilmiştir: bu yedi hastanın beşinde Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1ya da 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasının dördünde ilk DVTincelemesini takiben tedavi kesilmiştir.

Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olayraporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup birinde Grade 2 diğersekiz tanesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1 ikisindeGrade 2 dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadır.Sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada dozkesilmesine gerek duyulmuştur.

IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2) venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade 4 olanpulmoner emboli görülmüştür.

16 / 34

Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%12) ve plasebo alan 5 hastada (%61) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biriGrade 3 olmak üzere DVT bulunmaktadır.

GİST mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %31'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %12'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz IIIçalışmalarında sunitinib alan pNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir. Pazarlamasonrası çalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir.

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan GİST hastalarının yaklaşık %178'inde mRHK hastalarının yaklaşık %267'sinde ve pNET hastalarının %12'sinde pulmoner olaylar(dispne plevral efüzyon pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %222'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar:

GİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %098'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür.

Hepato-biliyer hastalıklar:

Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları:

Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımları standarttıbbi uygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

17 / 34

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardırve/veya invazif dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve budurumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4).

Araştırmalar:

Klinik olmayan çalışmalardan

(in vitro ve in vivo )

elde edilen veriler önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibeettiğini yani QT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır.

Solid tümörlü 450 hastanın %11'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %05'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir; buparametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir. Yaklaşıkolarak terapötik konsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu)aralığını uzattığı gösterilmiştir.

QT aralığı uzaması ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baseline correctionmetodu kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her iki başlangıç düzeltmemetodu kullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı (%90 GA üst limit >15 msnile ortalama plasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır) üzerinde etkisiolduğunu göstermiştir. Hiçbir hastanın QT aralığı >500 msn değildir. 3. günde dozdan 24 saatsonra (yani 50 mg'lik önerilen başlangıç dozundan sonra beklenen terapötik plazmakonsantrasyonunda) baseline correction metodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etkigözlenmiş olmasına rağmen bu bulgunun klinik olarak önemi belirsizdir.

Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisiamaçlanan hasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yanetkiler için ortak terminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşit veya büyük)değildir.

Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 151 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşıkolarak iki katında başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 154 msn (%90 GA:224 msn) olmuştur. Bir pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg) başlangıcagöre 56 msn'lik bir maksimum ortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastadaGrade 2'den (CTCAE v.3.0) daha büyük QTc aralığı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

mRHK'da uzun dönem güvenlilik: mRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya aitverilere dayanarak (bu hastaların 807'si (%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür)tamamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olan hastalar analiz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib

tedavisi alan 807 hastada; 6 yıllık periyot boyunca yeni vaka olarak ortaya çıkabilen ve zaman

18 / 34

içinde artan hipotiroidi hariç olmak üzere; tedavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasında stabil seyretmiş ya da zamanla sıklıktaazalma göstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeni TİAO tipleri ile ilişkiligörünmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinib'in güvenlilik profili aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından bir faz II açık etiketli çalışmadan bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan eldeedilmiştir.

Refrakter solid tümörleri olup büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş)oluşan oral sunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmayakatılan herkeste yan etkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerin çoğuciddidir (toksisite grade >3). En yaygın görülen yan etkiler gastrointestinal (GI) toksisitenötropeni halsizlik ve ALT yükselmesidir. Kardiyak yan etki riski daha öncedenantrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlaraoranla daha yüksek olmuştur. Daha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruzkalmasından bağımsız olarak bu pediyatrik hastalarda maksimum tolere edilen doz (MTD)tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada faz II açıketiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyongörülmemiştir. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısınınazalması (6 [%207] hasta) ve intrakraniyal hemoraji (3 [%103] hasta) olmuştur.

İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları diyare mide bulantısı beyaz kan hücresisayısında azalma nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastada primer olarakGrade 1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%667) Grade 3-4 tedaviye bağlıadvers reaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi nötropeni ve trombositopenin her biri 1 hastada ve 1hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler)veya Grade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinik çalışmada hem de yayınlardagüvenlilik profili yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

^{A ww} Bü belge güvenlielektronikimza ile imzalanmıştır.^y

19 / 34

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUTESGO kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise emilmemiş ilacıneliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazıolgular sunitinibin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE04

Sunitinib; tümör gelişiminde neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan birçok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombosit kaynaklıbüyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP) VEGF reseptörleri (VEGFR1 VEGFR2ve VEGFR3) kök hücre faktör reseptörü (KIT) Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3) koloniuyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün(RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıca metaboliti olan desetil sunitinibinbiyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzer etkide olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) maligngastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücrekarsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisindearaştırılmıştır.

Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK içinobjektif yanıt oranlarını pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır.

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST)

İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli doz ayarlama çalışmasıgerçekleştirilmiştir. Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan97 adet hasta dahil edilmiştir; bunlardan 55'i ilacı önerilen tedavi süresi olan 4 hafta kullanıp2 hafta ara vermek suretiyle (“4/2 şeması”) 50 mg olarak almıştır. Bu çalışmada medyan TTP34 haftadır. ( %95 GA = 22 hafta-46 hafta)

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'i olan hastalarda randomizeçift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hastahastalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mgsunitinib veya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde

^J Bırbelgegüvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.^

Belge Dtrandıamize ı(2^1)kieiklmişt^r ^hastaten® 207' si sunit^ib^id^i : ıpasebo . ta^ştır)/s aÇaluşmanın

20 / 34

primer etkililik sonlanım noktası randomizasyondan objektif tümör progresyona kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi.

Önceden belirlenen ara dönem analizinde sunitinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 289 hafta (%95 GA=213-341 hafta) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 273 hafta (%95 GA=16-321) olup plasebo kolundaki araştırmacıdeğerlendirmesine göre 51 haftalık (%95 GA=44-101) bağımsız değerlendirmedeki 64haftalık (%95 GA=44-10) TTP'den istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur. Genelsağkalım (OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir [HR: 0491 (%95 GA:029-0831)]. Ölüm riski sunitinib koluyla karşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 kat fazladır.

Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir.

Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır.

Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doğrulamıştır. (Bkz. Tablo 1)

Tablo 1 GİST etkilik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

Çift-kör tedavia Medyan (%95 GA) Risk Oranı Plasebo / Çapraz geçişgrubu tedavib Sonlanım noktası Sunitinib Plasebo (%95 GA) p Primer TTP (hafta) Ara 273 (16-321) 64 (44-10) 0329 (0233-0466) <0001 - Final 266 (16-321) 64 (44-10) 0339 (0244-0472) <0001 104 (43-2) Sekonder PFS (hafta) c Ara 241 (111283) 6 (44-99) 0333 (0238-0467) <0001 - Final 229 (109-28) 6 (44-97) 0347 (0253-0475) <0001 - ORR (%)d Ara 68 (37-111) 0 (-) NA 0006 - Final 66 (38-105) 0 (-) NA 0004 101 (50-178) OS (hafta)e Ara - - 0491 (029-0831) 0007 - Final lge Doğrulama Kodıı; 1 727 (613-83) lG83aklUaklUM0FySm 649 (45796) 9 J—— 0876 (0679-1129) -Belge Takip Adresiihttps:// 0306 vww. turkıye. gov.tr/s at ;lik-titck-ebys-

21 / 34

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; ITT = tedavisi amaçlanan hasta; NA = uygulanamaz; ORR = objektif yanıt oranları; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; TTP = tümör progresyonuna kadar geçen süre.^a ITT popülasyonunun çift-kör tedavi sonuçları ve uygun olduğu şekilde merkezi radyologların incelemesikullanmıştır.

^b Çalışma körlemeden çıkarıldıktan sonra plasebodan sunitinibe geçen 99 hastanın etkililik sonuçları. Başlangıç noktası çaprazlama olduğunda sıfırlanmış ve etkililik analizleri araştırmacının değerlendirmesi baz alınarakyapılmıştır.

^c Ara PFS sayıları orijinal verilerin tekrar hesaplanması sonucu güncellenmiştir. ^d Objektif yanıt oranları (ORR) %95 GA ile onaylanmış yanıt veren hasta yüzdesi olarak verilmiştir^e Medyan verilere henüz olgunlaşmadığından ulaşılamamıştır.

ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 727 hafta ve 649 haftadır (HR 0876 %95 GA: 0679-1129 p = 0306). Bu analizde plasebo kolu dahaönceden açık etiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastalarıiçermektedir.

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme (4/2 dozşeması) veya ilk hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU vebundan sonra her hafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzererandomize edilmiştir (1:1).

Sunitinib tedavisinin medyan süresi 111 ay (04-461 aralığında) IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 41 aydır (01-456 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN-a alan hastalarda sırasıyla %237 ve %69 olarak raporlanmıştır. Bunun yanında yanetkilerden dolayı tedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür.Doz kesilmesi sunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hastalardabu sayı 141'dir (%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastaların sırasıyla 194(%52) ve 98 (%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyon görülene kadar ya da tedavidençıkarılana kadar tedavi edilmişlerdir.

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Buçalışmada medyan PFS sırasıyla 473 ve 22; HR 0415'tir. (%95 GA: 032-0539 p<0001).Diğer sonlanım noktaları objektif yanıt oranı (ORR) OS ve güvenliliktir. Primer sonlanımnoktası elde edildikten sonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemiştir. Finalanalizde araştırıcının değerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA: 9-16) olarak belirlenmiştir (p<0001).

IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 1146 hafta (%95 GA: 1001 - 1429) veIFN-a kolu için 949 hafta (%95 GA: 777 - 117) olmuştur [HR= 0821 (% 95 GA: 0673 -1001); log-rank testi ile p=0051].

elektronik imza ile imzalanmıştır.

22 / 34

ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir:

Tablo 2-Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

PFS özeti Sunitinib (N = 375) IFN-a (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 161 (429) 176 (469) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 214 (571) 199 (531) PFS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 227 (18-34) 10 (73-103) %50 483 (464-583) 221 (171-24) %75 843 (729-951) 581 (456-821) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı (sunitinib vs IFN-a) 05268 Risk oranı için %95 GA (04316-0643) p-değeria <00001 OS özeti Sunitinib (N = 375) IFN-a (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 185 (493) 175 (467) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 190 (507) 200 (533) OS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 566 (487-684) 417 (326-516) %50 1146 (1001-1429) 949 (777-117) %75 NA (NA-NA) NA (NA-NA) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı (sunitinib vs IFN-a) 08209 Risk oranı için %95 GA (0673-10013) p-değeria 0051

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; IFN-a = interferon-alfa; ITT = tedavisi amaçlanan hasta; N = hasta sayısı; NA = uygulanamaz; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım a 2 taraflı log-rank testinden.

Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom

Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-a ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oralsunitinib (6 haftalık tamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 haftadinlenme periyodu (4/2 doz şeması)) ile başlamıştır. Primer sonlanım noktası ORR'dir.RECIST (solid tümörlerde yanıt değerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir.

23 / 34

Bu çalışmada objektif yanıt oranı

%

365'dır (%95 GA: %247-%496). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 377 haftadır (%95 GA: 24-464 hafta).

Açık etiketli tek kollu çok merkezli doğrulayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir. 106hasta 4/2 şemasına göre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır.

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir. Bu çalışmada ORR %358 (%95 GA: %268-%475).Medyan DoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamıştır.

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)

Destekleyici faz 2 açık etiketli çok merkezli çalışma rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi2 haftalık dinlenme periyodu günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hastanın pankreatikadacık hücreli tümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı %17 idi.

Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III çok merkezli uluslararası randomize çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır.

Hastalar RECIST'e dayalı olarak önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan günde bir kez 375mg sunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1).

Primer objektif plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS ORR Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar vegüvenlik yer almaktadır.

Demografik veriler sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sinde fonksiyonelolmayan tümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı.

Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi.

Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise%22'si somatostatin analogları almıştır.

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS sunitinib kolunda 114 ay ve plasebo kolunda

55 ay olmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0418 (%95 GA 0263 0662) p=00001].

gözlemlenmiştir (Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında önceki alınan sistemik tedavilerin sayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehine bir riskoranı gözlenmiştir. Sunitinib kolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta önceden sistemiktedavi almadı; bu hastalardan PFS için risk oranı 0365 (%95 GA: 0156-0857) p = 00156idi. Benzer şekilde sunitinib kolundaki 57 hastada (28'i önceden bir sistemik terapi ve 29'uönceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış) ve plasebo kolundaki 61 hastada (25'iönceden bir sistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış) PFSiçin risk oranı 0456 (%95 GA: 0264-0787) p = 00036 idi.

Progresyon kararının araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tümhastalarda PFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz sunitinibin tedavi etkisinin konservatif birtahminini sağlamış ve 0507 değerinde bir risk oranı (%95 GA: 0350-0733) p = 0000193ortaya koyarak birincil analizi desteklemiştir.

pNET ile ilgili pivot çalışma bağımsız bir “İlaç İzleme Komitesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerinietkilemiş olan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır.

PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir. Tablo3'te gösterilmiştir.

Tablo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen pNET etkinliği sonuçları

Etkililik parametresi Sunitinib (n = 86) Plasebo (n = 85) HR (%95 GA) p-değeri Araştırmacı değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım[medyan aylar (%95 GA)] 114 (74-198) 55 (3674) 0418 (02630662) 00001a Araştırıcı tümör değerlendirmelerine RECISTuygulanmasına dayanan türetilmiştümör yanıtı değerlendirmesi ileprogresyonsuz sağkalım [medyanaylar (%95 GA)] 126 (74-169) 54 (35-6) 0401 (0252-064) 0000066a Tümör değerlendirmelerinin kör bağımsız merkez gözdengeçirilmesiyle progresyonsuzsağkalım [medyan aylar (%95GA)] 126 (111-206) 58 (38-72) 0315 (0181-0546) 0000015a Genel sağkalım [5 yıl takip] [medyan aylar (%95 GA)] Bu belge gi 386 venlfââs6-ile i 291 mz(164-368) 073 (0504-1057) 0094 a

25 / 34

GA=Güven Aralığı HR=Risk Oranı NA=Uygulanamaz ^a İki taraflı tabakalanmamış log rank testi^b Fisher's Exact testiŞekil 1 - pNET Faz 3 çalışmasında Kaplan Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği

Sunitinib (N=S6) Medyan 11.4 ay

Plasebo(N=8S)Medyan 5.5 ay

4

90

Sunitinib

Ptacbo

Kısaltmalar: GA=Güven Aralığı; N=Hasta Sayısı; PFS=Progresyonsuz Sağkalım; pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör

OS verileri çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [206 ay (%95 GA 206 NR) verileri plasebo kolu için NR (%95 GA 155 NR) verileri ile karşılaştırıldığında riskoranı: 0409 (%95 GA: 0187-0894) p-değeri = 00204]'dır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebokolunda 21 ölüm meydana gelmiştir.

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sunulmuştur. Çalışmanın erken dönemdesonlanması nedeniyle kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara ayrı bir uzantıçalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85 hastadan (%694) 59'u hastalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalktıktan sonra açıketiketli sunitinibe geçti. Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS 073(% 95 GA 0504-1057) risk oranını gösterdi.

Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beşfonksiyon alanının (fiziksel rol bilişsel duygusal ve sosyal) sınırlı advers semptomatiketkilerle plaseboya karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir.

26 / 34

Progresif ileri/metastatik iyi diferansiye edilmiş rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu çok merkezli tekkollu açık etiketli bir çalışma gerçekleştirildi.

Yüz altı hasta (hiçbir tedavi almamış kohortunda 61 hasta ve sonraki basamak kohortunda 45 hasta) günde bir kez 375 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlük dozlama programı iletedavi gördü.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 109-167) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 74-168) 132 ay idi.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Refrakter solid tümörleri olup büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan oralsunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birinci kısmındadoz kısıtlayıcı kardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyel kardiyotoksiktedaviler (antrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalar dışlanacak şekildedüzeltme yapılmıştır. Daha önce kanser tedavisi alan fakat kardiyak toksisite açısından riskfaktörleri bulunmayan hastaların yer aldığı çalışmanın ikinci kısmında 4/2 şemasında günlük15 mg/m dozunda (MTD) sunitinib genellikle tolere edilebilir ve klinik açıdan kontrol altınaalınabilir olmuştur. Olguların hiçbirinde tam yanıt veya kısmi yanıt elde edilmemiştir. 6hastada (%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GIST'i olan bir hasta 15 mg/m doz düzeyindedahil edilmiş ve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenen advers ilaç reaksiyonları genelolarak erişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

HGG veya epandimomu bulunan 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Çalışma hastalık kontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapatılmıştır. Medyan PFS HGG grubunda 23 ay ve epandimoma grubunda 27 ay olmuştur.Medyan genel OS HGG grubunda 51 ay ve epandimoma grubunda 123 ay olmuştur. Enyaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers olayların her iki grupta kombine olarak nötrofilsayısının azalması (6 hasta [%207]) ve intrakraniyal hemoraji (3 hasta [%103]) olduğubildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Günde 15 mg/m ila 30 mg/m arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan yaşları 13-16 arasında değişen GlST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2çalışmasından elde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GlST'i olan 20 pediyatrikveya genç erişkin hasta) sunitinib tedavisinin 26 hastadan 18'inde (%692) hem imatinibyetersizliğinden veya intoleransından sonra (21 hastadan 16'sında stabil hastalık) hem denovo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan 2'sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonu

^J Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.^y Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.^y

Belge Dcgağkdığ«u:g®aleûm£ştiwM©azH4:/2 çalışmasında 6 rhastafitnA^'ünde //stabürkhastahkagveti3ü®de

27 / 34

hastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neo adjuvan ve 1 hastaya adjuvan imatinib verilmiştir). Aynı çalışmada 6 hastanın 4'ünde (%667) Grade 3-4 tedaviye bağlı adversolaylar (Grade 3 hipofosfatemi nötropeni ve trombositopeninin her biri 1 hastada ve 1hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Ek olarak yayınlar 5 hastada gözlenen şu Grade 3advers ilaç reaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2) gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları(diyare dahil) (2) hematolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2) kolesistit (1)hipertiroidizm (1) ve mukozit (1).

GİST'i olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla bir popülasyon PK vefarmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde GİST veyasolid tümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalardan toplananveriler temel alınmıştır. Modelleme analizleri doğrultusunda küçük yaş ve düşük vücutölçümlerinin plazma ilaç maruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuz etkilemediğibelirlenmiştir. Sunitinib yarar/riskinin küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuzetkilenmediği ve başlıca plazma ilaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür.

Avrupa İlaç Ajansı böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom nefroblastomatoz berrak hücreli sarkom mezoblastik nefrom renal medüller karsinom ve böbrek rabdoidtümörü hariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarında sunitinib ile yapılançalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (çocuklarda kullanım hakkındabilgi için bölüm 4.2'ye bakın).

Avrupa İlaç Ajansı gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom nöroganglioblastoma feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm alt gruplarındasunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (bkz.çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir.

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve C_maks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4katına çıkarken primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktifmetabolitin kararlı durum konsantrasyonlarına 10 - 14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariylesunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları 629-101 ng/ml olup bukonsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen

in vitroin vivo

olarak tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primeraktif metabolit toplam maruziyetin %23 - %37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlükuygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primeraktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır.

güvenli elektronik. ımzanrle imzalanmıştır.

28 / 34

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (T

_maksmaksks

) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro

çalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur. Sunitinib içindağılım hacmi (Vd) dokulara dağılımı gösterecek şekilde büyüktür (2230 litre).

Metabolik etkileşimler

Test edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 ve CYP4A9/11) için hesaplanan

in vitro

Ki değerleri; sunitinib ve primer aktif metabolitinin bu enzimlerle metabolize olan diğer etkinmaddelerin metabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafındanmetabolize edilir. Sunitinibin potent CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birliktekullanımı ile sunitinibin plazma düzeyi değişebileceğinden birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada idrarda vefeçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %915 %864 ve %738 oranındagörülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş ancak genellikle plazmadagörülmemişlerdir. Total oral klirens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur. Sağlıklı gönüllülere tekdoz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60saat iken primer aktif desetil metabolitininki 80-110 saat olmuştur.

BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanım

In vitro_maks

veEAA değerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.5). Buçalışma mRHK'lı hastalarda sunitinibin gefitinib ile birlikte kullanıldığında güvenlilik/tolereedilebilirliği maksimum tolere edilen dozu ve antitümör aktivitesinin araştırıldığı çokmerkezli açık etiketli faz 1/2 bir çalışmadır. Gefitinib (günlük 250 mg) ve sunitinib (4 haftakullanım sonrası 2 hafta ara verecek şekilde günlük 375 mg [Kohort 1 n=4] veya 50 mg[Kohort 2 n=7]) birlikte uygulandığındaki famakokinetikleri sekonder çalışma objektifiolarak değerlendirilmiştir. Sunitinib farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler klinikolarak anlamlı bulunmamış ve bir ilaç-ilaç etkileşimi olduğunu göstermemiştir; ancak görecelidüşük hasta sayısı (N=7+4) ve farmakokinetik parametrelerdeki hastalar arası varyasyonun

^J Bu belge Bu belge

29 / 34

orta-yüksek seviyede olması göz önüne alındığında bu çalışmanın farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi sonuçlarını değerlendirirken dikkatli olunması gerekmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerlekarşılaştırıldığında benzer olmuştur. Sunitinib ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğeryetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Çalışmalara ALT veya AST değerleri > 25xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri kreatinin klirensi 42-347 ml/dak olan hastalarda sunitinibin klirensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz sunitinib uygulamasındansonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renalfonksiyona (kreatinin klirensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur.Son evre böbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizleeliminasyonu yapılamasa da normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığındasistemik maruziyet sunitinib için %47 primer metaboliti için %31 daha az olmuştur.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi vücut ağırlığı veya performans durumunda başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klirensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesinigerektirmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalarıiçeren toplu veritabanına ilişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücutölçümlerinin (toplam vücut ağırlığı veya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerinsunitinib ve metabolitlerinin önemli PK parametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmeküzere adımsal eş değişken modelleme analizleri yapılmıştır. Test edilen yaş ve vücut ölçümüile ilişkili eş değişkenlerden yaş sunitinibin görünen klirensi üzerinde anlamlı bir eş değişkenolarak belirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse görünen klirens o kadar düşüktür).Benzer şekilde vücut yüzey alanı aktif metabolitin görünen klirensi üzerinde anlamlı bir eşdeğişken olarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadar düşükse görünen klirens o kadar

^w Bu belge güvenn elektronik imza ile imzalanmıştır. *^w

düşüktür).

30 / 34

Ayrıca 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaş ve12-17 yaş) başlangıç vücut yüzey alanı (BSA) sunitinibin ve aktif metabolitinin görünenklirensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir. Bu analize dayanarak BSAdeğerleri 110 ve 187 m arasında olan pediyatrik hastalarda günlük 30 yaklaşık 20 mg/m likbir doz sunitinib ve aktif metabolitine plazma maruziyetinin (EAA'nın %75 ila %125'iarasında) GİST'i olan yetişkinlere 4/2 şemasına göre (EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mgsunitinib uygulaması ile gözlenen plazma maruziyetine benzer olması beklenir. Pediyatrikçalışmalarda 15 mg/m olan başlangıç sunitinib dozu (faz I doz-artış çalışmasında tanımlananMTD'ye göre Bkz. Bölüm 5.1) GİST'i olan pediyatrik hastalarda 225 mg/m 'ye ve ardındanbireysel hasta güvenliliği/tolere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m 'ye (toplam günlük 50mg dozu aşmayacak şekilde) yükselmiştir. Ayrıca GİST'i olan pediyatrik hastalardayayınlanmış literatürlere göre 166 mg/m ila 36 mg/m arasında değişmekte olanhesaplanmış başlangıç dozu toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 404 mg/m 'yekadar yükselmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare) adrenalbez (sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veyahemoraji) hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokununazalması dalak ve lenf nodülü) ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücredegranülasyonu) tükrük bezi (asinar hipertrofi) eklem (büyüme plağı kalınlaşması) uterus(atrofi) overler (azalmış foliküler gelişim)görülmüştür. Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlıbir sunitinibin plazma maruziyeti seviyesinde görülmüştür. QT aralığında uzama böbrektemezangiyal matriks gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde(tübüler atrofi) ve anterior pitüiter hücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilaveetkiler arasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizealkalınlaşma veya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyleilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geri dönüşümlüolmuştur.

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivoin vitroin vitroin vivo

olarak klastojenik değildi. Esas aktif metabolitgenotoksisite açısından değerlendirilmemiştir.

31 / 34

Karsinojenite

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0 10 25 75 veya 200 mg/kg/gündozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksekdozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir.

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0 8 25 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazladozlarda 1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 73 katıveya daha fazlası) takiben gastroduodenal karsinomalar arka plan hemajiyosarkominsidansında artış ve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir.

2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0 033 1 veya 3 mg/kg/gün) sunitinibin 7günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkeksıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz) uygulananhastalarda EAA'nın 78 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom vehiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde > 1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisibelirgindir (EAA RDD uygulanan hastaların sırasıyla > 09 78 ve 78 katı). Sunitinibuygulaması ile yapılan fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenenbeoplastik bulguların insanlara etkisi belirlenmemiştir.

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doztoksisite çalışmalarında klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde foliküleratrezi korpora lutea dejenerasyonu uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve overağırlıklarında azalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesiüzerinde insanın sistemik olarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerindetestislerde tübüler atrofi epididimiste sperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerdekolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda embriyo-fetal mortalite insanın sistemik olarak maruz kaldığının 55 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma rezorbsiyonların (erken ve toplam)sayısında artış implantasyon sonrası kayıplarda artış 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybıolarak belirlendi. Tavşanlarda insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruzkalım düzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlıfetüs sayısında azalma implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavrusayısı kaybı gözlendi.

Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi insanın sistemik olarak maruz kaldığının 55 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikletorasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskeletmalformasyonları insidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda

32 / 34

gelişim etkileri klinikte gözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve insanın sistemik olarak maruz kaldığının 27 katı plazma maruziyetdüzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansını kapsar.

Sunitinib (03 1 3 mg/kg/gün) hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon dönemindematernal kilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDDuygulanan hastalarda EAA'nın 23 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üremetoksisitesi gözlenmemiştir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrasıyavruların ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesigözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDD uygulanan hastalarda EAA'nın 09 katı veya dahafazla).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Kroskarmelloz sodyum Povidon K25Sitrik asit

Magnezyum stearat

Kapsül (kapsül no:2)

Titanyum dioksit Sarı demir oksitKırmızı demir oksitSiyah demir oksitJelatin (sığır jelatini)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/aklar ve alüminyum folyo blister kullanılmıştır. Bir kutu içinde blister içerisinde 14 adet sert kapsül kullanma talimatı ilebirlikte sunulmaktadır.

33 / 34

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2019/494

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

34 / 34