Evaxmus 7.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EVAXMUS 7.5 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Everolimus

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat Susuz laktoz

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, oblong, düz, kenarı eğimli tabletlerdir. Tabletlerin bir yüzünde “EV”, diğer yüzünde “7.5” baskılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EVAXMUS,

• Daha önce relaps/metastatik meme kanseri için sadece bir seri kemoterapi ve bir seri non-steroidal aromataz inhibitörü kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş, HER 2/neu negatif, postmenopozal, semptomatik visseral hastalığı olmayan, hormon reseptörü kuvvetlipozitif (>%40), hastalarda sadece eksemestanla birlikte progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

EVAXMUS tedavisi yalnızca, kanser tedavisi konusunda deneyim sahibi doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Erişkinlerde önerilen doz günde bir defa 10 mg'dır.

Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar:

Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen advers reaksiyonların görülmesi durumunda EVAXMUS dozunun azaltılması ve/veya EVAXMUS tedavisine geçici ara verilmesigerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli değildir. Eğer dozazaltılması gerekliyse, günlük 5 mg doz önerilir ve günlük doz olarak 5 mg'ın altına düşülmemesigerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4). En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırıuygulama düşünülebilir.

EVAXMUS tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 1'de belirtilmektedir. Genel öneriler deverilmiştir. Hekim dozlama planına karar verirken her hasta için bireysel yarar/risk ¹

değerlendirmesini göz önünde bulundurmalıdır.

Tablo 1. Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etki	Şiddeti1	EVAXMUS Doz Ayarlama
Enfeksiyöz olmayan	Derece 2	Semptomlar Derece <1 düzeyine iyileşme olana
pnömoni		kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır. Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi sonlandırılır.
	Derece 3	Semptomlar Derece <1 düzeyine iyileşme olana kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	EVAXMUS tedavisi sonlandırılır.
Stomatit	Derece 2	Derece <1 düzeyine iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. EVAXMUS tedavisine aynı dozda devam edilir. Eğer Derece 2 stomatit tekrar görülürse Derece <1 düzeyine iyileşme olana dek tedavi geçici olarakdurdurulur. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece <1 düzeyine iyileşme olana kadar tedavi geçici olarak durdurulur. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır.
	Derece 4	EVAXMUS tedavisi sonlandırılır.
Diğer hematolojik	Derece 2	Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına gerek
olmayan toksisiteler		yoktur.
(metabolik olaylar hariç)		Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece <1 düzeyine iyileşme olana kadarEVAXMUS tedavisi geçici olarak kesilir.EVAXMUS tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece <1düzeyine iyileşme olana kadar EVAXMUS tedavisikesilir. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece <1 düzeyine iyileşme olana kadar doz geçici olarak durdurulur. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	EVAXMUS tedavisi sonlandırılır.
	Derece 2	Doz ayarlaması gerekli değildir.

2 / 21

Advers etki Şiddeti1 EVAXMUS Doz Ayarlama Metabolik olaylar (örn. Hiperglisemi, dislipidemi) Derece 3 Tedavi geçici olarak durdurulur. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır. Derece 4 EVAXMUS tedavisi sonlandırılır. Trombositopeni Derece 2 (<75, >50x109/L) Derece <1 (>75x109/L) düzeyine iyileşme olana kadar doz geçici olarak durdurulur. EVAXMUS tedavisine aynı dozda devam edilir. Derece 3&4 (<50x109/L) Derece <1 (>75x109/L) düzeyine iyileşme olana kadar doz geçici olarak durdurulur. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır. Nötropeni Derece 2 (>1x109/L) Doz ayarlaması gerekli değildir. Derece 3 (<1, >0,5x109/L) Derece <2 (>1x109/L) düzeyine iyileşme olana kadar EVAXMUS tedavisi kesilir. EVAXMUS tedavisine aynı dozda tekrar başlanır. Derece 4 (<0,5x109/L) Derece <2 (>1x109/L) düzeyine iyileşme olana kadar EVAXMUS tedavisi kesilir. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır. Febril nötropeni Derece 3 Derece <2 (>1,25x109/L) düzeyine iyileşme olana kadar ve ateş geçinceye kadar EVAXMUS tedavisikesilir. EVAXMUS tedavisine günde 5 mg kullanım ile tekrar başlanır. Derece 4 EVAXMUS tedavisi sonlandırılır.

derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v3.0'a göre yapılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi klinik yarar gözlendiği sürece ya da kabul edilemez bir toksisite meydana gelene kadar devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

EVAXMUS tablet bir bardak su ile yutulmalıdır. Tabletler ısırılmamalı ya da parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için EVAXMUS tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda (yaklaşık 30 mL içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir. Bardak aynı hacimdeki suylaçalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzere içilmelidir.

EVAXMUS, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

3 / 21

Karaciğer yetmezliği:

- Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh A); önerilen doz günde7,5 mg'dır.

- Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh B); önerilen doz günde 5mg'dır.

- Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda önerilmemektedir. Beklenenfaydanın risklere ağır bastığı durumlarda günlük 2,5 mg doz aşılmamalıdır.

Tedavi sırasında hastanın hepatik durumu (Child-Pugh sınıfı) değişirse doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

CYP3A4/P-glikoprotein (PgP) İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4/PgP inhibitörlerinin (örneğin ketakonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromisin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol) kullanımındankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörleri (örneğin, amprenavir, fosamprenavir, aprepiant, eritromisin, flukonazol, verapamil, diltiazem) ile eşzamanlı uygulandığında dikkatle kullanılmalıdır. Hastalarorta güçte bir CYP3A4/PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, EVAXMUSdozu günlük 2,5 mg'a azaltılmalıdır. Azaltılmış EVAXMUS dozunun AEE inhibitör yokluğundagözlenen aralığa düzeleceği öngörülmektedir. EVAXMUS dozunda hasta toleransı temelinde 2,5mg'dan 5 mg'a artırma düşünülebilir. Orta güçte inhibitör bırakılırsa, EVAXMUS dozuartırılmadan önce yaklaşık 2 ila 3 günlük bir arınma periyoduna izin verilmelidir. Orta güçteinhibitör bırakılırsa, EVAXMUS dozu orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörü başlatılmadan öncekullanılan doza döndürülmelidir.

Greyfurt, greyfurt suyu ve sitokrom P450 ve PgP aktivitesini inhibe ettiği bilinen diğer gıdalar everolimus maruziyetini artırabilir ve tedavi sırasında bunlardan kaçınılmalıdır.

Güçlü CYP3A4/PgP İndükleyicileri

Eşzamanlı güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerinin (örneğin, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar güçlü bir CYP3A4/PgPindükleyicisi ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, günlük EVAXMUS dozu 5 mg'lık veyadaha düşük artırmalarla iki katına çıkarılmalıdır. EVAXMUS dozunun, farmakokinetik verilertemelinde AEE'yi indükleyici yokluğunda gözlenen aralığa düzelteceği öngörülmektedir. Bununlabirlikte güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerini kullanan hastalarda bu doz düzenlemesine ilişkin birklinik veri bulunmamaktadır. Güçlü indükleyici bırakılırsa, EVAXMUS dozu güçlü CYP3A4/PgPindükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza döndürülmeden önce 3 ila 5 günlük birarınma periyodu dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sarı kantaron

(Hypericum perforatum)

everolimus maruziyetini öngörülemeyecek bir şekilde azaltabileceğinden kaçınılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

EVAXMUS pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (0-18 yaş) güvenlilik ve etkililik çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

4 / 21

4.3. Kontrendikasyonlar

EVAXMUS, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyöz olmayan pnömoni

Enfeksiyöz olmayan pnömoni, EVAXMUS da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil),everolimus kullanan hastaların %19'unda tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalar şiddetliolup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya dadispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun tetkiklerleenfeksiyöz, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalardaenfeksiyöz olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edicitanısında

pneumocystis jirovecii (carinii)

pnömonisi gibi fırsatçı enfeksiyonlar ekarte edilmelidir(bkz. Bölüm 4.4 - Enfeksiyonlar). Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilenbildirmeleri söylenmelidir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlamasıyapmadan EVAXMUS tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse (derece 2)ya da şiddetliyse (derece 3) klinik semptomlarda iyileşme sağlanana kadar kortikosteroid tedavisiuygulanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda

pneumocystis jirovecii (carinii)

pnömonisi için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

EVAXMUS'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın halegetirebilir (bkz. Bölüm 4.8). EVAXMUS tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyelenfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergiloz ya da kandidiyaz) veya

pneumocystisjirovecii (carinii)

pnömonisi ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viralenfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazılarışiddetlidir (örn. sepsis, solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve nadiren ölümeyol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalı, EVAXMUS kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat etmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uyguntedavi hızlı bir şekilde başlatmalı ve EVAXMUS ile tedaviye ara verilmesi veya tedavininbırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 - Tablo 1).

Önceden var olan enfeksiyonlar, EVAXMUS ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirdeEVAXMUS tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedaviedilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan

pneumocystis jirovecii (carinii)

pnömonisi olguları bildirilmiştir. Bu olgular, kortikosteroidlerin veya bağışıklık sisteminibaskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir.

5 / 21

Kortikosteroidlerin veya bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı gerekli olduğunda söz konusu durum için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödem (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğuolmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarlakendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem (örn., solunumbozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği, solunum yollarında veya dilde şişme) açısından dahayüksek risk altında olabilirler (bkz. Bölüm 4.5).

Stomatit

EVAXMUS ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.8). Stomatit çoğunlukla tedavinin ilk8 haftasında oluşur. Everolimus artı eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal meme kanserihastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara halinde verilenalkolsüz kortikosteroid oral çözeltisinin stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltabileceğinigöstermektedir. (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüzkortikosteroid oral çözeltisi gibi profilaktik ve/veya topikal tedavilerin terapötik kullanımınıiçerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekiktürevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı ilaçlarla tedavi edilen hastalardamantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungal enfeksiyon tanısıkonulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olayları

EVAXMUS ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvar testlerive takip). Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olanhastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvartestleri ve takip).

Laboratuvar testleri

Böbrek fonksiyonu

Everolimus kullanan hastalarda serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EVAXMUS tedavisi başlatılmadan önce ya dabaşlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinindüzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

Everolimus kullanan hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EVAXMUS tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takipedilmesi önerilmektedir. EVAXMUS, hiperglisemiye sebep olabilecek başka ilaçlarla beraberkullanıldığında özellikle takip edilmelidir. EVAXMUS tedavisi başlatılmadan önce optimalglisemik kontrol sağlanmalıdır.

6 / 21

Kan lipidleri

Everolimus alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. EVAXMUS ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kankolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

Everolimus kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EVAXMUS tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonradüzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Fonksiyonel karsinoid tümörler

Randomize, çift kör, çok merkezli bir klinik çalışmada, fonksiyonel karsinoid tümörlü hastalarda everolimus ile depo oktreotid ve plasebo ile depo oktreotid karşılaştırması yapılmıştır. Çalışmada,primer etkililik sonlanım noktası (progresyonsuz sağkalım [PFS]) karşılanmamış ve genelsağkalım ara analizi sayısal olarak plasebo ve depo oktreotid kolu lehine sonuçlanmıştır. Bunedenle, fonksiyonel karsinoid tümörü olan hastalarda EVAXMUS güvenlilik ve etkililiğikanıtlanmamıştır.

Gastrointestinal veya akciğer kökenli nöroendokrin tümörlerin prognostik faktörleri

Fonksiyonel olmayan gastrointestinal veya akciğer nöroendokrin tümörleri olan ve iyi prognostikbaşlangıç faktörleri (örneğin primer tümör yeri ileum ve kromogranin A değerleri normal olanveya kemik tutulumu olmayan) olan hastalarda bireysel yarar/risk değerlendirilmesi EVAXMUStedavisine başlamadan önce yapılmalıdır. Primer tümörü ileumda olan alt grup hastalarda PFSyararına dair kısıtlı bulgu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

İlaç-ilaç etkileşimleri

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ve/veya çoklu ilaç akış pompası P-glikoproteini (PgP) ile eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulamada dikkatli olunmalıdır. Eğer orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisi ileeşzamanlı uygulama yapılması gerekiyorsa, öngörülen EAA değerine dayalı olarak EVAXMUSdozunda ayarlama gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm 4.5). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için henüzyeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle EVAXMUS ve

kuvvetli

CYP3A4 inhibitörlerinineşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

EVAXMUS, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. EğerEVAXMUS, dar terapötik indekse sahip oral uygulanan CYP3A4 substratları (örneğin, pimozid,terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri) ile birlikte alınıyorsa hasta,oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkileraçısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Everolimusa maruziyet, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda artış göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

7 / 21

Potansiyel yarar riskten ağır basmadıkça, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda everolimusun kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yan etkilerin yönetimi için doz ayarlamasını destekleyecek klinik güvenliliği ya da etkililiğine ait veriler henüz bulunmamaktadır.

Aşılar

EVAXMUS tedavisi esnasında canlı aşıların kullanımından ve canlı aşı uygulanmış kişilerle yakın temastan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi komplikasyonları

Bozulmuş yara iyileşmesi, EVAXMUS dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Bu nedenle cerrahi öncesi ve sonrası dönemde EVAXMUS kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Laktoz:

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilim ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4ve/veya PgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir.

İn vitro

koşullarda everolimus, CYP3A4'ünkompetitif inhibitörü ve CYP2D6'nın karma inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri:

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da intestinal hücrelerden dışa atılımını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri:

CYP3A4 ya da PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da intestinal hücrelerden dışa atılımını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 2. Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim - Everolimus EAA/Cmaks değerindedeğişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler
Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri
Ketakonazol	EAA ^ 15,3 kat (aralık 11,2-22,5) C maks t4,1 kat (aralık 2,6-7)	EVAXMUS ve kuvvetli inhibitörlerin eşzamanlıuygulanması önerilmez.
İtrakonazol, posakonazol,

8 / 21

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim - Everolimus EAA/Cmaks değerindedeğişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler
vorikonazol	İncelenmemiştir. Everolimus konsantrasyonunda büyük birartış beklenir.
Telitromisin, klaritromisin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sakuinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir
Orta düzey CYP3A4/PgP inhi	bitörleri
Eritromisin	EAA |4,4 kat (aralık 2-12,6)C maks f2 kat(aralık 0,9-3,5)	Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri veya PgPinhibitörlerinin eşzamanlıolarak uygulanmasındankaçınılamazsa dikkatgösterilmelidir. Hastalara ortaşiddette bir CYP3A4 veya PgPinhibitörünün eşzamanlı olarakuygulanması gerekirse, günlük5 mg veya günlük 2,5 mg'a dozazaltımı düşünülmelidir. Ancakbu doz ayarlamasına ilişkinklinik veri yoktur. Bireyseldeğişkenlikten dolayı önerilendoz ayarlaması tüm bireylerdeideal olmayabilir, bu nedenleyan etkiler açısından yakın takipönerilmektedir. Orta güçtekiinhibitörün kullanılmasıbırakılırsa, EVAXMUS dozueşzamanlı uygulamanınbaşlatılmasından öncekullanılan doza döndürülmedenönce en az 2 ila 3 günlük (enyaygın kullanılan orta güçtekiinhibitörler için ortalamaeliminasyon süresi) bir arınmaperiyodu düşünülmelidir.
İmatinib	EAA t 3,7 kat C maks t 2,2 kat
Verapamil	EAA 13,5 kat (aralık 2,2-6,3)Cmaks t2,3 kat(aralık 1,3-3,8)
Siklosporin oral	EAA t2,7 kat (aralık 1,5-4,7)Cmaks t1,8 kat(aralık 1,3-2,6)
Flukonazol	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Diltiazem
Dronedaron	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Amprenavir, fosamprenavir	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yi etkileyendiğer besinler	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir (etki, genişölçüde değişkenlik gösterir).	Kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Kuvvetli CYP3A4 indükleyici	eri
Rifampisin	EAA |%63 (aralık %0-80)Cmaks |%58	Potent CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlıolarak kullanılmasından

9 / 21

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim - Everolimus EAA/Cmaks değerindedeğişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler
	(aralık %10-70)	kaçınılmalıdır. Hastaya potent bir CYP3A4 indükleyicisinineşzamanlı olarak uygulanmasıgerekirse, EVAXMUSdozunun, indükleyicininbaşlatılmasından itibaren 4 ve 8.günlerde uygulanan 5 mg veyadaha az artırmalarla günlük 10mg'dan günlük 20 mg'ayükseltilmesi düşünülmelidir.Bu EVAXMUS dozunun EAAdeğerini indükleyicileryokluğunda gözlenen aralıktatutacağı öngörülmektedir.Ancak bu doz ayarlamasınailişkin klinik veri yoktur.İndükleyici ile tedavibırakılırsa, EVAXMUS dozueşzamanlı uygulamanınbaşlatılmasından öncekullanılan doza döndürülmedenönce en az 3 ila 5 günlük(anlamlı enzim deindüksiyonuiçin makul süre) bir arınmaperiyodu düşünülmelidir.
Deksametazon	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Efavirenz, nevirapin	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
St. John's Wort (Hypericum perforatum)	İncelenmemiştir. Maruziyette büyük bir düşüş beklenir.	Everolimus ile tedavi sırasında sarı kantaron içeren preparatlarkullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar:

İn vitro

sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır.Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.

Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olan midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın C

maks(0-inf)

değerinde %30'luk bir yükselmeye yolaçtığını göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibeedilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulananCYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulananCYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm4.4).

10 / 21

Everolimus ve depo oktreotidin eşzamanlı olarak uygulanması, oktreotid Cmin değerini 1,47'lik geometrik ortalama oranıyla (everolimus/plasebo) artırmış olup, bu durumun ilerlemişnöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa etkililik yanıtı üzerinde klinik olarak anlamlıetkileri saptanamamıştır.

Everolimus ile eksemestanın bir arada uygulanması, eksemestanın Cmin ve C2s değerlerini sırasıyla %45 ve %64 yükseltmiştir. Diğer yandan, estradiolun aynı değerleri kararlı durumda (4 hafta) ikitedavi kolu arasında farklılık göstermemiştir. Kombinasyonu almakta olan, hormon reseptörüpozitif ilerlemiş meme kanserli hastalarda eksemestan ile bağlantılı olarak advers olaylarda birartış gözlenmemiştir. Eksemestan düzeylerindeki artışın etkililik ya da güvenlilik üzerinde biretkisi olması olası değildir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Aşılar:

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle EVAXMUS ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. EVAXMUS ile yapılan tedavi sırasında canlı aşılarınkullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak,kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örn.,oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteronbazlı doğum kontrol hapları, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyer yöntemleri, rahimiçi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin kısırlaştırılması). EVAXMUS kullanan erkek hastalar babaolma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisiteyi içeren üreme toksisite etkilerinigöstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus kullanımı gebelik döneminde ve kontrasepsiyon kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir.

EVAXMUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

11 / 21

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. EVAXMUSkullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta süresinceemzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili lüteinleyici hormon(LH)/folikül stimüle edici hormon (FSH) oran dengesizliği gözlenmiştir.

Klinik olmayan bulgulara göre, EVAXMUS ile yapılan tedavi erkek ve dişi fertilitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EVAXMUS'un araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ya da orta dereceli bir etkisi olabilir. Hastalara EVAXMUS ile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi hissetmeleri halinde araç vemakine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik profili, onaylı endikasyonlara yönelik beşi randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışma ve beşi açık etiketli faz I ve faz II çalışmalar olan on klinik çalışmada everolimus iletedavi edilen 2.672 hastanın birleştirilmiş verilerine dayanmaktadır.

En yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR) (insidansı >1/10 olan ve araştırıcı tarafından tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan) şunlar olmuştur (azalan sırada): stomatit, döküntü, yorgunluk,diyare, enfeksiyonlar, bulantı, iştah azalması, anemi, disguzi, pnömonit, periferik ödem,hiperglisemi, asteni, kaşıntı, ağırlıkta azalma, hiperkolesterolemi, epistaksis, öksürük ve baş ağrısı.

En yaygın derece 3/4 ADR'ler (insidansı >1/100 ila <1/10 olan ve araştırıcı tarafından tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan), stomatit, anemi, hiperglisemi, enfeksiyonlar, yorgunluk,diyare, pnömonit, asteni, trombositopeni, nötropeni, dispne, proteinüri, lenfopeni, hemoraji,hipofosfatemi, döküntü, hipertansiyon, pnömoni, alanin aminotransferaz (ALT) artışı, aspartataminotransferaz (AST) artışı ve diyabet olmuştur.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları:

Aşağıda, güvenlik analizinde bildirilen ADR'lerin sıklık kategorilerine göre sınıflaması verilmektedir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığına göre listelenmiştir:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her sıklık grubu ADR'ler azalan sıklık sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlar⁴

12 / 21

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: PansitopeniSeyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması, hiperglisemi, hiperkolesterolemi

Yaygın: Hipertrigliseridemi, hipofosfatemi, diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipokalemi, dehidrasyon, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Disguzi, baş ağrısı Yaygın olmayan: Aguzi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi Yaygın olmayan: Konjonktivit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hemoraji^b, hipertansiyon

Yaygın olmayan: Baş, boyun ve göğüs bölgesinde kızarıklık ve sıcak basması, derin ven trombozu

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Pnömonit^c, epistaksis, öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Hemoptizi, pulmoner embolizm Seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatit^d, diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, ağızda kuruma, karın ağrısı, mukozal inflamasyon, ağız ağrısı, dispepsi, disfaji

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alanin aminotransferaz

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın: Kuru cilt, tırnak bozuklukları, hafif saç dökülmesi, akne, eritem, tırnak kırılması, el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi sendromu), deride dökülme, cilt lezyonlarıSeyrek: Anjiyoödem

13 / 21

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri*, kanda kreatinin artışı, böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan: Günlük idrarda artış, akut böbrek yetmezliği*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Adet düzensizliği⁶ Yaygın olmayan: Amenore⁶

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, periferik ödem Yaygın: Pireksi

Yaygın olmayan: Kalp dışı göğüs ağrısı, bozulmuş yara iyileşmesi

Araştırmalar

Çok yaygın: Ağırlık azalması

* “Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar” kısmına da bakınız

^a 'Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar ' sistem organ sınıfı içindeki tüm reaksiyonları içerir ve yaygın olarakpnömoni, idrar yolu enfeksiyonu; yaygın olmayan olarak da bronşit, herpes zoster, sepsis,apse ve izole fırsatçı enfeksiyonları (örn. aspergillozis, kandidiyazis, pneumocystis jirovecii(carinii) pnömonisi (PJP, PCP) ve hepatit B) ve seyrek olarak viral miyokardit içerir.^bFarklı sitelerden tek tek listelenmemiş farklı kanama olaylarını içerir.

^cYaygın: pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, seyrek: alveolit, pulmoner alveolar hemoraji ve pulmoner toksisiteyi içerir.

^dÇok yaygın: stomatit, yaygın: aftöz stomatit, ağız ve dil ülserasyonu, yaygın olmayan: glossit, glossodiniyi içerir.

^eSıklık, birleştirilmiş verilerde 10 ila 55 yaşındaki kadınların sayısına dayanmaktadır.

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, ölümcül sonucu da içeren ciddi hepatit B reaktivasyonu vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Enfeksiyonların reaktivasyonu,immünsupresan periyotları sırasında beklenen bir olaydır (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus böbrek yetmezliği olayları (ölümcül olanlar dahil) ve proteinüri ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun takipedilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus kullanımı amenore vakaları (sekonder amenore dahil) ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan bildirimlerde everolimus, bazıları ölümle sonuçlanan

pneumocystis jirovecii (carinii)

pnömonisi (PJP, PCP) olguları ile ilişkilendirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, eşzamanlı ADE inhibitörü kullanımı

14 / 21

ile birlikte ya da tek başına anjiyödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik hastalar

Birleştirilmiş güvenlilik veritabanında everolimus ile tedavi edilen hastaların %37'sinin >65 yaşında olduğu saptanmıştır.

Everolimus tedavisinin bırakılmasına yol açan ADR'li onkoloji hasta sayısı >65 yaşındaki hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%20'ye karşı %13). Tedavinin bırakılmasına neden olan enyayın ADR'ler pnömonit, yorgunluk, dispne ve stomatit olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Tüm doz aşımı vakalarında, destekleyici genel önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE10

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisinin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır.Everolimus, intraselüler bir protein olan FKBP-12'ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORC1)aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORCl sinyal yolağının inhibisyonu, hücrebüyümesinin düzenlenmesinde görev alan S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) aktivitesiniazaltmak suretiyle ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikoliz ile alakalı olan proteinleridüzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarakproteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün anjiyogenik süreçlerinipotansiyalize eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus,tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve vasküler düz kas hücrelerinin büyümesi veproliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde

in vitroin vivo

glikolizi azalttığıgösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hormon reseptörü pozitif meme kanseri

BOLERO-2 (CRAD001Y2301), önceki letrozol veya anastrozol ile tedavi sonrası nüks veya progresyonlu östrojen reseptörü pozitif, HER 2-neu/amplifiye olmayan ilerlemiş meme kanseriolan postmenopozal kadınlarda plasebo + eksemestan karşısında everolimus + eksemestana ilişkinrandomize, çift kör, çok merkezli faz III çalışmadır. Hastalar, açık etiketli eksemestana (25

15 / 21

mg/gün) ek olarak everolimus (10 mg/gün) veya plasebo için 2:1 oranında randomize edilmiştir. Önceki hormonal tedaviye hassasiyet (var/yok) ve iç organ metastazı varlığına (var/yok) görekatmanlama yapılmıştır. Önceki hormonal tedaviye hassasiyet (1) ilerlemiş koşullarda önceki enaz bir hormonal tedaviden sonra belgelenmiş klinik fayda (tam yanıt [CR], kısmi yanıt [PR], > 24hafta stabil hastalık) veya (2) nüks öncesi en az 24 ay adjuvan hormonal tedavidir.

Birincil sonlanımı araştırmacı lokal radyoloji değerlendirmesine göre Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerine (RECIST) göre progresyonsuz sağkalım (PFS) olarak belirlenmiş,Destekleyici PFS analizleri, bağımsız merkezi radyoloji değerlendirmesine dayanmıştır.

İkincil sonlanımı genel sağkalım (OS), Genel Yanıt Oranı (ORR), Klinik Fayda Oranı (CBR), Güvenlilik, Yaşam Kalitesi (QoL) değişikliği ve ECOG PS bozulmasına kadar geçen süredir.Diğerleri 6 ve 12. hafta kemik döngü değişiklikleridir.

Ek olarak 724 hasta 2:1 everolimus (10 mg/gün) + eksemestan (25 mg/gün) kombinasyonu (n= 485) veya plasebo + eksemestana (25 mg/gün) (n= 239) randomize edilmiştir. Nihai OS analizizamanında, medyan everolimus tedavisi süresi 24 haftadır (aralık 1 - 199,1 hafta). Medyaneksemestan tedavisi süresi everolimus + eksemestan grubunda 29,5 hafta (1 - 199,1) iken; plasebo+ eksemestan grubunda 14,1 haftadır (1 - 156).

Birincil etkililik sonlanım noktası için etkililik bulguları nihai PFS analizinden elde edilmiştir (bkz. Tablo 3 ve Şekil 1). Plasebo + eksemestan kolundaki hastalar progresyon zamanındaeverolimusa çapraz geçiş yapmamıştır.

Tablo 3. BOLERO-2 etkililik bulguları

Analiz	Everolimusa n=485	Plaseboa n=239	Tehlike oranı	p değeri
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA)
Araştırıcı radyolojik incelemesi	7,8 (6,9 ila 8,5)	3,2 (2,8 ila 4,1)	0,45 (0,38 ila 0,54)	<0,0001
Bağımsız radyolojik inceleme	11 (9,7 ila 15)	4,1 (2,9 ila 5,6)	0,38 (0,31 ila 0,48)	<0,0001
Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA)
Medyan genel sağkalım	31 (28 - 34,6)	26,6 (22,6 - 33,1)	0,89 (0,73 - 1,1)	0,1426
En iyi genel sağkalım (ay)	(%95 GA)
Objektif yanıt oranıb	%12,6 (9,8 ila 15,9)	%1,7 (0.5 ila 4.2)	n/ad	<0,0001e
Klinik fayda oranıc	%51,3 (46,8 ila 55,9)	%26,4 (20,9 ila 32,4)	n/ad	<0,0001e
a Artı eksemestan b Objektif yanıt oranı= tam veya kısmi yanıta sahip hastaların oranı c Klinik fayda oranı= tam ya da kısmi yanıta veya >24 hafta boyunca stabil hastalığa sahip hastaların oranıd Geçerli değil e p değeri Cochran-Armitage permütasyon sınamasının sınıflandırılmış versiyonu kullanılarak kesin Cochran-Mantel-Haenszel sınamasından elde edilir.

16 / 21

Şekil 1. BOLERO-2 Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalıııı eğrileri (araştırıcı radyolojik incelemesi)

Hesaplanmış PFS tedavisi etkisi araştırmacı değerlendirmesine göre planlanmış PFS alt grup analizi ile desteklenmiştir. Analiz edilen tüm alt gruplar için (yaş, önceki hormonal tedaviyeduyarlılık, tutulan organ sayısı, başlangıçta sadece kemik lezyonları durumu ve viseral mestastazvarlığı ve majör demografik ve prognostik alt gruplar arasında), plasebo + eksemestana karşı 0,25ila 0,6 arasında değişen bir hesaplanmış tehlike oranı ile everolimus + eksemestan ile pozitif birtedavi etkisi görülmüştür.

QLQ-C30'un genel ve fonksiyonel alt birim skorlarında >%5 bozulmaya kadar geçen süre açısından iki kol arasında bir fark gözlenmemiştir.

Diğer çalışmalar

Stomatit, everolimus ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Postmenopozal memekanseri kadınlarda (N=92) yapılan pazarlama sonrası tek kollu bir çalışmada, stomatit insidansınıve ciddiyetini azaltmak için, deksametazon 0,5 mg/5 mL alkolsüz oral solüsyonü ile topikal tedavi,gargara olarak (tedavinin ilk 8 haftasında günde 4 kez) everolimus (everolimus, 10 mg/gün) artıeksemestan (25 mg/gün) ile tedavi edilen hastalara uygulanmıştır. 8. haftada derece >2 stomatitinsidansı %2,4'tür (n=2/85 değerlendirilebilir hasta) ve bu rakam geçmişte bildirilenlerden dahadüşüktür. Derece 1 stomatit insidansı %18,8'dir (n=16/85) ve derece 3 veya 4 stomatit vakasıbildirilmemiştir. Bu çalışmadaki genel güvenlilik profili, hastaların %2,2'sinde (n=2/92) raporedilen oral kandidiyazın hafifçe artan sıklığı dışında, onkoloji ve TSC düzleminde everolimus içinbelirlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Everolimus, doğal ürün rapamisinden kimyasal modifikasyonla türetilen bir makrolitik laktondur.

17 / 21

Everolimusun farmakokinetik özellikleri aşağıda ayrıntılı olarak belirtilmektedir.

Emilim:

İlerlemiş solid tümorlü hastalarda everolimus alımından sonra doruk everolimus konsantrasyonlarına (C

maksmaks

, 5 ve 10 mg'lık günlükdozlamada dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi:

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler everolimus 10 mg'a sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk plazma konsantrasyonu C

maksmaks

değerini %42 azaltmıştır. Ancak besinler emilimsonrası faz konsantrasyonu - zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Dağılım:

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün everolimus verilen kanser hastalarında, plazmada bulunan everolimusoranı, kan konsantrasyonunun yaklaşık %20'si olmuştur. Plazma proteinine bağlanma oranısağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık %74'tür. İlerlemişsolid tümörleri olan hastalarda dağılım hacmi (Vd), sanal merkezi kompartıman için 1911 ve sanalperiferik kompartıman için 5171 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Everolimus bir CYP3A4 ve PgP substratıdır. Oral uygulamayı takiben, everolimus insan dolaşımındaki temel bileşen olmaktadır. İnsanlarda altı temel metabolit belirlenmiştir; bunlar üçtane monohidroksile metabolit, iki hidrolitik açık halkalı ürün ve everolimusun fosfatidilkolinkonjugatıdır. Bu metabolitler toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde detanımlanmıştır ve aktiviteleri, ana bileşenden 100 kat daha düşüktür. Bu nedenle, everolimusungenel farmakolojik aktivitesine en büyük katkıyı ana ilacın yaptığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Everolimusun ilerlemiş solid tümörleri olan hastalardaki 10 mg'lık günlük dozundan sonraki ortalama Kl/F (oral klerens) değeri 24,5 L/saattir. Everolimusun ortalama eliminasyon yarılanmaömrü yaklaşık olarak 30 saattir.

Kanser hastalarında spesifik atılım çalışmaları gerçekleştirilmemiştir; organ nakli ile ilgili yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile birlikte tek doz radyoaktif işaretlieverolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80'i dışkı ile %5'i idrar ile atılmıştır. Anailaç dışkı ya da idrarda belirlenmemiştir.

Kararlı durum farmakokinetiği:

İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum EAA0

-T DEĞERI, GÜNLÜK UYGULAMA IÇIN 5-10 MG DOZ ARALıĞıNDA OLMUŞTUR. KARARLı DURUM KOŞULLARıNA, GÜNLÜK DOZ REJIMI ILE 2 HAFTADA ULAŞıLMAKTADıR. Cmaksmaks0-T

ve doz öncesi çukurkonsantrasyon arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir.

18 / 21

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:(0-sons)

)sırasıyla 1,6 kat, 3,3 kat ve 3,6 kat artış meydana gelmiştir. Çoklu doz farmakokinetiğisimülasyonları Child-Pugh durumuna göre karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde doz uygulamasıönerilerini desteklemektedir. İki çalışmanın meta analizine dayanılarak karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İlerlemiş kanseri olan 170 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında, kreatinin klerensinin (25-178 mL/dak) everolimusunoral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Nakil sonrası böbrek yetmezliği (kreatininklerensi aralık 11-107 mL/dak) nakil hastalarında everolimusun farmakokinetiğini etkilememiştir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik kanser popülasyonunda everolimus kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlı hastalar:

Kanser hastaları üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği

değerlendirmesinde, yaşın (27 ila 85) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Irk:

Benzer karaciğer fonksiyonlarına sahip Japon ve Batılı kanser hastalarında oral klerens değerleri benzer olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayalı olarak, siyah ırktantransplantasyon hastalarında oral klerens değerinin ortalama %20 daha yüksek olduğugörülmüştür.

Maruziyet-yanıt ilişkileri:minminmin5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: Birçok türdeerkek ve dişi üreme sistemleri (testiküler tübüler bozulma, epididimiste sperm içeriğinin azalmasıve uterus atrofisi), sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış), maymun vemini-domuzlarda pankreas (ekzokrin hücresinin sırasıyla degranülasyon ve vaküolasyonu ve

19 / 21

maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu), yalnızca sıçanlarda gözler (lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı ve hidronefrozda artışlar)ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük değişiklikler gözlenmiştir.Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde

coxsackie

virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyoz, farelerde vemaymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgulargenellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyet düzeylerindegözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır; sıçanlarda budurum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0,5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, spermsayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Buetkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında dişi fertilitesi etkilenmemiştir. Ancak dişi sıçanlarda >0,1 mg/kg düzeyinde oral everolimus dozları (günde 10 mg'lık dozu alan hastalarda EAA0-24sa düzeyininyaklaşık %4'ü) implantasyon öncesindeki kaybın artmasıyla sonuçlanmıştır.

Everolimus, plasentadan geçerek fetüste toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo/fetotoksisiteye neden olmuştur. Bumortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0,3-0,9 mg/kg arasındaki dozlardaiskelet değişikliklerinin ve malformasyonların (örneğin sternal yarık) insidansı artmıştır.Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisite kaçınılmaz olmuştur.

0,15 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda yapılan juvenil sıçan toksisitesi çalışmasında sistemik toksisite azalmış kilo alımı ve besin tüketimini ve tüm dozlarda bazı gelişimsel özelliklerdegecikmeyi, doz uygulaması kesildikten sonra tam ve kısmi iyileşmeyi içermiştir. Sıçana özgümercek bulgularının haricinde (genç hayvanların daha duyarlı olduğu görülen), günde 0,5 ila 5mg/kg'lık dozlarda yetişkin hayvanlara kıyasla juvenil hayvanlarda everolimusun advers etkilerineduyarlılık açısından anlamlı bir farklılık görülmemiştir. 4 hafta boyunca 0,5 mg/kg/güne kadarolan dozlarda juvenil maymunlarda ilgili toksisite belirgin olmamıştır.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalarının değerlendirildiği genotoksisite çalışmalarında herhangi bir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla kadareverolimus uygulaması, 10 mg'lık günlük dozdan hesaplanan klinik maruziyetin 3,9 ve 0,2 katınatekabül eden en yüksek dozlarda bile herhangi bir onkojenik etki meydana getirmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Bütilhidroksitoluen (E321)

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (inek sütünden ve buzağı peynir mayasından elde edilir)

Laktoz susuz (inek sütünden ve buzağı peynir mayasından elde edilir)

Krospovidon Magnezyum stearat

20 / 21

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik OPA/Al/PVC-Al blisterlerde kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/872

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.11.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21
1

/ 21