KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SUBMEX 15 mg/0.6 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga Steril, Sitotoksik
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM(0.6 mİ için)
Etkin madde:
15 mg metotreksat içerir.
Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 2.94 mg Sodyum hidroksit k.m.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk solüsyon içeren kullanıma hazır şırınga Sarı renkli, berrak çözelti.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonİar
SUBMEX aşağıda belirtilenlerin tedavisinde endikedir:
- Yetişkin hastalardaki aktif romatoid artritte,
- Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) cevabın yetersiz olduğu aktif juvenilidiopatik artritin (JİA) poliartritik formları,
- Konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen yetişkin hastalardaki şiddetli ve jeneralizepsöriazis ve aktif psöriatik artritte,
- Tiyopürin tedavisine yanıt vermeyen veya toleransı olmayan yetişkin hastalarda hafif veyaorta şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde tek başına veya kortikosteroidler ile kombineolarak kullanımı endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
SUBMEX, tıbbi ürünün çeşitli özelliklerini ve etki şeklini bilen doktorlar tarafından reçetelendirilmelidir. SUBMEX haftada bir kez enjekte edilir.
Hasta haftada bir kez uygulanması hakkında açıkça bilgilendirilmelidir. Enjeksiyon için hafta içi sabit ve uygun bir gün belirlenmesi tavsiye edilir.
Metotreksat eliminasyonu üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Doz azaltılması
1 / 13
ya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 5.2 ve 4.4).
Romatoid artritli yetişkin hastalarda doz:
Tavsiye edilen başlangıç dozu, haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7.5 mg metotreksat'tır. Hastalığın kişideki aktivitesine ve hastanın toleransına bağlı olarak başlangıç dozu dereceliolarak haftada 2.5 mg arttırılabilir. Haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununla birlikte, 20mg/hafta'yı aşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli bir artış ileilişkilidir. Yaklaşık 4-8 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenilensonucun elde edilmesi üzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.
Psöriazis ve psöriatik artrit hastalarında doz:
Tedaviden bir hafta önce idiyosenkratik advers reaksiyonları belirlemek için, 5-10 mg'lık bir test dozunun parenteral olarak uygulanması tavsiye edilmektedir. Tavsiye edilen başlangıç dozu,haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7.5 mg metotreksat'tır. Doz dereceli olarakarttırılabilir fakat genellikle haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununla birlikte, 20 mg/hafta'yıaşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli bir artış ile ilişkilidir. Yaklaşık2 - 6 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenen sonucun elde edilmesiüzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.
Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda doz:
• Başlangıç tedavisi:
Subkutan olarak uygulanan 25 mg/hafta
• İdame tedavisi:
Subkutan olarak uygulanan 15 mg/hafta Yaklaşık olarak 8-12 hafta sonra tedaviye cevap beklenebilir.
Pediyatrik popülasyonda metotreksatın Crohn hastalığının tedavisi için kullanımı ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.
Uygulama şekli:
Bu tıbbi ürün sadece tek kullanım içindir.
SUBMEX subkutan yolla uygulanabilir.
Toplam tedavi süresine doktor tarafından karar verilmelidir.
Not: Eğer oral uygulama parenteral uygulamayla değiştiriliyorsa, oral uygulamadan sonra metotreksatın değişken biyoyararlanımına bağlı olarak doz azaltılması gerekebilir.
Mevcut tedavi kılavuzlarına göre folik asit ilavesi düşünülebilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
SUBMEX zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aşağıdaki tabloya göre doz ayarlaması yapılmalıdır: 1
Kreatinin klerensi (mL/dak)
|
Doz
|
>50
|
%100
|
20-50
|
%50
|
<20
|
SUBMEX kullanılmamalıdır.
|
Karaciğer yetmezliği:
SUBMEX, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer bilirubin > 5mg/dl (85.5 pmol/l) ise, SUBMEX kontrendikedir.
Pediyatrik popülasyon
Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formlarının görüldüğü 16 yaşından küçük çocuklarda doz:
Tavsiye edilen doz haftada bir kez 10 - 15 mg/m
1 vücut yüzey alanı (BSA)'dır. Tedaviye cevapalınamaması durumunda haftalık doz haftada bir kez 20 mg/m
1 (BSA) olarak arttırılabilir. Fakateğer doz artırılırsa izleme sıklığının artması gerekmektedir.
Juvenil idiyopatik artritli çocuk/ergen hastalar tedavi için her zaman bir romatoloji uzmanına sevk edilmelidir.
Çocuklarda kullanıma ilişkin kısıtlı veriye bağlı olarak, juvenil idiyopatik artritte kullanım subkutan enjeksiyonla sınırlandırılmıştır.
3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, bu yaşgrubunda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
Geriyatrik popülasyon
Yaşın artmasıyla beraber folat rezervlerinin azalmasıyla olduğu kadar, azalan karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gidilebilir.
Üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalar (plevral efüzyon, assit):
Metotreksat yarılanma ömrü üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda normal zamandan
4 kat daha uzun olduğu için, doz azaltılması veya bazı vakalarda metotreksat uygulamasınınkesilmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 5.2 ve 4.4).
4.3. Kontrendikasyonlar
SUBMEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Metotreksat veya bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık
• Şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2)
• Alkol bağımlılığı
• Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klerensi 20 mL/dak'dan az, bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)
• Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya belirgin anemi gibi öncedenmevcut kan diskrazisi
• Tüberküloz, HIV ve diğer immün yetmezlik sendromları gibi ciddi, akut veya kronikenfeksiyonlar
• Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı
• Gebelik ve laktasyon (bkz. bölüm 4.6)
• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanılması 2
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hastalar tedavinin her gün değil haftada bir kez uygulanması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya adversreaksiyonların görülmesi ve bunların en kısa sürede değerlendirilmesi için uygun bir şekildetakip edilmelidir. Bu yüzden metotreksat sadece antimetabolit tedavisi konusunda bilgi vetecrübesi olan doktorların denetimi altında uygulanmalıdır. Şiddetli ve hatta ölümcül toksikreaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve önerilen güvenlik önlemlerihakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.
3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, bu yaş grubunda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.2).
Tavsiye edilen tetkikler ve güvenlik önlemleri:
Metotreksat tedavisine başlanmadan önce veya dinlenme periyodundan sonra metotreksat tedavisine yeniden başlanmadan önce:
Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümini, akciğer filmi ve böbrek fonksiyon testleri. Eğer klinik olarak belirtilmişse,tüberküloz ve hepatit hariç tutulmalıdır.
Tedavi süresince (ilk altı ay boyunca en az ayda bir ve ondan sonra her üç ayda bir):
Doz arttığında izleme sıklığında da artış düşünülmelidir.
1. Mukozal değişiklikler için ağız ve boğaz muayenesi
2. Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı. Metotreksatın nedenolduğu hematopoetik baskılama aniden ve görünüşte güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Beyazkan hücrelerinde veya trombosit sayısında herhangi bir belirgin düşüş, tıbbi ürünün hemenkesilmesini ve uygun destekleyici tedaviyi gerektirir. Hastalar enfeksiyonla ilgili tümişaretler ve semptomları bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Eş zamanlıolarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn. leflunomid) kullanan hastalar kan ve trombosit sayımıile yakından izlenmelidir.
3. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesinin ortaya çıkması halinde özel dikkatgösterilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde mevcut ya datedavi süresince gelişen herhangi bir anormallik durumunda tedavi yeniden düzenlenmelidirveya durdurulmalıdır. Bu gibi anomaliler, hekimin insiyatifinde yeniden başlanılan tedavisonrasında iki hafta içinde normale dönmelidir. Romatolojik endikasyonlarda hepatiktoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisinin kullanımı tartışmalıdır. Birbirini izleyenkaraciğerin kimyasal testlerinin veya tip III kollajen propeptidinin hepatotoksisiteyi yeterikadar belirleyip belirlemediğinin saptanması için daha fazla araştırma gereklidir. Psöriazishastaları için tedaviden önce ya da tedavi sırasında karaciğer biyopsisi yapılma ihtiyacımevcut bilimsel verilere göre değerlendirilmelidir. Değerlendirme hiç risk faktörü olmayanhastalar ile aşırı alkol kullanımı olan, karaciğer enzimlerinde kalıcı artışlar gözlenen,karaciğer hastalığı geçmişi olan, ailede genetik karaciğer hastalığı bulunan, diyabeti olan,obezite hastalığı olan, geçmişte uzun süre hepatotoksik ilaçlara ya da kimyasallara maruzkalmış olan ve uzun süre veya 1.5 g veya daha fazla kümülatif dozda metotreksat tedavisialmış olan gibi risk faktörü olan hastalar arasında ayrı olarak değerlendirilmelidir. 3
Serumda karaciğer enzimlerinin kontrolü: Transaminazlarda normalin iki ya da üç katı geçici yükselmeler hastalar tarafından % 13 - 20 sıklıkta bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde sabitbir yükseliş durumunda, dozda bir azaltma veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.Karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkisi nedeniyle açıkça gerekmedikçe metotreksat iletedavi süresince ek hepatotoksik tıbbi ürünler alınmamalıdır ve alkol tüketiminden kaçınmalıveya alkol tüketimi oldukça azaltmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Beraberinde diğer tıbbihepatotoksik ilaçlar (örn. leflunomid) alan hastaların karaciğer enzimleri yakındanizlenmelidir. Aynı önlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn. leflunomid)kullanıldığında da alınmalıdır.
4. Böbrek fonksiyonu, böbrek fonksiyon testleriyle ve idrar tahlili ile izlenmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.3). Metotreksat başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, ciddiistenmeyen etkilere yol açabilecek böbrek yetmezliği durumunda serum konsantrasyonlarınınyükselmesi beklenir. Böbrek fonksiyonunun bozuk olabileceği durumlarda (örn. yaşlılarda),daha sık aralıklarla izleme yapılmalıdır. Bu durum özellikle, metotreksatın eliminasyonunuetkileyen ve böbrek hasarına neden olan (örn. non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar) ya dapotansiyel olarak kan oluşumunda bozukluğa neden olabilen tıbbi ürünler ile aynı andaverildiğinde uygulanmalıdır. Dehidrasyon, ayrıca metotreksatın toksisitesini artırabilir.
5. Solunum sisteminin değerlendirmesi: Akciğer fonksiyon zayıflığı semptomları içindikkatli olmak ve eğer gerekirse akciğer fonksiyon testi. Pulmoner etki hızlı bir tanı vemetotreksat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Metotreksat tedavisi sırasında oluşan pulmonerbelirtiler (özellikle kuru, produktif olmayan öksürük) veya spesifik olmayan pnömonipotansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir, tedavinin kesilmesini ve dikkatleizlemeyi gerektirir. Genellikle kan eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömonigörülebilir ve ölümler rapor edilmiştir. Klinik olarak değişken olmasına rağmen,metotreksata bağlı akciğer hastalıkları; ateş, öksürüğe bağlı nefes darlığı, hipoksemi ve göğüsröntgen filminin üzerinde bir infiltrat olarak belirti gösterir, enfeksiyon bu belirtilere dahiledilmemelidir. Akciğer hastalığı hızlı teşhisi ve metotreksat tedavisinin kesilmesinigerektirir. Bu lezyon tüm dozlarda oluşabilir.
6. Bağışıklık sistemi üzerine olan etkileri nedeniyle metotreksat aşıya yanıtı zayıflatabilir veimmünolojik testlerin sonuçlarını etkileyebilir. Muhtemel aktivasyon nedeniyle inaktif,kronik enfeksiyonların (örn: herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında özeldikkat gerektirir. Metotreksat canlı aşılar ile aynı zamanda uygulanmamalıdır.
Düşük doz metotreksat alan hastalarda, malign lenfomalar oluşabilir, bu durumda tedavi kesilmelidir. Spontan olarak gerileme işaretleri göstermeyen lenfoma, sitotoksik tedavininbaşlamasını gerektirir.
Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile birlikte uygulanmasının nadir vakalarda akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.
Radyasyon kaynaklı dermatit ve güneş yanığı metotreksat tedavisi sırasında yeniden ortaya çıkabilir (recall-reaksiyonu). Psöriatik lezyonlar, UV ışınları ve metotreksatın aynı andauygulanması sırasında şiddetlenebilir.
Metotreksat eliminasyonu, üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Doz azaltılmasıya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir. Plevral efüzyon ve assit, 4metotreksat tedavisine başlanmadan önce drene edilmelidir (bkz. bölüm 5.2).
İshal ve ülseratif stomatit metotreksatın toksik etkileri olabilir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydana gelebilir.
Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkililiğini azaltabilir.
Psöriazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan, ciddi, inatçı, kişinin günlük aktivitelerini engelleyici psöriazisi bulunan hastalar ile sınırlandırılmalıdırve metotreksat kullanımı, tanı yalnızca biyopsi ve/veya dermatolojik konsültasyon iledoğrulandığında uygulanmalıdır.
Ensefalopati/lökoensefalopati metotreksat tedavisi alan onkolojik hastalarda bildirilmiştir ve bu durumlar onkolojik olmayan durumlar için metotreksat tedavisi alan hastalarda da göz ardıedilemez.
SUBMEX uygulanmadan önce hamile olunmadığına emin olunması gerekir. Metotreksat insanda embriyotoksisite, düşük ve fetal defektlere yol açar. Metotreksat, uygulama süresincefertilitede azalmaya yol açabilecek şekilde spermatogenezi ve oogenezi etkiler. Bu etkilertedaviye devam edilmezse geri dönüşümlüdür. Tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 6 ayboyunca kadında ve erkekte etkili doğum kontrolü uygulanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeliolan hastalarla, üreme üzerindeki etkilerinin potansiyel riskleri tartışılmalıdır ve eşler uygun birşekilde uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.6).
Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan (1 mmol) daha az sodyum içermektedir. Yani esasında sodyum içermez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Alkol, hepatotoksik tıbbi ürünler, hematotoksik tıbbi ürünler
Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanılması metotreksatın hepatotoksik etkilerinin görülme olasılığını arttırır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Başka hepatotoksik tıbbi ürünleri (örn. leflunomid) birlikte alan hastalardikkatle izlenmelidir. Aynı önlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn:leflunomid, azatiyoprin, retinoidler, sülfasazalin) kullanıldığında da alınmalıdır. Leflunomid,metotreksat ile kombine uygulandığında pansitopeni ve hepatotoksisite insidansı artabilir.Asitretin veya etretinat gibi retinodler ve metotreksatın kombine tedavisi hepatotoksisite riskiniartırır.
Oral antibiyotikler
Tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, bağırsak florası inhibisyonu veya bakteriyel metabolizmanın baskılanması yoluylaenterohepatik sirkülasyonu bozabilir.
Antibiyotikler
Bazı vakalarda, penisilinler, glikopeptidler, sülfonamidler, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler metotreksatın renal klerensini azaltabilir, böylece serumda artan metotreksatkonsantrasyonlarıyla eşzamanlı hematolojik ve gastrointestinal toksisite oluşabilir. 5
Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan tıbbi ilaçlar
Metotreksat plazma proteinine bağlanır ve salisilatlar, hipoglisemikler, diüretikler, sülfonamidler, difenilhidantoinler, tetrasiklinler, kloramfenikol, p-aminobenzoik asit ve asidikantiinflamatuvar ilaçlar gibi proteine bağlanan diğer ilaçlar ile yer değiştirir ve metotreksatın builaçlar ile birlikte kullanımı toksisitede artışa neden olabilir
Probenesid, zayıf organik asitler, pirazoller ve non-steroidal antiinflamatuvar ajanlar
Probenesid, kıvrım diüretikleri gibi zayıf organik asitler ve pirazoller (fenilbütazon) metotreksatıneliminasyonunu azaltabilir ve yüksek serum konsantrasyonları daha yüksek hematolojiktoksisiteye yol açabilir. Ayrıca düşük doz metotreksat ve non-steroidal antiinflamatuvar tıbbiürünler veya salisilatların kombinasyonunda toksisite artışı olasılığı vardır.
Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünler
Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünlerle (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sülfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) birlikte kullanılması durumunda, kan oluşumunda ciddi azalma görülme ihtimaline dikkat edilmelidir.
Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünler
Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünlerin (örn: sülfanomidler, trimetroprim- sülfametoksazol) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin artmasına yol açabilir. Folik asit yetersizliğidurumunda özel önlem alınması tavsiye edilir.
Folik asit ve folinik asit içeren ürünler
Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.
Diğer antiromatik tıbbi ürünler
SUBMEX diğer antiromatik tıbbi ürünlerle (örn: altın bileşikleri, penisilamin, hidroksiklorokuin, sülfasalazin, azatioprin, siklosporin) beraber uygulandığında genellikle metotreksatın toksiketkilerinde bir artış beklenmez.
Sülfasalazin
Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonunun metotreksatın etkisinde bir artışa sebep olmasına ve sülfasalazin vasıtasıyla folik asit sentezi inhibisyonuna bağlı olarak istenmeyen etkilerde artışolmasına rağmen, bu istenmeyen etkiler sadece birkaç çalışma sırasında nadir vakalardagörülmüştür.
Merkaptopurin
Metotreksat merkaptopürin klerensini azaltabilir. Bu nedenle, metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu doz ayarlanmasını gerektirebilir.
Proton-pompası inhibitörü
Omeprazol veya pantoprazol gibi proton pompası inhibitörleriyle birlikte uygulanması etkileşimlere yol açabilir: Metotreksat ve omeprazolün birlikte uygulanması metotreksatın renaleliminasyonunun gecikmesine yol açar. Pantoprazol ile kombinasyonu, miyalji ile 7-hidroksimetotreksat metabolitinin renal eliminasyonunu inhibe eder, bir vakada titremebildirilmiştir.
Teofilin
Metotreksat teofilinin klerensini azaltabilir. Metotreksat ile beraber kullanıldığında teofilin 6 seviyesi izlenmelidir.
Kafein veya teofilin içeren içecekler
Metotreksat tedavisi süresince kafein veya teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşırı tüketiminden kaçınmalıdır.
Levetirasetam
Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar hamile kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisine bağlı çocuklarda görülebilecek advers reaksiyonlarının riskleri hakkındamedikal bilgiler araştırılmalıdır. Bu yüzden, cinsel açıdan olgun hastalar (bay veya bayan)SUBMEX tedavisi süresince etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır ve bu uygulamayatedaviden sonra en az 6 ay boyunca devam etmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Çocuk doğurma çağındaki kadınlar için, tedavi öncesinde gebelik testi yapılması gibi uygun tedbirler alınarak bu kadınların hamile olmadığından kesinlikle emin olunmalıdır.
Gebelik dönemi
SUBMEX gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Hayvan çalışmalarında metotreksat üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Metotreksatın insanda teratojenik olduğugörülmüştür; fetal ölüm ve/veya konjenital anomalilere sebep olduğu bildirilmiştir. Sınırlı sayıdahamile kadında (42) maruziyet malformasyonların (kranial, kardiyovasküler ve ekstremitemalformasyonları) insidansında artış (1:14) ile sonuçlanmıştır. Eğer metotreksat kullanımınahamile kalınmadan önce son verilmişse, normal gebelikler bildirilmiştir.
Laktasyon dönemi
Metotreksat bebek için risk olabilecek bir konsantrasyonda anne sütüyle atılmaktadır ve bundan dolayı uygulamadan önce ve uygulama boyunca emzirme kesilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Metotreksat genotoksik olduğundan hamile kalmak isteyen kadınların genetik danışmanlık desteği almaları tavsiye edilmektedir ve erkekler tedaviden önce spermlerini koruma imkanıkonusunda tavsiye almalıdırlar. 7
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Tedavi boyunca yorgunluk ve baş dönmesi gibi merkezi sinir sistemine ilişkin belirtiler oluşabilir. SUBMEX'in araç ve makine kullanımı üzerine az veya orta dereceli etkisi vardır.
4.8. İstenmeyen etkiler
En yaygın istenmeyen etkiler hematopoetik sistem baskılaması ve gastrointestinal hastalıklardır. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek(>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
Çok seyrek: Metotreksat tedavisi kesildiğinde azalan lenfoma vakaları bildirilmiştir. Son zamanlarda gerçekleştirilen bir çalışmada, metotreksat tedavisinin lenfoma insidansını arttırdığıkanıtlanamamıştır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Lökopeni, anemi, trombopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni
Çok seyrek: Agronülositoz, ciddi kemik iliği depresyonu
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Diyabetes mellitus'un tetiklenmesi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, yorgunluk, uyku hali
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, konfüzyon, depresyon
Çok seyrek: Görme bozukluğu, ağrı, ekstremitelerde müsküler asteni veya parestezi, tat almada değişiklik (metalik tat), konvülsiyonlar, menenjit, paralizBilinmiyor: Lökoensefalopati
Göz hastalıkları
Seyrek: Görsel bozukluklar Çok seyrek: Retinopati
Kardiyak hastalıklar
Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad
Vasküler hastalıklar
Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Pnömoni, çoğu kez eozinofil ile ilişkili intertisyel alveolit/akciğer iltihabı. Ciddi akciğer hasarının (interstisyel pnömoni) potansiyel semptomları: kuru, produktif olmayan öksürük, nefesdarlığı ve ateş
Seyrek: Pulmoner fibroz,
Pneumocystis carinii
pnömoni, nefes darlığı ve bronşiyal astım, plevral efüzyon
Gastrointestinal hastalıklar 8
Çok yaygın: Stomatit, dispepsi, mide bulantısı, iştah kaybı Yaygın: Oral ülserler, diyareYaygın olmayan: Farenjit, bağırsak iltihabı, kusmaSeyrek: Gastrointestinal ülserler
Çok seyrek: Hematemesis (kan kusma), aşırı kanama, toksik megakolon
Hepato-bilier hastalıklar
Çok yaygın: Transaminazların yükselmesi
Yaygın olmayan: Siroz, fibroz ve karaciğer yağlanması, serum albüminde azalma
Seyrek: Akut hepatit
Çok seyrek: Hepatik yetmezlik
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Ekzantem, eritem, kaşıntı
Yaygın olmayan: Işığa karşı hassasiyet, saç kaybı, romatik nodüllerin artışı, herpes zoster, vaskülit, derinin herpetiform döküntüleri, ürtikerSeyrek: Pigmentasyon artışı, akne, ekimoz
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu), tırnaklarda artan pigmentasyon değişiklikleri, akut paronişi, furonküloz, telanjiektazi
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Mesanenin inflamasyon ve ülserasyonu, renal bozukluk, idrar kaçırma Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, elektrolit bozukluğu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Vajinanın inflamasyonu ve ülserasyonu
Çok seyrek: Libido kaybı, impotens, jinekomasti, oligospermi, mensturasyon bozukluğu, vajinal akıntı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, alerjik vaskülit, ateş, konjunktivit, enfeksiyon, sepsis, yara iyileşmesinin yavaşlaması, hipogammaglobinemi
Çok seyrek: İntramüsküler veya subkutan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinde oluşan lokal hasar (steril apse oluşumu, lipodistrofi).
İstenmeyen etkilerin ciddiyet derecesi ve ortaya çıkışı doz seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır. Ancak ciddi istenmeyen etkiler düşük dozlarda da ortaya çıkabileceği için, hastalarındoktor tarafından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.
Metotreksat intramüsküler yolla verildiğinde, enjeksiyon bölgesinde lokal istenmeyen etkiler (yanma hissi) veya hasar (steril apse oluşumu, yağ dokusunda yıkım) ortaya çıkabilir.Metotreksatın subkutan uygulanması lokal olarak iyi tolere edilmektedir. Sadece tedavi sırasındaazalan hafif lokal cilt reaksiyonları gözlenmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
10 / 13
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.
a) Doz aşımı semptomları
Metotreksat toksisitesi başlıca hematopoietik sistemi etkiler.
b) Doz aşımı durumunda tedavi
Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir antidottur.
lıkla, alınması gerekenden fazla doz alındığında, bir saat içinde alınan metotreksat dozuna eşit miktarda veya daha fazla miktarda kalsiyum folinat dozu uygulanmalıdır ve bu işlememetotreksat serum seviyeleri 10-7 mol/l'nin altına düşene kadar devam edilmelidir.
Aşırı doz aşımı vakalarında, renal tübüllerde metotreksatın ve metabolitlerinin çökelmesinin önlenmesi için hidrasyon ve üriner alkalizasyon gerekebilir. Hemodiyalizin ve peritonealdiyalizin metotreksat eliminasyonunu arttırdığı gözlemlenmemiştir. Yüksek bir flux diyalizörkullanılarak gerçekleştirilen akut, intermitan hemodiyaliz ile etkili bir metotreksat klerensibildirilmiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar, immünosupresanlar ATC kodu: L01BA01, L04AX03
Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formları ve kronik, inflamatuar romatik hastalıkların tedavisi için antiromatik tıbbi ürün.
Etki mekanizması
Metotreksat, antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına ait bir folik asit analoğudur. Dihidrofolat redüktaz enziminin yarışmalı inhibisyonu ile etki eder ve böylece DNAsentezini inhibe eder. Metotreksatın psöriazis, psöriatik artrit ve kronik poliartritin tedavisinde,inflamasyon bölgesinde metotreksata bağlı ekstraselüler adenozin konsantrasyonunda artışsağlayan antiinflamatuvar ya da immünosüpresif bir etkisi olup olmadığı tam olarakbilinmemektedir.
5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Emilim:
Oral uygulamadan sonra metoreksat gastrointestinal kanaldan emilir. Düşük doz (7.5 mg/m2 ve 80 mg/m2 vücut yüzey alanı arasında doz) uygulanması durumunda, ortalama biyoyararlanımyaklaşık %70'tir. Fakat bireyler arasında ve birey içinde önemli derecede sapma (%25-100)görülme olasılığı vardır. Maksimum serum konsantrasyonu 1-2 saat sonra sağlanır.
11 / 13
Subkutan ve intramüsküler enjeksiyonun biyoyararlanımı benzerdir ve yaklaşık %100'dür.
Dağılım:
Metotreksatın yaklaşık %50'si serum proteinlerine bağlanır. Vücut dokularına dağıldığından dolayı karaciğer, böbrekler ve özellikle dalakta haftalar ya da aylar süresince tutulabilen yüksekkonsantrasyonlarda poliglutamit formu bulunmuştur. Küçük dozlarda uygulandığında,metotreksat az miktarda vücut sıvısına geçer. Terminal yarı ömrü ortalama 6 -7 saattir ve önemliölçüde değişim gösterir (3-17 saat). Yarı ömür, üçüncü bir dağılım alanına sahip olan hastalarda(plevral efüzyon, assit) normal sürenin 4 katına kadar uzayabilir.
Biyotransformasyon:
Uygulanan metotreksatın yaklaşık %10'u karaciğerde metabolize olur. Başlıca metaboliti 7-hidroksimetotreksattır.
Eliminasyon:
Eliminasyon, öncelikle glomerular filtrasyon yoluyla ve proksimal tübülüste aktif sekresyon ile renal olarak, çoğunlukla değişmeden olur.
Safra ile yaklaşık % 5-20 metotreksat ve
%Hastalıklarla ilgili karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği durumunda eliminasyon önemli oranda gecikir. Karaciğer yetmezliğine bağlı olarak eliminasyonda bozulma bilinmemektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Hayvanlarla yapılan çalışmalar metotreksatın fertiliteye zarar verdiğini ve embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik olduğunu gösterir. Metotreksat
in vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum klorür
Sodyum hidroksit (pH ayarı için)
Hidroklorik asit (pH ayarı için)
Enjeksiyonluk su Azot gazı (Stabilizör)
6.2. Geçimsizlikler
Diğer paranteral ürünler ile geçimliliği ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle ve çözücülerle karıştırılmamalıdır.
12 / 13
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25 °C altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır.
Ürün dış ambalajı içinde saklanmalıdır ve dondurulmamalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, elastomer koruyucu kapak ile birlikte sabit iğnesi bulunan skalalı renksiz 1.0 ml (Tip I) cam enjektör haznesi, klorobutil kauçuk piston tıpa, polipropilen yeşil piston çubuğu,polipropilen parmak tutacağı, üzeri beyaz tyvek ile kaplı şeffaf blister içerisinde 1 adet kullanımahazır şırınga, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Yerel gerekliliklere uygun olarak taşıma ve imha şekli diğer sitotoksik preparatlarınki ile uyumlu olmalıdır. Hamile sağlık personeli SUBMEX'i taşımamalıdır ve/veya uygulamamalıdır.Metotreksat deri veya mukoza ile temas etmemelidir. Kontaminasyon durumunda, temas edenbölge bol su ile hemen yıkanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
Sadece tek kullanım içindir. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.
7. RUHSAT SAHİBİ
Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4 34467 Maslak /Sarıyer/ İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20
8. RUHSAT NUMARASI
2020/216
9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 19.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
13 / 13
1
/ 13
2
/ 13
3
/ 13
4
/ 13
5
/ 13
6
/ 13
7
/ 13
8
/ 13