Submex 25 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUBMEX 25 mg/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şınnga Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM(1mİ; iciıDEtkin madde:

25 mg metotreksat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 4.9 mg Sodyum hidroksit k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk solüsyon içeren kullanıma hazır şınnga San renkli, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

SUBMEX aşağıda belirtilenlerin tedavisinde endikedir:

- Yetişkin hastalardaki aktif romatoid artritte,

- Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) cevabın yetersiz olduğu aktif juvenilidiopatik artritin (JİA) poliartritik formlan,

- Konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen yetişkin hastalardaki şiddetli ve jeneralizepsöriazis ve aktif psöriatik artritte,

- Tiyopürin tedavisine yanıt vermeyen veya toleransı olmayan yetişkin hastalarda hafif veyaorta şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde tek başına veya kortikosteroidler ile kombineolarak kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

SUBMEX, tıbbi ürünün çeşitli özelliklerini ve etki şeklini bilen doktorlar tarafından reçetelendirilmelidir. SUBMEX haftada bir kez enjekte edilir.

Hasta haftada bir kez uygulanması hakkında açıkça bilgilendirilmelidir. Enjeksiyon için hafta içi sabit ve uygun bir gün belirlenmesi tavsiye edilir.

Metotreksat eliminasyonu üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Doz azaltılmasıya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 5.2 ve 4.4).

1/13

Romatoid artritli yetişkin hastalarda doz:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7.5 mg metotreksattır. Hastalığın kişideki aktivitesine ve hastanın toleransına bağlı olarak başlangıç dozu dereceliolarak haftada 2.5 mg arttırılabilir. Haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununla birlikte, 20mg/hafta'yı aşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli bir artış ileilişkilidir. Yaklaşık 4-8 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenilensonucun elde edilmesi üzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.

Psöriazis ve psöriatik artrit hastalannda doz:

Tedaviden bir hafta önce idiyosenkratik advers reaksiyonları belirlemek için, 5-10 mg'lık bir test dozunun parenteral olarak uygulanması tavsiye edilmektedir. Tavsiye edilen başlangıç dozu,haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7.5 mg metotreksattır. Doz dereceli olarakarttırılabilir fakat genellikle haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununla birlikte, 20 mg/hafta'yıaşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli bir artış ile ilişkilidir. Yaklaşık2-6 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenen sonucun elde edilmesiüzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.

Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda doz:

• Başlangıç tedavisi:

Subkutan olarak uygulanan 25 mg/hafta

• İdame tedavisi:

Subkutan olarak uygulanan 15 mg/hafta

Yaklaşık olarak 8-12 hafta sonra tedaviye cevap beklenebilir.

Pediyatrik popülasyonda metotreksatın Crohn hastalığının tedavisi için kullanımı ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Bu tıbbi ürün sadece tek kullanım içindir.

SUBMEX subkutan yolla uygulanabilir.

Toplam tedavi süresine doktor tarafından karar verilmelidir.

Not: Eğer oral uygulama parenteral uygulamayla değiştiriliyorsa, oral uygulamadan sonra metotreksatın değişken biyoyararlanımına bağlı olarak doz azaltılması gerekebilir.

Mevcut tedavi kılavuzlarına göre folik asit ilavesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

SUBMEX zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aşağıdaki tabloya göre doz ayarlaması yapılmalıdır:

Kreatinin klerensi (mL/dak)	Doz
>50	%100
20-50	%50
<20	SUBMEX kullanılmamalıdır.

2/13

Karaciğer yetmezliği:

SUBMEX, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer bilirubin > 5mg/dl (85.5 pmol/1) ise, SUBMEX kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

Juvenil idivonatik artritin poliartritik formlarının görüldüğü 16 yasından küçük çocuklarda doz:

Tavsiye edilen doz haftada bir kez 10-15 mg/m² vücut yüzey alanı (BSA)'dır. Tedaviye cevapalınamaması durumunda haftalık doz haftada bir kez 20 mg/m² (BSA) olarak arttırılabilir. Fakateğer doz artırılırsa izleme sıklığının artması gerekmektedir.

Juvenil idiyopatik artritli çocuk/ergen hastalar tedavi için her zaman bir romatoloji uzmanına sevk edilmelidir.

Çocuklarda kullanıma ilişkin kısıtlı veriye bağlı olarak, juvenil idiyopatik artritte kullanım subkutan enjeksiyonla sınırlandırılmıştır.

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, bu yaşgrubunda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon

Yaşın artmasıyla beraber folat rezervlerinin azalmasıyla olduğu kadar, azalan karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gidilebilir.

Üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalar (plevral efüzyon, assit):
Metotreksat yanlanma ömrü üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda normal zamandan

4 kat daha uzun olduğu için, doz azaltılması veya bazı vakalarda metotreksat uygulamasınınkesilmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 5.2 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

SUBMEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Metotreksat veya bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşın duyarlılık

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2)

• Alkol bağımlılığı

• Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klerensi 20 mL/dak'dan az, bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

• Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya belirgin anemi gibi öncedenmevcut kan diskrazisi

• Tüberküloz, HIV ve diğer immün yetmezlik sendromlan gibi ciddi, akut veya kronikenfeksiyonlar

• Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı

• Gebelik ve laktasyon (bkz. bölüm 4.6)

• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanılması

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Hastalar tedavinin her gün değil haftada bir kez uygulanması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya adversreaksiyonlann görülmesi ve bunlann en kısa sürede değerlendirilmesi için uygun bir şekildetakip edilmelidir. Bu yüzden metotreksat sadece antimetabolit tedavisi konusunda bilgi ve

3/13

tecrübesi olan doktorların denetimi altında uygulanmalıdır. Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve önerilen güvenlik önlemlerihakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, bu yaş grubunda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Tavsiye edilen tetkikler ve güvenlik önlemleri:

Metotreksat tedavisine başlanmadan önce veya dinlenme periyodundan sonra metotreksat tedavisine yeniden başlanmadan önce:

Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümini, akciğer filmi ve böbrek fonksiyon testleri. Eğer klin

ik

olarak belirtilmişse,tüberküloz ve hepatit hariç tutulmalıdır.

Tedavi süresince (ilk altı av boyunca en az avda bir ve ondan sonra her üc avda biri:

Doz arttığında izleme sıklığında da artış düşünülmelidir.

1. Mukozal değişiklikler için ağız ve boğaz muayenesi

2. Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı. Metotreksatın nedenolduğu hematopoetik baskılama aniden ve görünüşte güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Beyazkan hücrelerinde veya trombosit sayısında herhangi bir belirgin düşüş, tıbbi ürünün hemenkesilmesini ve uygun destekleyici tedaviyi gerektirir. Hastalar enfeksiyonla ilgili tümişaretler ve semptomları bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Eş zamanlıolarak hematotoksik tıbbi ürünler (öm. leflunomid) kullanan hastalar kan ve trombosit sayımıile yakından izlenmelidir.

3. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesinin ortaya çıkması halinde özel dikkatgösterilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde mevcut ya datedavi süresince gelişen herhangi bir anormallik durumunda tedavi yeniden düzenlenmelidirveya durdurulmalıdır. Bu gibi anomaliler, hekimin insiyatifinde yeniden başlanılan tedavisonrasında iki hafta içinde normale dönmelidir. Romatolojik endikasyonlarda hepatiktoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisinin kullanımı tartışmalıdır. Birbirini izleyenkaraciğerin kimyasal testlerinin veya tip III kollajen propeptidinin hepatotoksisiteyi yeterikadar belirleyip belirlemediğinin saptanması için daha fazla araştırma gereklidir. Psöriazishastalan için tedaviden önce ya da tedavi sırasında karaciğer biyopsisi yapılma ihtiyacımevcut bilimsel verilere göre değerlendirilmelidir. Değerlendirme hiç risk faktörü olmayanhastalar ile aşın alkol kullanımı olan, karaciğer enzimlerinde kalıcı artışlar gözlenen,karaciğer hastalığı geçmişi olan, ailede genetik karaciğer hastalığı bulunan, diyabeti olan,obezite hastalığı olan, geçmişte uzun süre hepatotoksik ilaçlara ya da kimyasallara maruzkalmış olan ve uzun süre veya 1.5 g veya daha fazla kümülatif dozda metotreksat tedavisialmış olan gibi risk faktörü olan hastalar arasında ayn olarak değerlendirilmelidir.

Serumda karaciğer enzimlerinin kontrolü: Transaminazlarda normalin iki ya da üç katı geçici yükselmeler hastalar tarafından % 13-20 sıklıkta bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde sabitbir yükseliş durumunda, dozda bir azaltma veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.Karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkisi nedeniyle açıkça gerekmedikçe metotreksat iletedavi süresince ek hepatotoksik tıbbi ürünler alınmamalıdır ve alkol tüketiminden kaçınmalıveya alkol tüketimi oldukça azaltmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Beraberinde diğer tıbbihepatotoksik ilaçlar (öm. leflunomid) alan hastaların karaciğer enzimleri yakından

4/13

izlenmelidir. Aynı önlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (öm. leflunomid) kullanıldığında da alınmalıdır.

4. Böbrek fonksiyonu, böbrek fonksiyon testleriyle ve idrar tahlili ile izlenmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.3). Metotreksat başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, ciddiistenmeyen etkilere yol açabilecek böbrek yetmezliği durumunda serum konsantrasyonlarınınyükselmesi beklenir. Böbrek fonksiyonunun bozuk olabileceği durumlarda (öm. yaşlılarda),daha sık aralıklarla izleme yapılmalıdır. Bu durum özellikle, metotreksatın eliminasyonunuetkileyen ve böbrek hasarına neden olan (öm. non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar) ya dapotansiyel olarak kan oluşumunda bozukluğa neden olabilen tıbbi ürünler ile aynı andaverildiğinde uygulanmalıdır. Dehidrasyon, ayrıca metotreksatın toksisitesini artırabilir.

5. Solunum sisteminin değerlendirmesi: Akciğer fonksiyon zayıflığı semptomları içindikkatli olmak ve eğer gerekirse akciğer fonksiyon testi. Pulmoner etki hızlı bir tanı vemetotreksat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Metotreksat tedavisi sırasında oluşan pulmonerbelirtiler (özellikle kum, produktif olmayan öksürük) veya spesifik olmayan pnömonipotansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir, tedavinin kesilmesini ve dikkatleizlemeyi gerektirir. Genellikle kan eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömonigörülebilir ve ölümler rapor edilmiştir. Klinik olarak değişken olmasına rağmen,metotreksata bağlı akciğer hastalıkları; ateş, öksürüğe bağlı nefes darlığı, hipoksemi ve göğüsröntgen fil

minni

gerektirir. Bu lezyon tüm dozlarda oluşabilir.

6. Bağışıklık sistemi üzerine olan etkileri nedeniyle metotreksat aşıya yanıtı zayıflatabilir veimmünolojik testlerin sonuçlarım etkileyebilir. Muhtemel aktivasyon nedeniyle inaktif,kronik enfeksiyonların (öm. herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında özeldikkat gerektirir. Metotreksat canlı aşılar ile aynı zamanda uygulanmamalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda, malign lenfomalar oluşabilir, bu durumda tedavi kesilmelidir. Spontan olarak gerileme işaretleri göstermeyen lenfoma, sitotoksik tedavininbaşlamasını gerektirir.

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile birlikte uygulanmasının nadir vakalarda akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Radyasyon kaynaklı dermatit ve güneş yanığı metotreksat tedavisi sırasında yeniden ortaya çıkabilir (recall-reaksiyonu). Psöriatik lezyonlar, UV ışınlan ve metotreksatın aynı andauygulanması sırasında şiddetlenebilir.

Metotreksat eliminasyonu, üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastalann özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Doz azaltılmasıya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir. Plevral efüzyon ve assit,metotreksat tedavisine başlanmadan önce drene edilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

İshal ve ülseratif stomatit metotreksatın toksik etkileri olabilir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydana gelebilir.

Vitamin preparatlan veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkililiğini azaltabilir.

Psöriazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan, ciddi,

5/13

inatçı, kişinin günlük aktivitelerini engelleyici psöriazisi bulunan hastalar ile sınırlandırılmalıdır ve metotreksat kullanımı, tanı yalnızca biyopsi ve/veya dermatolojik konsültasyon iledoğrulandığında uygulanmalıdır.

Ensefalopati/lökoensefalopati metotreksat tedavisi alan onkolojik hastalarda bildirilmiştir ve bu durumlar onkolojik olmayan durumlar için metotreksat tedavisi alan hastalarda da göz ardıedilemez.

SUBMEX uygulanmadan önce hamile olunmadığına emin olunması gerekir. Metotreksat insanda embriyotoksisite, düşük ve fetal defektlere yol açar. Metotreksat, uygulama süresincefertilitede azalmaya yol açabilecek şekilde spermatogenezi ve oogenezi etkiler. Bu etkilertedaviye devam edilmezse geri dönüşümlüdür. Tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 6 ayboyunca kadında ve erkekte etkili doğum kontrolü uygulanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeliolan hastalarla, üreme üzerindeki etkilerinin potansiyel riskleri tartışılmalıdır ve eşler uygun birşekilde uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan (1 mmol) daha az sodyum içermektedir. Yani esasmda sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Alkol, hepatotoksik tıbbi ürünler, hematotoksik tıbbi ürünler

Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanılması metotreksatın hepatotoksik etkilerinin görülme olasılığını arttırır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyanları ve önlemleri). Başka hepatotoksik tıbbi ürünleri (örn. leflunomid) birlikte alan hastalardikkatle izlenmelidir. Aynı önlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (öm.leflunomid, azatiyoprin, retinoidler, sülfasazalin) kullanıldığında da alınmalıdır. Leflunomid,metotreksat ile kombine uygulandığında pansitopeni ve hepatotoksisite insidansı artabilir.Asitretin veya etretinat gibi retinodler ve metotreksatın kombine tedavisi hepatotoksisite riskiniartınr.

Oral antibiyotikler

Tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, bağırsak florası inhibisyonu veya bakteriyel metabolizmanın baskılanması yoluylaenterohepatik sirkülasyonu bozabilir.

Antibiyotikler

Bazı vakalarda, penisilinler, glikopeptidler, sülfonamidler, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler metotreksatın renal klerensini azaltabilir, böylece serumda artan metotreksatkonsantrasyonlarıyla eşzamanlı hematolojik ve gastrointestinal toksisite oluşabilir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan tıbbi ilaçlar

Metotreksat plazma proteinine bağlanır ve salisilatlar, hipoglisemikler, diüretikler, sülfonamidler, difenilhidantoinler, tetrasiklinler, kloramfenikol, p-aminobenzoik asit ve asidikantiinflamatuvar ilaçlar gibi proteine bağlanan diğer ilaçlar ile yer değiştirir ve metotreksatın builaçlar ile birlikte kullanımı toksisitede artışa neden olabilir.

Probenesid, zayıf organik asitler, pirazoller ve non-steroidal antiinflamatuvar ajanlar

Probenesid,kıvrım diüretikleri gibi zayıf organik asitler ve pirazoller (fenilbütazon)

metotreksatın eliminasyonunu azaltabilir ve yüksek serum konsantrasyonları daha yüksek hematolojik toksisiteye yol açabilir. Ayrıca düşük doz metotreksat ve non-steroidal

6/13

antiinflamatuvar tıbbi ürünler veya salisilatlann kombinasyonunda toksisite artışı olasılığı vardır.

Kemik iliği üzerinde advers reaksivonlan olan tıbbi ürünler

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünlerle (örn. sülfanomidler, trimetroprim-sülfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) birlikte kullanılması durumunda, kan oluşumunda ciddi azalma görülme ihtimaline dikkat edilmelidir.

Folat eksikliğine vol açan tıbbi ürünler

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünlerin (örn. sülfanomidler, trimetroprim- sülfametoksazol) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin artmasına yol açabilir. Folik asit yetersizliğidurumunda özel önlem alınması tavsiye edilir.

Folik asit ve folinik asit içeren ürünler

Vitamin preparatlan veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliği

n

i azaltabilir.

Diğer antiromatik tıbbi ürünler

SUBMEX diğer antiromatik tıbbi ürünlerle (örn: altın bileşikleri, penisilamin, hidroksiklorokuin, sülfasalazin, azatioprin, siklosporin) beraber uygulandığında genellikle metotreksatın toksiketkilerinde bir artış beklenmez.

Sülfasalazin

Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonunun metotreksatın etkisinde bir artışa sebep olmasına ve sülfasalazin vasıtasıyla folik asit sentezi inhibisyonuna bağlı olarak istenmeyen etkilerde artışolmasına rağmen, bu istenmeyen etkiler sadece birkaç çalışma sırasında nadir vakalardagörülmüştür.

Merkaptopurin

Metotreksat merkaptopürin klerensini azaltabilir. Bu nedenle, metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu doz ayarlanmasını gerektirebilir.

Proton-pompası inhibitörü

Omeprazol veya pantoprazol gibi proton pompası inhibitörleriyle birlikte uygulanması etkileşimlere yol açabilir: Metotreksat ve omeprazolün birlikte uygulanması metotreksatın renaleliminasyonunun gecikmesine yol açar. Pantoprazol ile kombinasyonu, miyalji ile 7-hidroksimetotreksat metabolitinin renal eliminasyonunu inhibe eder, bir vakada titremebildirilmiştir.

Teofilin

Metotreksat teofilinin klerensini azaltabilir. Metotreksat ile beraber kullanıldığında teofilin seviyesi izlenmelidir.

Kafein veva teofilin içeren içecekler

Metotreksat tedavisi süresince kafein veya teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşırı tüketiminden kaçınmalıdır.

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

7/13

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar hamile kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisine bağlı çocuklarda görülebilecek advers reaksiyonlarının riskleri hakkındamedikal bilgiler araştırılmalıdır. Bu yüzden, cinsel açıdan olgun hastalar (bay veya bayan)SUBMEX tedavisi süresince etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır ve bu uygulamayatedaviden sonra en az 6 ay boyunca devam etmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar için, tedavi öncesinde gebelik testi yapılması gibi uygun tedbirler alınarak bu kadınların hamile olmadığından kesinlikle emin olunmalıdır.

Gebelik dönemi

SUBMEX gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Hayvan çalışmalarında metotreksat üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Metotreksatın insanda teratojenik olduğugörülmüştür; fetal ölüm ve/veya konjenital anomalilere sebep olduğu bildirilmiştir. Sınırlı sayıdahamile kadında (42) maruziyet malformasyonlann (kranial, kardiyovasküler ve ekstremitemalformasyonları) insidansında artış (1:14) ile sonuçlanmıştır. Eğer metotreksat kullanımınahamile kalınmadan önce son verilmişse, normal gebelikler bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat bebek için risk olabilecek bir konsantrasyonda anne sütüyle atılmaktadır ve bundan dolayı uygulamadan önce ve uygulama boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat genotoksik olduğundan hamile kalmak isteyen kadınların genetik danışmanlık desteği almaları tavsiye edilmektedir ve erkekler tedaviden önce spermlerini koruma imkanıkonusunda tavsiye almalıdırlar.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk ve baş dönmesi gibi merkezi sinir sistemine ilişkin belirtiler oluşabilir. SUBMEX'in araç ve makine kullanımı üzerine az veya orta dereceli etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın istenmeyen etkiler hematopoetik sistem baskılaması ve gastrointestinal hastalıklardır. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek(>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

8/13

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Çok seyrek: Metotreksat tedavisi kesildiğinde azalan lenfoma vakaları bildirilmiştir. Son zamanlarda gerçekleştirilen bir çalışmada, metotreksat tedavisinin lenfoma insidansım arttırdığıkanıtlanamamıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, anemi, trombopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni

Çok seyrek: Agronülositoz, ciddi kemik iliği depresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Diyabetes mellitus'un tetiklenmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı, yorgunluk, uyku hali

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, konfuzyon, depresyon

Çok seyrek: Görme bozukluğu, ağrı, ekstremitelerde müsküler asteni veya parestezi, tat almada değişiklik (metalik tat), konvülsiyonlar, menenjit, paralizBilinmiyor: Lökoensefalopati

Göz hastalıkları

Seyrek: Görsel bozukluklar Çok seyrek: Retinopati

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Pnömoni, çoğu kez eozinofil ile ilişkili intertisyel alveolit/akciğer iltihabı. Ciddi akciğer hasarının (interstisyel pnömoni) potansiyel semptomları: kuru, produktif olmayan öksürük, nefesdarlığı ve ateş

Seyrek: Pulmoner fibroz,

Pneumocystis cariniiGastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatit, dispepsi, mide bulantısı, iştah kaybı Yaygın: Oral ülserler, diyareYaygın olmayan: Farenjit, bağırsak iltihabı, kusmaSeyrek: Gastrointestinal ülserler

Çok seyrek: Hematemesis (kan kusma), aşın kanama, toksik megakolon

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Transaminazlann yükselmesi

Yaygın olmayan: Siroz, fibroz ve karaciğer yağlanması, serum albüminde azalma

Seyrek: Akut hepatit

Çok seyrek: Hepatik yetmezlik

9/13

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekzantem, eritem, kaşıntı
Yaygın olmayan: Işığa karşı hassasiyet, saç kaybı, romatik nodüllerin artışı, herpes zoster, vaskülit, derinin herpetiform döküntüleri, ürtikerSeyrek: Pigmentasyon artışı, akne, ekimoz

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu), tırnaklarda artan pigmentasyon değişiklikleri, akut paronişi, furonküloz, telanjiektazi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Mesanenin inflamasyon ve ülserasyonu, renal bozukluk, idrar kaçırma Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, amiri, elektrolit bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinanın inflamasyonu ve ülserasyonu

Çok seyrek: Libido kaybı, impotens, jinekomasti, oligospermi, mensturasyon bozukluğu, vajinal akıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Aleıjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, aleıjik vaskülit, ateş, konjunktivit, enfeksiyon, sepsis, yara iyileşmesinin yavaşlaması, hipogammaglobinemi

Çok seyrek: İntramüsküler veya subkutan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinde oluşan lokal hasar (steril apse oluşumu, lipodistrofi).

İstenmeyen etkilerin ciddiyet derecesi ve ortaya çıkışı doz seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır. Ancak ciddi istenmeyen etkiler düşük dozlarda da ortaya çıkabileceği için, hastalarındoktor tarafından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Metotreksat intramüsküler yolla verildiğinde, enjeksiyon bölgesinde lokal istenmeyen etkiler (yanma hissi) veya hasar (steril apse oluşumu, yağ dokusunda yıkım) ortaya çıkabilir.Metotreksatın subkutan uygulanması lokal olarak iyi tolere edilmektedir. Sadece tedavi sırasındaazalan hafif lokal cilt reaksiyonları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin süre

kl(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

a) Doz aşımı semptomları

Metotreksat toksisitesi başlıca hematopoietik sistemi etkiler.

b) Doz aşımı durumunda tedavi

Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir antidottur.

10/13

lıkla, alınması gerekenden fazla doz alındığında, bir saat içinde alınan metotreksat dozuna eşit miktarda veya daha fazla miktarda kalsiyum folinat dozu uygulanmalıdır ve bu işlememetotreksat serum seviyeleri 10"⁷ mol/l'nin altına düşene kadar devam edilmelidir.

Aşın doz aşımı vakalannda, renal tübüllerde metotreksatın ve metabolitlerinin çökelmesinin önlenmesi için hidrasyon ve üriner alkalizasyon gerekebilir. Hemodiyalizin ve peritonealdiyalizin metotreksat eliminasyonunu arttırdığı gözlemlenmemiştir. Yüksek bir flux diyalizörkullanılarak gerçekleştirilen akut, intermitan hemodiyaliz ile etkili bir metotreksat klerensibildirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar, immünosupresanlar ATC kodu: L01BA01, L04AX03

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formlan ve kronik, inflamatuar romatik hastalıklann tedavisi için antiromatik tıbbi ürün.

Etki mekanizması

Metotreksat, antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına ait bir folik asit analoğudur. Dihidrofolat redüktaz e

nm5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metoreksat gastrointestinal kanaldan emilir. Düşük doz (7.5 mg/m² ve 80 mg/m² vücut yüzey alanı arasında doz) uygulanması durumunda, ortalama biyoyararlanımyaklaşık %70'tir. Fakat bireyler arasında ve birey içinde önemli derecede sapma (%25-100)görülme olasılığı vardır. Maksimum serum konsantrasyonu 1-2 saat sonra sağlanır.

Subkutan ve intramüsküler enjeksiyonun biyoyararlanımı benzerdir ve yaklaşık % 100'dür.

Dağılım:

Metotreksatın yaklaşık %50'si serum proteinlerine bağlanır. Vücut dokularına dağıldığından dolayı karaciğer, böbrekler ve özellikle dalakta haftalar ya da aylar süresince tutulabilen yüksekkonsantrasyonlarda poliglutamit formu bulunmuştur. Küçük dozlarda uygulandığında,metotreksat az miktarda vücut sıvısına geçer. Terminal yarı ömrü ortalama 6 -7 saattir ve önemliölçüde değişim gösterir (3-17 saat). Yan ömür, üçüncü bir dağılım alanına sahip olan hastalarda(plevral efüzyon, assit) normal sürenin 4 katına kadar uzayabilir.

Biyotransformasvon:

Uygulanan metotreksatın yaklaşık %10'u karaciğerde metabolize olur. Başlıca metaboliti 7-hidroksimetotreksattır.

11/13

Eliminasvon:

Eliminasyon, öncelikle glomerular filtrasyon yoluyla ve proksimal tübülüste aktif sekresyon ile renal olarak, çoğunlukla değişmeden olur.

Safra ile yaklaşık % 5-20 metotreksat ve % 1- 5 7-hidroksimetotreksat elimine edilir. Güçlü enterohepatik kan akışı gözlenir.

Hastalıklarla ilgili karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği durumunda eliminasyon önemli oranda gecikir. Karaciğer yetmezliğine bağlı olarak eliminasyonda bozulma bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarla yapılan çalışmalar metotreksatın fertiliteye zarar verdiğini ve embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik olduğunu gösterir. Metotreksat

in vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayan için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su Azot gazı (Stabilizör)

6.2. Geçimsizlikler

Diğer paranteral ürünler ile geçimliliği ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle ve çözücülerle kanştınlmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25 °C altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Ürün dış ambalajı içinde saklanmalıdır ve dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, elastomer koruyucu kapak ile birlikte sabit iğnesi bulunan skalalı renksiz 1.0 mİ (Tip I) cam enjektör haznesi, klorobutil kauçuk piston tıpa, polipropilen mor piston çubuğu,polipropilen parmak tutacağı, üzeri beyaz tyvek ile kaplı şeffaf blister içerisinde 1 adet kullanımahazır şırınga, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

12/13

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Yerel gerekliliklere uygun olarak taşıma ve imha şekli diğer sitotoksik preparatlannki ile uyumlu olmalıdır. Hamile sağlık personeli SUBMEX'i taşımamalıdır ve/veya uygulamamalıdır.Metotreksat deri veya mukoza ile temas etmemelidir. Kontaminasyon durumunda, temas edenbölge bol su ile hemen yıkanmalıdır.

Kull