Azida 100 Mg Sc Enjeksiyonluk Süspansiyon İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AZİDA 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren flakon Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon lOOmg azasitidin içerir.

Hazırlama sonrası elde edilen süspansiyon her mL'de 25 mg azasitidin içerir.

Yardımcı maddeler):

D-Mannitol 100 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk süspansiyon için toz.

Beyaz-beyaza yakın liyofilize kek.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AZİDA hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

• Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksekrisk miyelodisplastik sendrom (MDS)

• Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı % 10-29 arasında olankronik miyelomonositer lösemi (KMML)

• Dünya Sağlık örgütü (WHO) smflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serilidisplazisi olan akut miyeloid lösemi (AML)

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre

%

30'dan fazla kemik iliği blastıolan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML)

tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

AZİDA tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetikpremedikasyonu uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m² dozundaolmalı, subkütan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir araverilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

1/22

Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastal

ık

ta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımıgerekebilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az hertedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımlanyapılmalıdır.

Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

Hastanın trombosit sayısı < 50.0 x 10⁹/1 ve/veya mutlak, nötrofıl sayısı (MNS) <1 x 10⁹/1 ise, hematolojik toksisite bir siklus içerisinde ulaşılan "en düşük değer" olarak tanımlanmaktadır.İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşükdeğer arasındaki farkın en az yansı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır (iyileşme >En düşük sayım + (0.5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım]).

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH >3.0x10⁹/l ve MNS >1.5x10⁹/l ve trombosit> 75.0x10⁹il)

AZİDA tedavisine bağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit sayısı ve MNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisindedeğerlerde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 güniçerisinde iyileşme sağlanamazsa bu durumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılmasıyapılmalıdır. Doz ayarlamalarım takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

En Düşük Sayım 14 gün içerisinde değerlerde düzelme olmazsa bir sonraki siklusdaverilebilecek doz miktarı MNS (x 109/1) Trombosit (x 109/1) <1,0 <50,0 %50 >1,0 >50,0 %100

*İyileşme = Sayım > En düşük sayım + (0.5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH -<3.0xl 0⁹/l veyaMNS< 1.5 x 10 ⁹fi veva trombosit < 75.0x l(f/l)

AZİDA tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine göre < %50 bir azalma ya da %50'den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre serifarklılaşmasında iyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavininertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50'den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumundaAZİDA tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadarertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek

2/22

yoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel yapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi >%50 ise doz değişikliğine gerekyoktur. Kemik iliği hücre düzeyi <%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göreazaltılmalıdır:

Kemik İliği Hücre Düzeyi 14 Gün içerisinde değerlere yapılması gereken doz değişik le düzelme izlenmezse iği (%) İyileşme* <21 gün İyileşme* >21 gün %15-50 %100 %50 <%15 %100 %33

*İyileşme = Sayım > En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım - en düşük sayım])

Doz ayarlamalarım takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Özel popülasyonlara İlişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bkz. Bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan birşekilde 20 mmol/Pnin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan are azot (BUN) değerleri açıklanamayan birşekilde başlangıç değerlerinin > 2 kat üzerine ve normal değerin en list sının (ULN)'naçıkarsa, değerler normale ya da başlangıç düzeylerine dönene kadar bir sonraki siklusertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azaltılmadır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir.Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifikbir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvardeğerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda AZİDAkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Geriatrik popülasyon :

Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

Pediatrik popülasyon :

Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda AZİDA kullanımı önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

Sulandırılmış AZİDA; üst kol bölgesi, uyluk ya da kanna subkütan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar biröncekinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya dasertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtreedilmemelidir. AZİDA için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar bölüm6.6' da verilmiştir.

3/22

4.3. Kontrendikasyonlar

- Azasitidine veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olanhastalarda,

- İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

- Laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğuiçin en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımlan yapılmalıdır. İlk si

kl

us için önerilendozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz.Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklannı bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Aynca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomlan için dikkatli olmalan tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olanhastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarakrapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklarıbildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikteserum bikarbonatlarının <20 mmol/L'ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz,azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasındagelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serumbikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulamageciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından

kl

inik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedavinin başlamasından önce ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımlan yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4/22

Kalp ve akciğer hastalığı

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar klinik çalışmaya (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001)alınmamıştır ve bu yüzden azasitidinin bu hastalarda güvenliliği ve etkililiğisaptanamamıştır. Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan birklin

ik

çalışmadan alınan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olayların insidansında önemli birartış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, bu hasta grubunda azasitidinkullanırken dikkatli olunması önerilir. Azasitidin ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasındakardiyopulmoner değerlendirme yapılması düşünülmelidir.

Nekrotizan fasiit

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, azasitidin tedavisi hemen durdurulmalıve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitroinvivo

etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Azasitidin ile resmi klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Erkekler ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyelriski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara vemekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekliolmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşıher vak'a için tartışılarak karar verilmelidir.

5/22

Laktasyon dönemi

Azasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirmekontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidinin erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Erkeklere tedavi alırken baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce erkekhastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Azasitidinin araç ve makine kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Ayrıca, azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyen etkilerin oluşabileceği konusundahastalar bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatli olunmasıönerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

MDS, KMML ve

%

20-30 kemik iliği blastlı AML'si olan yetişkinlerde:

Hastaların %97'sinde azasitidin uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71,4), bulantı, kusmayı(genellikle Derece 1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesireaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2).

Bir

kli

nik çalışmada (AZA PH GL 2003 CL 001) belirlenmiş çok yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyençalışmalarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlarraporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis(%0,8) ve bazen ölümcül sonuçlan olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonlan,trombositopeni (%3,5), aşın duyarlılık reaksiyonlan (%0,25) ve kanama olaylannı [örneğinserebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)]içermektedir.

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (>

%

10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi(%10,6) bulunmaktadır. Aynca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlararasında sepsis (%5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3,0),trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (%2,1) ve dispne(%2,1) bulunmaktadır.

Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (%30), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de (%36,9) içeren sindirim sistemi olayları (genellikle Derece 1

-6/22

2), pireksiyi de (%37,7) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar (genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi (%30,1) de içerenhematolojik olaylardır (genellikle Derece 3-4).

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrasıgözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100- <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000- <1/100), seyrek (>1/10.000- <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Pnömoni* (bakteriyel, viral vefiıngal dahil)Nazofarenjit	Sepsis* (Bakteriyel, viral ve fiıngal dahil) Nötropenik sepsis* Solunum yollan enfeksiyonu (üstsolunum yollan vebronşit dahil) Selülit İdrar yolu enfeksiyonlan Divertikül iltihabı Oral fiıngal enfeksiyon Sinüzit Farenjit Rinit Herpes simplex Deri enfeksiyonu			Nekrotizan fasiit*
Kan ve lenf sistem hastalıkları	Febril nötropeni* Nötropeni Lökopeni Trombositopeni Anemi	Kemik iliği yetmezliği Pansitopeni*
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşın duyarlılık reaksiyonlan

7/22

Metabolizma ve beslenmehastalıkları	Anoreksi İştah kaybıHipokalemi	Dehidratasyon		Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Konfüzyonel durum Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi Baş ağrısı	İntrakraniyal kanama/BayılmaUyku haliLetarji
Göz hastalıkları		Göz kanaması Konjunktival kanama
Kardiyak hastalıklar		Perikardiyal efüzyon	Perikardit
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon Hipotansiyon1 Ortostatik hipotansiyon Hematom
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar	Dispne Burun kanaması	Plevral efüzyon Efor dispnesi Faringolaringeal ağrı		İnterstisiyal akciğer hastalığı
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma Kabızlık Bulantı Karın ağrısı (üst karın ağrısı ve karınrahatsızlığı dahil)	Gastrointestinal kanama1 (Ağızkanaması dahil) Hemoroidal kanama Stomatit Diş eti kanaması Dispepsi

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor Hepato-bilier hastalıkları Karaciğer yetmezliği* İlerleyen hepatik koma Deri ve deri altı doku hastalıkları Peteşi Vücudun her yerinde olabilecek kaşıntı Döküntü Ekimoz Purpura Alopesi Drtiker Eritem Maküler döküntü Akut febril nötrofılik dermatozis piyoderma gangrenozum Kas-iskelet bozuklukları vebağ doku vekemikhastalıkları Artralji Kas-iskeletağrısı (sırt,kemik veekstremitedeağrıyı içeren) Kas spazmları Miyalji Böbrek ve idrar hastalıkları Böbrek yetmezliği*HematiniSerum kreatinindüzeyinde artış Renal tübüler asidoz Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk Pireksi* Asteni Göğüs ağrısı Enjeksiyonbölgesindeeritem Enjeksiyon bölgesinde ağrı Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik olmayan) Enjeksiyon bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama. Kırgınlık ritreme Katater bölge kanaması Enjeksiyon bölgesinde nekroz Araştırmalar Kilo kaybı

* Nadir olarak ölümcül vakalar bildirilmiştir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen (>%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febrilnötropeni ve lökopenidir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az s

ıkık

ta oluşur. Çoğu hematolojik adversreaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin

9/22

uygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profılaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ilegerektiği gibi tedavi edilmektedir.

Enfeksiyonlar

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlaraneden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altınaalınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha öncedentrombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanamabelirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aşın duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan rapor edilmiştir. Anafılaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatiktedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıktan

Deri ve deri altı advers reaksiyonlannın çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonlann hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmalarda azasitidin dozununazaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlannın çoğunluğu ilk 2 siklus sırasındaolmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesindedöküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkütan adversreaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar(NSAI'lar) gibi ilaçlann birlikte kullanımını gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazenenjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlanndan ayırt edilmelidirler.Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda ölüme yol açanselülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonlan, rapor edilmiştir. Enfeksiyözadvers reaksiyonlann klinik yöntemi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygm rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti-diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcılan ile semptomatik olaraktedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozukluklarırapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

10/22

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler azasitidin ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuşhastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-AML-001 çalışmasmda 85 yaş ve üstü 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır.)

Şüpheli advers reaksiyonların ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m² tek bir i.v. dozu aldıktan sonra,hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımlan yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidotyoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analoglan.

ATC kodu: L01BC07

Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA'nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalarile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardankaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu. RNA ve DNA'ylabirleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidinegöreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA'ya katılımı DNA metiltransferazlannıninaktivasyonu ve DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü,diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerin

11/22

DNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonların tamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğeraktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MDS, KMML ve kemik iliğinde % 20-30 blast olan AML tamlı yetişkinlerde,

Azasitidinin etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık, randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. Araştırmaya UluslararasıPrognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve FransızAmerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB. RAEB-T (%21-30 blast) ilemKMML olan MDS hastalan dahil edilmiş, sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahiledilmemiştir. Azasitidin (n=179) konvansiyonel tedavi rejimleri (n=179) ile karşılaştınlmıştır.Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n=105), düşük doz sitarabin veberaberinde destek tedavi (n= 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile destek tedaviden(n= 25) oluşmuştur. Hastalar randomizasyondan önce doktorlan tarafından üç konvansiyoneltedavi rejiminden bir tanesine seçilmişlerdir. Hasta azasitidin grubuna randomize olmamışsa,bu önceden seçilen rejimi almıştır. Hastanın araştırmaya dâhil edilmesi için gerekenkriterlerden bir tanesi de “Eastem Cooperative Oncology Group” (ECOG) performansının 0-2arasında olmasıdır. Sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir.Araştırmanın primer sonlamın noktası toplam sağ kalım süresidir. Azasitidin medyan 9 siklus(1-39 s

ik

lus aralığında) ve ortalama 10,2 siklus olacak şekilde 7 gün boyunca günlük 75mg/m² subkütan dozda uygulanmış ve 21 gün ara verilmiştir (28 günden oluşan tedavisiklusu). Tedavi Amaçlı Popülasyonda (ITT) yaş ortalaması 69'dur (38-88 yaş arası).

358 hasta (179 azasitidin ve 179 konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, azasitidin ile medyan 24,46 aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimitedavisinde 15,02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9,4 aydır. (p<0,0001).Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50,8 iken: konvansiyonel tedavirejimi hastalarında %26,2'dir (p< 0,0001).

12/22

Azasitidinin sağkalım faydalan, kontrol kolunda kullanılan konvansiyonel tedavi rejimi seçeneğinden (tek başına en iyi destek tedavi, düşük doz sitarabin ve beraberinde en iyi destektedavi veya standart indüksiyon kemoterapisi ve beraberinde en iyi destek tedavi) bağımsızolarak tutarlıdır.

UPS S (Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi) sitogenetik alt grup analiz edildiğinde, tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısındansonuçlar benzerdir. Yaş alt gruplan analiz edildiğinde, tüm gruplarda medyan genel sağkalımda bir artış gözlendi (<65 yaş. > 65 yaş ve > 75 yaş).

ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO= tehlike oranı

Azasitidin grubunda ölüm veya AML'ye dönüşüm için geçen medyan süre 13,0 ay iken; bu süre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7,6 aydır. Azasitidin 5,4 aylık avantajsağlamış olup, p-değeri 0,0025'dir. Aynca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarındaazalma ile birliktelik göstermiştir. Azasitidin tedavisi, eritrosit ve platelet transfüzyonunaolan ihtiyacı azaltmıştır. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında eritrosit transfüzyonuna,bağımlı olan hastaların tedavi sürecinde %45'i eritrosit transfüzyonundan bağımsız halegelirken, kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarındaki hastalar ile karşılaştırıldığındabu oran % 33,6 fark ile (% 95 CI: 22,4, 44,6) %11,4'tür (istatiksel olarak anlamlı(p<0,0001)). Azasitidin grubunda başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan vebağımsız hale gelen hastalarda, eritrosit transfüzyonunun bağımsız olma süresi ise medyan13 aydır.

Yanıt, araştırmacılar veya Bağımsız inceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiştir. Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR])%29 iken kombine konvansiyonel tedavi rejimleri grubunda ise %12'dir (p= 0.0001).Bağımsız inceleme Komitesi'nin AZA PH GL 2003 CL1 çalışmasmda elde ettiği genel yanıt(TR + PR), azasitidin grubunda %7 (12/179) olup bu oran kombine konvansiyonel tedavigruplarında %1 (2/179)'dur (p=0,0113). Bağımsız İnceleme Komitesi ve araştırmacıdeğerlendirmeleri yanıtlan arasındaki farklar periferik kan sayımlannm iyileştirilmesini ve enaz 56 gün bu iyileştirmenin idamesini gerektiren Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)

13/22

kriterlerinin bir sonucudur. Azasitidin tedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalarda da sağ kalımda avantaj gözlenmiştir. Bağımsız İnceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeyegöre azasitidin alan hastaların %49'unda hematolojik iyileşme (majör veya minör) tespitedilmiş olup bu oran kombine konvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda%29'dur (p<0,0001).

Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, majör sitogenetik yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarındabirbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ilekarşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeydedaha yüksektir (P= 0,0015).

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) hastaları

AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlar aşağıda sunulmuştur (Bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar).

Azasitidinin etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya%30'dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML'si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli,kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. Azasitidin ile birlikte en iyidestek tedavileri (n=241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştınlmıştır. Konvansiyoneltedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n=45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destektedavileri (n=158) veya sitarabin ve antrasiklin ile birlikte standart yoğunlaştırılmışkemoterapi ile beraber destek tedaviden (n=44) oluşmaktadır. Randomizasyondan öncekonvansiyonel tedavi rejimi alan 3 hastadan l'i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalareğer azasitidin grubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almayadevam etmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlannın 0 ila2 arasında olması ve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı.Çalışmanın birincil sonlamın noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.

Azasitidin alanlar için, 21 gün dinlenme periyodunu takiben 7 gün boyunca (28 günlük tedavi siklusu) 75 mg/m² subkütan medyan 6 siklus (1-28 siklus) olacak şekilde uygulanırken,sadece en iyi destek tedavisi alanlarda medyan 3 siklus (1-20 siklus), düşük doz sitarabinalanlarda medyan 4 s

ik

lus (1-25 siklus) ve standart yoğunlaştırılmış kemoterapi alanlardamedyan 2 siklus (1-3 indüksiyon siklusu artı 1 veya 2 konsolidasyon siklusu) olacak şekildeuygulanmıştır.

Bireysel başlangıç parametreleri açısından azasitidin ile konvansiyonel tedavi rejimindeki gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75'tir (64 ile 91 yaş aralığı), %75,2'sibeyaz ırktan, %59'u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasınagöre başlangıçta hastaların %60,7'si tek başına AML, %32,4'ü miylodisplaziye bağlıdeğişiklikler ile AML, %4,1'i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve %2,9'u tekrar edengenetik anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir.

14/22

488 hastanın ITT analizinde (241 hasta azasitidin ve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile tedavi edilmiştir.), Azasitidin tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alanhastalar da medyan sağkalım oranı sırasıyla 10,4 ay ve 6,5 aydır. Aradaki fark 3,8 aydır(p=0,1009). Tedavi etkisinin risk oram 0,85'tir (%95 Cl=0,69, 1,03). Bir yıllık sağkalımoranlan azasitidin alan hastalarda %46,5, konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda%34,3'tür.

M	W	4.	A	W
W	ra	44	Z2	İ

Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak azasitidinin konvansiyonel tedavi rejimleri karşılaştırması için risk oram 0,80 (%95 Cl=0,66,0,99; p0,0355) olarak belirlenmiştir.

Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar karşılaştmldığında çalışma istatistiksel olarak belirli bir fark göstermemesine rağmen,azasitidin kullanan hastaların sağkalım oram konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerindendestek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur.Yoğun kemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım orambenzerlik göstermektedir.

Azasitidinin lehine toplam sağkalım yaran yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda yaş [(75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü), cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu (0 veya 1 ve 2),temel sitogenetik risk (orta veya düşük), coğrafik bölge, AML'nin DSÖ sınıflandırması(miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML'yi de içeren), başlangıçtaki lökositsayısı ((< 5 xl0⁹/L ve >5 x 10⁹/L), başlangıçtaki kemik iliği blastı (% 50 ve daha az ve >

%

50'den çok), önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir grupta

15/22

toplam sağkalım risk oranı istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu gruplar arasında zayıf sitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastalan, 75 yaşaltı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır.

Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtlann oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımıdüzelmesiz tam remisyon [CRi]) azasitidin grubu için %28,7, ve birleştirilmiş konvansiyoneltedavi rejimi için %25,1 olarak belirlenmiştir (p=0,5384). CR ve Cri'ye ulaşan hastalarda,remisyon için medyan süre azasitidin kullanan hastalarda 10,4 ay (% 95 CI =7,5, 15,2) olup,konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12,3 aydır (% 95 CI =9,0, 17,0). Azasitidin iletedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağkalım avantajı gösterilmiştir.

Azasitidin tedavisi periferik kan değerlerini iyileştirmiş ve eritrosit ve trombosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmıştır. Eğer hasta sırasıyla 56 gün (8 hafta) boyunca veya randomizasyonöncesi bir veya daha fazla eritrosit veya trombosit transfüzyonu almışsa, başlangıçta eritrositveya trombosit transfüzyonuna bağımlı kabul edilmiştir. Eğer hasta sırasıyla tedavi süresiboyunca ve raporlama periyodunda ardışık gelen herhangi 56 gün boyunca eritrosit veyatrombosit transfüzyonu almıyorsa, eritrosit veya trombosit transfüzyonuna bağımlı olmadığıdüşünülmektedir.

Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan %38,5'inin (%95 0=31,1, 46,2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonunabağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran%27,6'dır (%95 0=20,9, 35,1). Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedaviile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek içingeçen medyan süre azasitidin grubunda 13,9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alanhastalarda ise bu süreye ulaşılamamıştır.

Çalışma başlangıcında trombosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan %40,6'sınm (%95 0=30,9, 50,8) tedavi periyodu süresince trombosittransfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alanhastalarda bu oran %29,3'tür (%95 0=19,7, 40,4). Başlangıçta trombosit transfüzyonunabağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyonabağımsız hale gelmek için geçen medyan süre azasitidin gurubunda 10,8 ay ikenkonvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süre 19,2 aydır.

Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoLverileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazısınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler azasitidin tedavisi sırasında hastalarınyaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir.

16/22

5.2. Farmakokinedk özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Azasitidin tek 75 mg/m² subkütan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0,5 saatte oluşan (ilk numune al

m

a noktası) 750±403 ng/mL'lik doruk plazma konsantrasyonlarıyla hızla absorbeedilmiştir.

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkütan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m² doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarakyaklaşık %89'dur.

Azasitidinin subkütan uygulamasının eğri altındaki alanı ve maksimum plazma konsantrasyonu (C_maks) yaklaşık 25-100 mg/m² doz aralığı içinde orantılıdır.

Dağılım

I.V. uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klerensi 147±47 L/saattir.

Biyotransformasvon

In vitro

verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronozil transferazlar (UGTler), sülfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazlar (GSTler) azasitidinmetabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolitoluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamaklarınsitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleriüzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1,0-100 pM azasitidin konsantrasyonlarının (yani

kln

ikolarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksekkonsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan "1A2, 2C19 veya 3A4 veya3A5'i" indüklemediğini göstermektedir. 100 pM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450izoenziminde (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyonoluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazmakonsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eliminasvon

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yanlanma ömrü

\m)

ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkütan 75 mg/m²azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

¹⁴C-azasitidinin s.c. ve i.v. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%l'i feçes ile atılırken,

%

50-85'i idrar ile atılır.

17/22

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasvonlar:

Karaciğer yetmezli

ğ

inin (bkz. Bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin, tek ve çoklu subkütan uygulamalardan sonra azasitidinin farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m² subkütan dozuygulamasından soma, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddiböbrek yetmezliği olan hastaların ortalama maruziyet değerleri (EAA ve C_maks) sırasıyla % 11-21, % 15-27 ve %41 -66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, maruziyet, normal böbrekfonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel maruziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakındanizlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olanhastalara uygulanabilir.

Farmakogenomikler

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerin etkisi incelenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Azasitidin

in vitro

bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarım hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde vesıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 haftasüreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem,akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansınm arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümöroluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 s

ıkık

ta (artanrezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecindeverildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasındaverildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında meydana gelen fetalanomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri(mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi,gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embrivonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ilesonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması,sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybıve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

18/226. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Mannitol

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün, Bölüm 6.6'da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Hazırlandıktan sonra: AZİDA, buzdolabında saklanmayan enjeksiy onluk su ile

hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 25°C'de 45 dakika ve 2-8°C'de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Hazırlanan tıbbi ürünün raf ömrü buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile uzatılabilir. AZİDA, buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında,hazırlanan tıbbi ürün 2-8°C'de 22 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Mikrobiyolojik açıdan hazırlanan ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım öncesi saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır ve buzdolabındasaklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C"de 8 saatten fazla ve buzdolabında(2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 22 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşullan için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 mm gri teflon kaplamalı tıpa ve 20 mm flipofflu alüminyum kapak ile kapatılmış 30mL şeffaf tip 1 cam flakon

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içinde 100 mg azasitidin.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanma talimatı

Güvenlik için öneriler:

AZİDA sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde

olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlannı hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır. Antikanser ilaçlann imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır.

Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır. Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

19/22

Hazırlama prosedürü:

1. Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

• Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(lan); steril olmayan cerrahi eldiven;

• Alkollü bezler: 5 mL'lik iğneli enjeksiyon şırıngası(lan).

2. Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şınngada hiç hava olmamalıdır.

3. 4 mL enjeksiyonluk su içeren şırınganın iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonunabatırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir.

4. İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetleçalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktadasüspansiyonun her mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaçhomojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir.

Eğer bûvükpartikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği içinsüspansiyonu filtre etmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerindefiltrelerin bulunduğu dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktansonra uygulama için kullanılmamalıdır.

5. Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şırınga batınlmalıdır.Flakon ters döndürülmeli, iğne ucunun sıvı seviyesinin altında olduğundan eminolunmalıdır. Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli veşınngada hava olmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şınnga ve iğnesi flakondançıkanlmalı ve şmnganm iğnesi atılmalıdır.

6. Şırıngaya yeni bir subkütan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır. Enjeksiyonbölgesinde lokal reaksiyon insidansını azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan öncetemizlenmemelidir.

7. 1 flakondan fazla gerektiği zaman yukandaki basamaklar takip edilerek yeni ilaçsüspansiyonu hazırlanır. 1 flakondan fazla gereken dozlarda doz eşit bölünmelidir(örneğin doz 150 mg= 6 mL ise 2 şınnganm her biri 3 mL süspansiyon içermelidir).Flakon ve iğne içindeki gecikmeden dolayı, flakondan bütün süspansiyonu çekmekmümkün olmayabilir.

8. Dozlama yapılan şırınganın içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır.Enjeksiyon sırasında süspansiyonun ısısı yaklaşık 20°C-25°C olmalıdır. Süspansiyon,bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuvvetle yuvarlanarak çalkalanır.

Büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır.

AZİDA süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 45 dakika içinde kullanılmalıdır. Süspansiyonun hazırlanmasından sonra 45 dakikadan dahauzun süre geçmesi halinde ilaç uygun şekilde at

ılm

alı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.Alternatif olarak, süspansiyonun hastaya uygulanmadan önce hazırlanması gerektiğidurumlarda hazır ilaç hazırlandıktan hemen sonra buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır.Süspansiyon bu şekilde buzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir dozhazırlanmalıdır.

Buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra hemen buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon buzdolabında en fazla 22 saatbekleyebilir. İlacın buzdolabında 22 saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyonuygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

20/22

Süspansiyonu içeren şırınga hastaya uygulanmadan önce 30 dakikaya varan sürelerde buzdolabı dışında bekletilerek ısısının yaklaşık 20-25°C'ye ulaşması sağlanmalıdır. Eğerbuzdolabı dışında geçen bu süre 30 dakikayı geçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı veyeni bir doz hazırlanmalıdır.

Tek dozun hesaplanması

Vücut yüzey alan

ın

a (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir:

Toplam doz (mg) = Doz (mg/m²) x VYA (m²)

Aşağıda 1.8 m² Tik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğine dair örnek bir tablo verilmiştir.

Doz mg/m2 (önerilen başlangıç dozunun %'si)	1.8 m2 Tik VYA değerine göre toplamdoz	Gereken flakon sayısı	Gerekli toplam süspansiyon hacmi
75 mg/m2 (%100)	135 mg	2 flakon	5,4 mL
37,5 mg/m2 (%50)	67,5 mg	1 flakon	2,7 mL
25 mg/m2 (%33)	45 mg	1 flakon	1,8 mL

Uygulama sekli

Süspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz!

Hazırlanan AZİDA subkütan olarak üst kola, uyluğa veya kama 25 ölçekli iğne kullanarak enjekte edilmelidir (45-90° açı ile iğneyi sokunuz)

4 mL'den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az 2,5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kı

rm

ızı ve sert olan yerlereenjeksiyon yapılmamalıdır.

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

FARMAKO ECZACILIK A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar/İSTANBULTel. : 0212 410 39 50Faks.: 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/498

21/22

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:22.06.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

22/22
¹

Nadir olarak ölümcül vakalar bildirilmiştir.

8/22