Herzuma 150 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIHERZUMA 150 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril.2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir flakon 150 mg trastuzumab içerir. Sulandırılarak hazırlanmış konsantre çözelti 21 mg/mL trastuzumab içerir. Trastuzumab, memeli (Çin hamsteryumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründen üretilen ve özel viral inaktivasyon veuzaklaştırma işlemlerini içeren iyon değişim ve afinite kromotografisi ile saflaştırılan birhumanize IgG1 monoklonal antikorudur.HERZUMA bir biyobenzer tıbbi üründür. Yardımcı madde(ler):Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk çözelti için konsantre toz. Liyofılize toz, beyaz ila açık sarı renktedir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarMeme Kanseri Metastatik Meme Kanseri (MMK): HERZUMA, HER2'yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir: a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastaların tedavisindetek ajan olarak. b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde paklitaksel veyadosetaksel ile kombine olarak. Erken Evre Meme Kanseri (EEMK): HERZUMA, immünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvan veya neoadjuvan tedavisinde endikedir. Bualanda kullanımda aşağıdaki hasta özellikleri esas alınmalıdır: 1- Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalık bulguları olan hastaların neoadjuvan tedavisinde 2- Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvan tedavisinde 3- Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, aşağıdaki bulgulardan biri olması 1 durumunda a) Hormon reseptörlerin negatif olması b) Tümör büyüklüğünün 2 cm'den fazla olması c) Grade 2 veya 3 olması d) Yaşın 35'den küçük olması İleri Evre Gastrik Kanser HER2 neu pozitifliği, hem immünohistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ile pozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimliadenokanserli ve daha önce metastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olanhastalarda platin ile kapesitabin ya da 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ile kombineolarak kullanımı endikedir. Doğru ve valide edilmiş tayin yöntemleri kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:HERZUMA tedavisine başlamadan önce HER2 testi yapılması şarttır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). HERZUMA tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalarında deneyimli klinisyen tarafından başlatılmalıdır ve yalnızca bir doktor veya hemşire tarafından uygulanmalıdır. Metastatik meme kanseriHaftalık doz rejimi: Yükleme dozu: Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki HERZUMA, 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır. Sonraki dozlar: Önerilen, haftalık HERZUMA dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir. 3 haftalık doz rejimi: Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyonolarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyonolarak uygulanabilir. Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanması: Pivotal çalışmalarda (H0648g, M77001), ilk doz trastuzumabın ardından bir sonraki gün ve önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise uygulanan sonraki trastuzumab dozlarınınhemen akabinde, paklitaksel veya dosetaksel uygulanmıştır. Paklitaksel veya dosetaksel ilekombine kullanımında, HERZUMA taksanlardan önce kullanılmalıdır. Erken evre meme kanseriHaftalık doz rejimi: Yükleme dozu: 2 Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki HERZUMA, 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır. Sonraki dozlar: Önerilen, haftalık idame HERZUMA dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığındır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir. 3 haftalık doz rejimi: Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyonolarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyonolarak uygulanabilir. İleri evre gastrik kanser:3 haftalık doz rejimi:Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyonolarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyonolarak uygulanabilir Tedavi süresi: Klinik çalışmalarda, metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir. Erken evre meme kanserlihastalar 1 yıl boyunca veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi önce ortaya çıkarsa)tedavi edilmelidir. Erken evre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISH ile pozitifolan hastaların adjuvan tedavisinde bir yılı aşmayacak şekilde hekimin uygun göreceği sürekadar kullanılmalıdır. Hastalık progresyonunda kullanılmaz. Hekim hasta ve hastalıkla ilgilinedenlerle tedaviyi daha erken sonlandırabilir. Kaçırılan dozlar: Eğer hasta, bir hafta ya da daha kısa bir süre HERZUMA dozunu kaçırırsa, her zamanki HERZUMA idame dozu (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) en kısasürede verilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir. Sonraki HERZUMAidame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) haftalık veya 3 haftalıkdoz rejimine uygun olarak 7 gün ya da 21 gün sonra uygulanmaya devam edilmelidir. Eğer hasta, bir haftadan fazla bir süre için HERZUMA dozunu kaçırırsa, HERZUMA yükleme dozu (haftalık rejimde 4 mg/kg; 3 haftalık rejimde 8 mg/kg) 90 dakika süresincetekrar verilmelidir. Sonraki HERZUMA idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalıkrejimde 6 mg/kg) haftalık veya 3 haftalık doz rejimine uygun olarak 7 gün ya da 21 gün sonrauygulanmaya devam edilmelidir. Doz azaltımı: Klinik çalışmalar sırasında trastuzumab dozunda hiçbir azaltma yapılmamıştır. Hastalar reverzibl, kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerinde HERZUMA tedavisinedevam edebilirler, fakat bu süre içerisinde hastalar, nötropeni komplikasyonlarınınoluşumuna karşı dikkatle takip edilmelidirler. Kemoterapinin azaltılması veya doza araverilmesi ile ilgili spesifik talimatlara uyulmalıdır. Eğer sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) yüzdesi, başlangıç değerinden 10 birim ya 3 da daha fazla düşüyorsa VE %50'nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsaveya daha da azalıyorsa veya semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) gelişirse,hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece trastuzumab tedavisininsona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafındandeğerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir. Uygulama şekli:HERZUMA yükleme dozu 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır. HERZUMA intravenözinfüzyonu, anaflaksiyi yönetecek şekilde hazırlanmış bir sağlık mesleği mensubu tarafındanuygulanmalıdır ve bir acil durum kiti bulunmalıdır. Hastalar ilk infüzyonun başlangıcından6 saat sonrasına ve devam eden infüzyonların başlangıcından 2 saat sonrasına kadar ateş vetitreme gibi semptomlar ve infüzyonla ilişkili diğer semptomlar için gözlemlenmelidir. Araverme veya infüzyon hızını azaltma bu çeşit semptomların kontrol altına alınmasınayardımcı olabilir. Semptomlar hafiflediğinde infüzyona devam edilebilir. Eğer başlangıç dozu iyi tolere edilirse, devam eden dozlar 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanabilir. Uygulamadan önce HERZUMA'nın rekonstitüsyon talimatı için 'Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler'e bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek vekaraciğeryetmezliğiolanhastalardaözelfarmakokinetikçalışmalar yapılmamıştır. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, böbrek yetmezliğinin trastuzumabın atılımını etkilemediği göstermiştir. Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda trastuzumabın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Pediyatrik hastalarda trastuzumabın kullanımı yoktur. Geriyatrik popülasyon:Böbrek vekaraciğeryetmezliğiolanhastalardaözelfarmakokinetikçalışmalar yapılmamıştır. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, trastuzumab atılımının yaşa göre değişmediğini göstermiştir. (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler; Hastalardakikarakteristik özellikler). Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda trastuzumab dozuazaltılmamıştır. 4.3 KontrendikasyonlarTrastuzumab, murin proteinleri veya HERZUMA'nın içerisinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. İlerlemiş maligniteye bağlı olarak dinlenme esnasında ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi. 4 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriDiğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi HERZUMA için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.HER2 testi, test prosedürlerinin uygun şekilde valide edildiğini garanti edebilen uzman bir laboratuvarda yapılmalıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Adjuvan koşullarda daha önce trastuzumab kullanmış olan hastaların, trastuzumab ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır. Kardiyak fonksiyon bozukluğu Genel bilgiler HERZUMA ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği [NYHA] Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski daha yüksektir. Budurumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, özellikleantrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapi ardından HERZUMA alanhastalarda gözlenmiştir. Bu orta ila ileri derecede olabilir ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). İlave olarak, artmış kardiyak riski bulunan hastaların (örn.hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği (KKY), LVEF < %55, ileri yaş)tedavisi sırasında çok dikkat edilmelidir. HERZUMA ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogramve/veya MUGA-taraması veya manyetik rezonans görüntüleme içeren kapsamlı temelkardiyak incelemelerine tabi tutulmalıdır. Monitorizasyon, kardiyak bozukluk geliştirmeihtimali olan hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Başlangıçta yapılan kardiyakdeğerlendirmeler, tedavi sırasında her 3 ayda bir, tedavinin bitiminin ardından ise her 6 aydabir, son HERZUMA uygulamasından sonraki 24. aya kadar tekrarlanmalıdır. HERZUMAile tedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır. Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak HERZUMA tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sistemindekalabilir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). HERZUMA tedavisininsonlandırılmasından sonra antrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak fonksiyon bozukluğubakımından yüksek risk altında olabilirler. Eğer mümkünse, hekimler HERZUMA tedavisisonlandırıldıktan sonra 7. aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinlerkullanılıyorsa, hastanın kardiyak işlevi dikkatle gözlenmelidir. Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak işlev tedaviboyunca (her 12 haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem, kardiyak işlev bozukluğu gelişenhastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak işlev bozukluğu gelişenhastalarda daha sık gözlem (her 6-8 haftada bir) faydalı olabilir. Eğer hastalarda solventriküler işlevde düşüş devam ediyor ancak asemptomatik olarak kalıyorsa ve hastalarHERZUMA tedavisinden klinik fayda göremiyorsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda HERZUMA kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. Eğer LVEFyüzdesi, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazla düşüyorsa VE %50'nin altınadüşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEFdeğerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veyasemptomatik KKY gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı 5 sürece trastuzumab tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.HERZUMA tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, kalp yetmezliğiiçin standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda kalp yetmezliğiveya asemptomatik, kardiyak fonksiyon bozukluğu geliştiren çoğu hasta, anjiyotensindönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ve bir betablokör içeren standart tıbbi KKY tedavisiyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan vetrastuzumab tedavisinden klinik fayda gören hastaların çoğu, ilave klinik kardiyak olaylaryaşamaksızın trastuzumab tedavisine devam etmiştir. Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanserinde HERZUMA ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir. Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca HERZUMA tedavisi ile kardiyotoksisite riski altındadır ancak bu risk HERZUMA ve antrasiklinlerin eş zamanlıkullanımıyla oluşan riskten düşüktür. Erken evre meme kanseri (EEMK): Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son HERZUMA uygulamasından itibaren 24 ay boyuncaher 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin içeren kemoterapi gören hastalarda daha fazlagözlem yapılması önerilmektedir. Son HERZUMA uygulamasından itibaren 5 yıl boyuncaveya LVEF'te devam eden düşüş gözleniyorsa daha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlemyapılmalıdır. Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren angina pectoris, geçmişte veya halihazırda devam eden kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), LVEF<%55, diğer kardiyomiyopatiler,tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik açıdan önemli valvüler hastalık, aktif olarakkontrol edilmeyen hipertansiyon (standart tıbbi tedaviyle kontrol edilen hipertansiyonu olanhastalar uygun) ve hemodinamik etkili perikardiyal efüzyon geçmişi olan hastalar,trastuzumab ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EEMK pivot çalışmalarına dahiledilmemiştir ve bu sebeple bu hastalarda tedavi önerilmemektedir. Adjuvan tedavi: HERZUMA ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir. EEMK hastalarında trastuzumabın antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanmasıkarşılaştırıldığında, semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artışgözlenmiştir. İnsidans, trastuzumab taksanlarla eş zamanlı uygulandığında, taksanlarsonrasında uygulanmasına kıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan tedavi rejimindenbağımsız olarak, semptomatik kardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydana gelmiştir.Yapılan üç pivotal çalışmadan, 5.5 yıllık medyan takip verileri bulunan birinde(BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda (antrasiklin artı siklofosfamid ardından taksan vetaksan, karboplatin ve trastuzumab) yaklaşık %1 oranına kıyasla antrasiklin tedavisiardından bir taksan ile eş zamanlı trastuzumab uygulanan hastalarda semptomatik kardiyakveya LVEF olaylarının kümülatif oranında %2.37 artış gözlenmiştir. Dört büyük adjuvan çalışmada saptanan kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri, ileri yaş (> 50 yaş), başlangıçtaki düşük LVEF (<%55) seviyesi, paklitaksel tedavisinin 6 başlatılmasından önceki veya sonraki düşük LVEF (<%55) seviyesi, LVEF'nin 10-15 puan düşmesi ve öncesinde veya eş zamanlı anti-hipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olaraksaptanmıştır. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasının ardından trastuzumab alanhastalarda, kardiyak fonksiyon bozukluk riski, trastuzumab başlanmasından önce kullanılanyüksek kümülatif doz antrasiklin ve vücut kitle indeksi ile (VKİ) >25 kg/m2ilişkilendirilmiştir. Neoadjuvan-adjuvan tedavi: Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için, HERZUMA antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-naif hastalarda ve sadece düşük doz antrasiklin rejimleriile birlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m2 doksorubisin veya 360mg/m2 epirubisin). Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve HERZUMA ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapiverilmemelidir. Diğer durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dairkarar bireysel faktörlere göre verilir. Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227). Pivot çalışma MO16432'de, trastuzumab, üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı uygulanmıştır. Trastuzumab kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı % 1.7'dir. Pivot çalışma BO22227'de, trastuzumab, dört siklus epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eşzamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşan bir medyan takipte,intravenöz trastuzumab kolunda kalp yetmezliği/konjestif kalp yetmezliği insidansı %0.3olarak belirlenmiştir. 65 yaş üzeri hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRRler) ve aşırı duyarlılık: Trastuzumab infüzyonu ile dispne, hipotansiyon, hırıltı, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, düşük oksijen saturasyonu, anafilaksi, solunum zorluğu, ürtikerve anjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (IRR) raporlanmıştır (bkz.Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyonyapılabilir. Bu olayların büyük bölümü ilk infüzyon sırasında veya ilk infüzyonunbaşlangıcından sonra 2.5 saat içinde meydana gelir. İnfüzyon reaksiyonu oluşması halindeinfüzyon durdurulmalı veya infüzyon hızı yavaşlatılmalıdır ve gözlenen tüm semptomlarortadan kalkana kadar hasta gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Busemptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramingibi bir antihistaminik ile tedavi edilebilirler. Hastaların büyük bölümünde semptomlarkaybolmuş ve ardından, sonraki trastuzumab infüzyonları uygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlaroksijen, beta-agonistleri ve kortikosteroid gibi destekleyici tedavilerle başarılı bir şekildetedavi edilmektedir. Nadir vakalarda, bu reaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran kliniksüreçle ilişkilendirilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlıolarak, dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar, artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riskialtındadır. Bu nedenle, bu hastalar HERZUMA ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Başlangıçta iyileşmenin ardından klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşmeyle birlikte gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir. Ölümler, infüzyonun ardından saatler içinde ve bir 7 haftaya kadar olan sürede gerçekleşmiştir. Çok nadir durumlarda, hastalar trastuzumab infüzyonunun başlangıcı ardından altı saatten fazla süre sonra infüzyon semptomları vepulmoner semptomlar yaşamıştır. Hastalar bu tip geç başlangıç olabileceği konusundauyarılmalı ve bu semptomların oluşması halinde hekimleriyle temasa geçmelerisöylenmelidir. Pulmoner olaylar: Trastuzumabın pazarlama sonrası kullanımı ile birlikte şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylar zaman zaman ölümcülsonuçlar doğurmuştur. Buna ek olarak; akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu,pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunumyetmezliğini de içeren interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyelakciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, ilişkili olduğu bilinen taksanlar, gemsitabin,vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi diğer antineoplastik tedavilerle geçmişte veya eşzamanlı tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkili reaksiyonların bir parçası olarak veyasonradan ortaya çıkabilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarınabağlı olarak, dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar pulmoner olaylar açısından yüksekrisk altında olabilirler. Bu nedenle bu hastalar HERZUMA ile tedavi edilmemelidir (bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Özellikle taksanlarla eş zamanlı tedavi edilmekte olanhastalarda pnömonit açısından dikkatli olunmalıdır. Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriResmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalarda HERZUMA ve eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimlergözlenmemiştir. Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi: HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve metabolitleri 6- ahidroksil-paklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumab varlığında (8mg/kg veya 4 mg/kg IV yükleme dozu ardından sırasıyla 6 mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2mg/kg haftada 1 kez IV) değişmediğini göstermektedir.Bununla birlikte trastuzumab, bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti arttırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin artmasının klinik etkisi bilinmemektedir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda, trastuzumab (4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftalık) ve dosetakseli (60 mg/m2 IV) içeren tek kollu birçalışma olan JP16003 çalışması, trastuzumabın eş zamanlı uygulamasının dosetakselin tekdoz farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. JP19959 çalışmasıBO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup, ileri evre gastrik kanserli kadın ve erkekJapon hastalarda, trastuzumabla birlikte veya trastuzumab olmaksızın kullanılan kapesitabinve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasına yönelik bir çalışmadır. Bu küçükalt çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU)maruziyetin, sisplatin veya sisplatin artı trastuzumab ile eş zamanlı kullanımındanetkilenmediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, trastuzumab ile kombine edildiğindekapesitabinin kendisi daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarılanma ömrügöstermiştir. Veriler ayrıca sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin veya kapesitabin artı 8 trastuzumab ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır. Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabınkarboplatin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermektedir. Antineoplastik ajanların trastuzumabm farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi: Trastuzumab monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japonkadınlarda (çalışma JP16003) gözlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında, eşzamanlı dosetaksel uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde PK etkisine ilişkinkanıt belirlenmemiştir. HER2 pozitif MMK olan kadınlarda, iki Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı trastuzumab ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın (H0648g)ve trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmanın (W016229 veMO16982) PK bulguları karşılaştırıldığında, ayrı ve ortalama trastuzumab düşük noktaserum konsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve arasında farklılık gösterdiği fakat eşzamanlı paklitaksel uygulamasının trastuzumab farmakokinetik özellikleri üzerinde açıketkisi olmadığı gözlenmiştir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınların eş zamanlıtrastuzumab, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildiği M77004 çalışmasına aittrastuzumab farmakokinetik verileri ile trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığıH0649g çalışmasına veya antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyonhalinde uygulandığı H0648g çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılmasısonucunda doksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbiretkiye sahip olmadığı gösterilmiştir. H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler ile, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir. Eş zamanlı anastrozol uygulanmasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara HERZUMA ile tedavileri boyunca ve HERZUMA tedavisi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyonyöntemi kullanmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). HERZUMA tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın HERZUMA ile tedavi ediliyorsa, veyaHERZUMA kullanırken veya HERZUMA'nın son dozundan sonraki 7 ay içinde hamilekalırsa multidisipliner bir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir. 9 Gebelik dönemiHERZUMA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. HERZUMA anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyelriskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrası deneyimdeHERZUMA kullanan hamile kadınlarda oligohidramniyoz ile ilişkili fetal renal büyümeve/veya fonksiyon bozukluğu vakaları rapor edilmiştir. Oligohidramniyoz vakalarınınbazıları fetüsün fatal pulmoner hipoplazisi ile ilişkilendirilmiştir. Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg intravenöz trastuzumabın 25 katı doz uygulanan sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarargördüğüne dair herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50'inci günlerinde)ve geç (gebeliğin 120-150'inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabınplasental transferi gözlenmiştir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki yanıtıöngörmediğinden, anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazlaolmadığı sürece trastuzumab gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiHaftalık insan idame dozu 2mg/kg trastuzumabın 25 katı doz uygulanan sinomolgus maymunlarla yürütülen çalışma, trastuzumabın süte geçtiğini göstermiştir. Bebekmaymunların serumlarında trastuzumabın yer alması, doğumdan 1 aylık olana kadar geçensürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmamıştır.Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulin G'si(IgG) anne sütüne geçtiğinden ve bebeğe yönelik zarar potansiyeli bilinmediğindenHERZUMA tedavisi sırasında ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay süresince emzirmedenkaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Üreme yeteneği/Fertilite:Trastuzumabın üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerHERZUMA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler. İnfüzyon kaynaklı belirtiler (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri) görülen hastalara, bu belirtiler tamamen yok olana kadar araç vemakine kullanmamaları önerilmelidir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti Trastuzumab kullanımıyla bugüne kadar bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında kardiyak fonksiyon bozukluğu, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar,hematolojik toksisite (özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers olaylar yeralmaktadır. Bu bölümde advers ilaç reaksiyonları için aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); seyrek (>1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sınıfı ile birlikte, advers reaksiyonlar azalanciddiyet sıralamasına göre verilmiştir. Tablo 1'de verilen advers reaksiyonlar, pivotal klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim esnasında tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanılanintravenöz trastuzumab ile ilişkili olarak rapor edilmiş olan advers reaksiyonlardır. 10 Dahil edilen tüm terimler pivotal klinik çalışmalarda en yüksek yüzdede görülenlere dayanmaktadır. Tablo 1. İntravenöz trastuzumab monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yapılan pivotal klinik çalışmalardan (n=8386) ve pazarlama sonrası deneyimden eldeedilen istenmeyen etkiler
11
12
13
+ Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. 1 Genelikle infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdelerbulunmamaktadır. * Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir. Seçilmiş advers olayların tanımı:Kardiyak fonksiyon bozukluğu Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) trastuzumab kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda, dispne, nefes darlığı,öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veya ventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalmasıgibi kardiyak fonksiyon bozukluğu işaret ve belirtileri gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Trastuzumabın adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak işlev bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalpyetmezliği) insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani trastuzumab almayan) hastalar vebir taksanı takiben trastuzumab uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0.3-0.4). Orantrastuzumabın bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2.0).Neoadjuvan koşulda trastuzumab ile düşük doz antrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanmasıile ilgili deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Trastuzumab adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0.6'sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalpyetmezliği gözlenmiştir. BO16348 çalışmasında, 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllıktrastuzumab tedavisi kolundaki şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHA Sınıf IIIve IV) insidansı %0.8 olmuştur ve hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonu oranı %4.6 olarak belirlenmiştir. Trastuzumab uygulanan hastaların %71.4'ünde, şiddetli KKY'nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin >%50 olması şeklindetanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79.5'inde gösterilmiştir. 14 Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık %17'si trastuzumab tedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur.İntravenöz trastuzumab ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile%1 ila %4 arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran %6 - %9 olmuştur. En yüksekkardiyak fonksiyon bozukluğu oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eşzamanlı trastuzumabalan hastalarda (%27) görülmüş ve tek başına antrasiklin/siklofosfamide (%7 - %10) kıyaslaanlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılansonraki bir çalışmada semptomatik KKY insidansı, trastuzumab ve dosetaksel alanhastalarda %2.2 ve buna kıyasla tek başına dosetaksel alan hastalarda %0 olmuştur. Buçalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların büyük bölümünde (%79)KKY için standart tedavi uygulanması ardından iyileşme görülmüştür. İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık Trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40'ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonlarınbüyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavininerken aşamasında yani birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterirve sıklığı sonraki infüzyonlarda azalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon,hırıltı, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum zorluğu, döküntü,bulantı, kusma, ve baş ağrısını içerir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Tüm derecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı; endikasyona, veri toplamayöntemine ve trastuzumabın kemoterapiyle eşzamanlı veya monoterapi şeklinde verilmesinebağlı olarak çalışmalar arasında farklılık göstermiştir. Acil ilave girişim gerektiren şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci trastuzumab infüzyonu sırasında oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri) ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. İzole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir. Hematolojik toksisite Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski,trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekildeartabilmektedir. Pulmoner olaylar Trastuzumab kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akutsolunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akutpulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir fakat bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları 'Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde sunulmaktadır. İmmünojenisite Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (BO22227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların %10.1'inde (30/296)trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir. İntravenöz trastuzumab alan 30 hastadan 2'sinde,başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır. 15 Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Anti-trastuzumab antikorlarının varlığının, intravenöz trastuzumab farmakokinetiği, etkililiği (patolojik Tam Yanıta [pCR] göre veolaysız sağkalıma göre belirlenen [EFS]) ve uygulamayla ilişkili reaksiyonların (ARR'ler)oluşmasına göre belirlenen ilaç güvenliliği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Mide kanserinde trastuzumab ile ilgili immunojenisite verileri bulunmamaktadır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijİlans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisiİnsanlarla yapılan klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. HERZUMA'nın 10 mg/kg'dan yüksek tek dozları klinik çalışmalarda uygulanmamıştır;metastatik mide kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmada 8 mg/kg yükleme dozunutakiben her üç haftada bir 10 mg/kg idame dozu çalışılmıştır. Bu düzeye kadar dozlar iyi tolereedilmiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FD01 HERZUMA bir biyobenzer tıbbi üründür. Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2)'ye karşı olan bir rekombinant humanize IgG1 monoklonal antikorudur. Primer meme kanserlerinin %20-30'unda yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH),floresan in situin situhibridizasyonu (CISH)kullanılan gastrik kanserdeki HER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için %6.8 ila %34.0ve FISH için %7.1 ila %42.6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliğiolduğunu göstermiştir. Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veyaamplifikasyonu olan meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerindeyüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifıkasyonu olmayan hastalara kıyasla dahakısa olduğunu göstermektedir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD, p105) kan dolaşımınadağılabilir ve serum örneklerinde ölçülebilir.Etki mekanizmasıTrastuzumab yüksek afinite ve özgüllükle HER2'nin hücre dışı alanının juksta-membran bölgesi olan alt-alan IV'e bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması liganddan bağımsızHER2 sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2'nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışıalanın proteolitik parçalanmasını önler. Sonuç olarak, in vitroin vitroolarak gösterilmiştir.16 Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespitiMeme kanserinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespitiHERZUMA yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmiş, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksekdüzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immünohistokimya (IHC)-bazlıdeğerlendirmesi kullanılarak tespit edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). HER2 gen amplifikasyonu sabit tümör bloklarının floresan in situin situhibridizasyonu (CISH) kullanılarak tespit edilmelidir.Hastalar IHC ile +3 değeri ile tanımlanan yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya pozitifbir FISH veya CISH sonucu gösteriyorsa HERZUMA tedavisi için uygundurlar.Kesin ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edildiğini garanti edebilen uzman bir laboratuvarda yapılmalıdır. IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2'de belirtilmiştir:
Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresibaşına HER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir. Genelde, tümör hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 kopyası varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir. Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için valide edilmiş FISH ve CISH tayinlerinin kullanma talimatlarına başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi önerilerde uygulanabilir. HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca valide edilmiş metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansısağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2ekspresyonunu göstermeye yetecek kadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve ortaseviye yüksek düzeyde HER2 ekpsresyonu ile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu)yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırt edebilmelidir. 17 Gastrik kanserde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitiYüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifıkasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir tayin yöntemi kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarakIHC önerilmektedir, HER2 gen amplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü in situhibridizasyon (SISH) ya da bir FISH tekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümörhistolojisinin ve morfolojisinin paralel değerlendirmesine imkan sağlaması açısından SISHteknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerinin validasyonunun ve kesin ve tekrarlanabilirsonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2 testi eğitimli personel istihdam edenbir laboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tüm talimatlar ve sonuç yorumlamasıkullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgi broşürlerinden alınmalıdır.ToGA (BO18255) çalışmasında, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle çalışmaya dahil edilmiştir. Klinik çalışmasonuçlarına göre, yararlı etkiler, sadece IHC skoru +3 veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISHsonucu olanlar şeklinde tanımlanan HER2 proteinini en yüksek düzeyde eksprese edenhastalar ile sınırlanmıştır. Bir metot karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk(>% 95) gözlemlenmiştir. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immunohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER 2 gen amplifikasyonu sabit tümör bloklarında SISH veya FISH kullanılarak in situhibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir.IHC boyanma paternlerini değerlendirmede önerilen skor sistemi Tablo 3'te belirtilmiştir: Tablo 3- Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi
Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir. 18 Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:Metastatik Meme KanseriKlinik çalışmalarda trastuzumab, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda,monoterapi olarak kullanılmıştır (tek başına trastuzumab). Trastuzumab, ayrıca, metastatik meme kanser için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosetaksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklintemelli adjuvan kemoterapi gören hastalar, trastuzumab ile beraber veya trastuzumabolmadan paklitaksel (3 saat süreyle infüzyonla verilen 175 mg/m2) tedavisi görmüşlerdir.Trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadan dosetaksel (1 saat süreyle verilen 100mg/m2 infüzyon) ile yapılan pivotal çalışmada, hastaların %60'ı önceden antrasiklin temelliadjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab iletedavi edilmişlerdir. Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, trastuzumabın paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, trastuzumab artıdosetaksel tedavisi, daha önceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkilibulunmuştur. Pivotal trastuzumab monoterapisi ve trastuzumab artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 yüksek düzeyde ekspresyonu içinkullanılan test yönteminde fare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak memetümörlerinden sabitlenmiş materyalin HER2'si için immunohistokimyasal boyamakullanılmıştır. Bu dokular formalin veya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir. Bir merkezlaboratuvarında yürütülen bu araştırma klinik çalışma analizinde 0 ila 3+ ölçekkullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariç tutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70'indenfazlası 3+ seviyesinde yüksek düzeyde ekspresyon göstermiştir. Veriler faydalı etkilerinHER2 aşırı ekspresyon düzeyleri daha yüksek olan (3+) hastalarda daha fazla olduğunudüşündürmektedir. Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, trastuzumab varlığında veya trastuzumab olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immunohistokimya olmuştur.Hastaların küçük bir kısmı floresan in situhibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir.Bu çalışmada, katılan hastaların %87'sinde IHC3+ hastalık varken, katılan hastaların%95'inde IHC3+ ve/veya FISH-pozitif hastalık mevcuttur.Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulamaMonoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 4'te özetlenmektedir.
19 anlamına gelir.
1. Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu 2. Çalışma H0648g: IHC3+ hasta alt grubu 3. Çalışma M7701: Tüm analiz grubu (tedavi amaçlı), 24 aylık bulgular Trastuzumab ve anastrozol ile kombinasyon tedavisiTrastuzumab, HER2 aşırı ekspresyonu yapan, hormon reseptörü (yani östrojen reseptörü [ER] ve/veya progesteron reseptörü [PR]) pozitif postmenopozal hastalarda birinci basamakMMK tedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Progresyonsuzsağkalım, anastrozole kıyasla trastuzumab artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2.4aya karşı 4.8 ay). Diğer parametrelerde kombinasyon tedavisi ile genel yanıtta (%6.7'yekarşı %16.5); klinik fayda oranında (%27.9'a karşı %427); progresyona kadar geçen sürede(2.4 aya karşı 4.8 ay) iyileşmeler görülmüştür. Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi içinkollar arasında bir fark kaydedilmemiştir. Medyan genel sağkalım kombinasyon kolundakihastalar için 4.6 ay uzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bununla birlikte tekbaşına anastrozol kolundaki hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonratrastuzumab içeren rejime çapraz geçiş yapmıştır. Metastatik meme kanserinde üç haftalık doz rejimiKarşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisinden etkililik bulguları Tablo 5'te özetlenmektedir. Tablo 5- Karşılaştırmalı Olmayan Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları
20 3. Çalışma BO15935 4. Çalışma MO16419 Progresyon bölgeleriKaraciğerde progresyon sıklığı tek başına paklitaksele kıyasla trastuzumab ve paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olarak azalmıştır (%45.7'e karşı %21.8;p=0.004). Tek başına paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla trastuzumab ve paklitaksel iletedavi edilen daha fazla hasta merkezi sinir sisteminde progresyon göstermiştir (%6.5'e karşı%12.6; p=0.377). Erken Evre Meme Kanseri (adiuvan tedavi)Erken evre meme kanseri metastatik olmayan invazif meme karsinomu olarak tanımlanır. Adjuvan tedavide trastuzumab, 4 büyük çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır: - BO16348 çalışması, HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda, cerrahi,standart kemoterapi ve radyoterapiyi (eğer uygulanabiliyorsa) takiben, bir ve iki yılboyunca 3 haftada bir verilen trastuzumab tedavisi ile gözlem grubunu karşılaştırmaküzere tasarlanmıştır. Ayrıca, trastuzumab tedavisinin 2 yıl uygulanması ile 1 yıluygulanması karşılaştırılmıştır. Hastalara başlangıçta yükleme dozu olarak 8 mg/kg,ardından 1 ya da 2 yıl boyunca her üç haftada bir 6 mg/kg trastuzumab verilmiştir. - Birleşik analiz oluşturan NCCTG N9831 ve NSAPB B31 çalışmaları ACkemoterapisini takiben paklitaksel ile trastuzumab kombinasyonunun klinikyararlılığını araştırmak amacıyla tasarlanmıştır, ayrıca NCCTG N9831 çalışmasındaHER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda cerrahi sonrası AC^Paklitakselkemoterapisine ardışık olarak tedaviye trastuzumab eklenmesi araştırılmıştır. - BCIRG 006 çalışması, HER2-pozitif erken evre meme kanserli kadınlarda cerrahisonrası trastuzumab tedavisinin AC kemoterapisini takiben dosetaksel ilekombinasyonunu veya dosetaksel ve karboplatin ile kombinasyon şeklindekullanımını araştırmak üzere tasarlanmıştır. HERA çalışmasında erken evre meme kanseri, aksillar lenf nodları pozitif ya da aksillar lenf nodları negatif, en az 1 cm çapında tümörü olan, ameliyat edilebilir, primer, memenininvaziv adenokarsinomu ile sınırlıydı. NSAPB B31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinde, erken evre meme kanseri yüksek riskli ameliyat edilebilir kadınlarla sınırlandırılmıştır; HER2-pozitif ve aksillar lenfnodları pozitif ya da HER2-pozitif ve yüksek risk özellikli lenf nodları negatif [tümör boyutu>1 cm ve ER negatif ya da hormonal durumdan bağımsız tümör boyutu >2 cm] olaraktanımlanmaktadır. BCIRG 006 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanseri, lenf nodları pozitif ya da lenf nodu tutulumu olmaksızın (pN0) aşağıdaki faktörlerden en az 1'inin bulunduğu yüksekriskli nod negatif olarak tanımlanmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojen reseptörüve progesteron reseptörü negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş < 35. BO16348 çalışmasından elde edilen 12 aylık* ve 8 yıllık** medyan takip sonrası etkililik sonuçları Tablo 6'da özetlenmiştir: 21
istatistiksel sınırı karşıladı. **Final analiz (gözlem kolundan trastuzumab koluna geçen %52 oranındaki çapraz geçişi içeren) ***12 aylık medyan takip analizi için veri kesim tarihinden sonra randomize edilen hasta sayısının az olmasından dolayı tüm örnek boyutunda bir uyumsuzluk vardır Ara etkililik analizinden elde edilen etkililik bulguları, gözleme karşı 1 yıllık trastuzumab değerlendirilmesinde protokolde önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmiştir. 12 aylıkmedyan takip sonrasında hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı (HR) 0.54 olup (%95GA 0.44, 0.67), bu 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından trastuzumab kolu lehineyüzde 7.6 puanlık (%78.2'ye karşı %85.8) mutlak bir fayda anlamına gelmektedir. 8 yıllık medyan takip sonrasında bir final analiz yapılmıştır ve bu analiz 1 yıllık trastuzumab tedavisinin sadece gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir(HR=0.76, %95 GA 0.67, 0.86). Bu, 8 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından 1 yıllıktrastuzumab tedavisi lehine yüzde 6.4 puanlık bir mutlak fayda anlamına gelmektedir. Bu final analizde, trastuzumab tedavisinin iki yıla uzatılması 1 yıllık tedaviye karşı ilave fayda göstermemiştir [1 yıla karşı 2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda DFS HR=0.99(%95 GA: 0.87, 1.13), p-değeri=0.90 ve OS HR=0.98 (0.83, 1.15); p-değeri=0.78].Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı 2 yıllık tedavi kolunda artmıştır (1 yıllıktedavi kolunda %4.6'ya karşı %8.1). 1 yıllık tedavi koluna (%16.3) kıyasla 2 yıllık tedavikolunda (%20.4) daha fazla hasta en az bir derece 3 veya 4 yan etki yaşamıştır. 22 NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, trastuzumab AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. Doksorubisin ve siklofosfamid aşağıdaki şekilde eşzamanlı olarak uygulanmıştır: - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 60 mg/m2 intravenöz puşe doksorubisin. - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 30 dakikada 600 mg/m2 intravenözsiklofosfamid. Trastuzumab ile kombinasyon halinde paklitaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır: - intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca her hafta verilen kesintisiz intravenözinfüzyon olarak 80 mg/m2. veya - intravenöz paklitaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (her siklusun 1. günü) kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 175 mg/m2. DFS* tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik sonuçları Tablo 7'de özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC^P kolundaki hastalar için 1.8 yıl iken, AC^PH kolundaki hastalar için 2.0 yıldır. Tablo 7- DFS tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik bulgularının özeti*
*AC^P kolundaki hastalar için 1.8 yıl ve AC^PH kolundaki hastalar için 2.0 yıla varan medyan takip süresinde **OS için p değeri AC P' ye karşı AC^ PH karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmemiştir Primer sonlanım noktası olan DFS açısından, paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesi hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır. 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı bakımından risk oranı, AC^PH (trastuzumab) kolu lehine, %11.8'lik farkla (%87.2'ye karşılık %75.4) mutlak bir faydaya dönüşür. Medyan 3.5-3.8 yıllık takipten sonra güvenlilik güncellemesi zamanında, bir DFS analizi, DFS tanımlayıcı analizinde gösterilen faydanın büyüklüğünü doğrulamıştır. Kontrolkolunda trastuzumaba çapraz geçişe rağmen paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesihastalık nüksü riskinde %52 azalma ile sonuçlanmıştır. Paklitaksel kemoterapisinetrastuzumab ilavesi aynı zamanda ölüm riskinde %37 azalma ile sonuçlanmıştır. NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirilmiştir (AC^PH grubunda medyan takip 8.3 yıl). AC^PH ile tedavi AC^P'ye kıyasla OS'de istatistiksel 23 olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (sınıflandırılmış HR=0.64; %95 GA [0.55, 0.74]; log-sıra p-değeri < 0.0001). 8. yılda, sağkalım oranının AC^PH kolunda %86.9 ve AC^Pkolunda %79.4 olduğu hesaplanmış olup, mutlak fayda %7.4'tür (%95 GA %4.9, %10.0).NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OSbulguları Tablo 8'de özetlenmektedir. Tablo 8- NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen Nihai Genel Sağkalım Analizi
DFS analizi, NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS analizinde yapılmıştır. Güncellenmiş DFS analizi bulguları (sınıflandırılmış HR = 0.61; %95 GA [0.54, 0.69]), trastuzamab çapraz geçiş yapmış AC^P kolundaki %24.8 hastaya rağmen tanımlayıcı birincil DFS analizine kıyasla benzer DFS faydası göstermiştir.8 yılda, hastalıksız sağkalım oranı, AC^PH kolunda %77.2 (GA %95: 75.4, 79.1) olarakhesaplanmış olup AC^P koluna kıyasla mutlak fayda % 11.8'dir. BCIRG 006 çalışmasında trastuzumab ya AC kemoterapisini takiben dosetaksel ile kombinasyon halinde (AC^DH) ya da dosetaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde(DCarbH) uygulanmıştır. Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır: - intravenöz dosetaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenözinfüzyon olarak 100 mg/m2 (ilk dosetaksel siklusunun 2. günü, ardından her birardışık siklusun 1. günü) veya - intravenöz dosetaksel - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenözinfüzyon olarak 75 mg/m2 (1. siklusun 2. günü, ardından her bir siklusun 1. günü) ardından: - karboplatin - toplam altı siklus boyunca her 3 haftada bir tekrar edilen 30-60dakikada intravenöz infüzyon ile uygulanan hedef EAA = 6 mg/mL/dakika Trastuzumab, kemoterapi ile birlikte haftada bir ve ardından toplam 52 hafta boyunca her 3 haftada bir uygulanmıştır. BCIRG 006'dan elde edilen etkililik bulguları Tablo 9 ve 10'da özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC^D kolunda 2.9 yıl ve AC^DH ve DCarbH kollarının her birinde 3.0 yıldır. 24
AC^D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; AC^DH = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel artı trastuzumab; GA = güven aralığı
BCIRG 006 çalışmasında primer sonlanım noktası olan hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından, AC^D kolu ile karşılaştırıldığında, AC -^DH (trastuzumab) kolu lehine yüzde 5.8 puanlık (%86.7' ye karşılık %80.9) ve DCarbH (trastuzumab) kolu lehine yüzde 4.6 puanlık (%85.5'e karşılık %80.9) mutlak bir faydayadönüşür. BCIRG 006 çalışmasında DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta, AC^DH (AC^TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC D (AC T) kolundaki 217/1073 hastada Karnofskyperformans durumu < 90 (ya 80 ya da 90)'dır. Bu hasta alt grubunda hiçbir hastalıksızsağkalım (DFS) faydası fark edilmemiştir (risk oranı = AC^D'ye (AC^T) karşı DCarbH (TCH) için 1.16, %95 GA [0.73, 1.83]; risk oranı = AC^D'ye karşı AC^DH (AC^TH) için 0.97, %95 GA [0.60, 1.55]). Buna ilaveten, BCIRG006 çalışması ve NSABP B-31/NCCTG N9831* klinik çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen veri setinde DFS olayları ve semptomatik kardiyak olaylarıbirleştiren post-hoc açıklayıcı analiz yürütülmüş olup, Tablo 11'de özetlenmektedir: 25 Tablo 11- NSABP B-31/NCCTH N831* ve BCIG006 Klinik Çalışmalarının Birleşik Analizinden Elde Edilen DFS Olayları ve Semptomatik Kardiyak OlaylarıBirleştiren Post-Hoc Açıklayıcı Analiz Bulguları
trastuzumab; GA = güven aralığı *Tanımlayıcı DFS analizi zamanında. Medyan takip süresi AC^P kolunda 1.8 yıl ve AC^ PH kolunda 2.0 yıldır. ** Klinik çalışmaların birleşik analiz için uzun süreli medyan takip süresi AC^PH kolu için 8.3 yıl (aralık: 0.1 ila 12.1) ve AC^P kolu için 7.9 yıldır (aralık: 0.0 ila 12.2); BCIRG 006çalışması için uzun süreli medyan takip süresi hem AC^D kolunda (aralık: 0.0 ila 12.6)hem de DCarbH kolunda (aralık: 0.0 ila 13.1) 10.3 yıl ve AC^DH kolunda 10.4 yıldır(aralık: 0.0 ila 12.7). Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan tedavi)Şu ana kadar, adjuvan tedavide kemoterapi ile uygulanan trastuzumabın etkililiğini neo-adjuvan/adjuvan tedavide elde edilenle karşılaştıran sonuçlar mevcut değildir. Neoadjuvan-adjuvan durumda yapılmış çok merkezli randomize bir çalışma olan MO16432 çalışması, toplam tedavi süresi 1 yıla kadar olacak şekilde, trastuzumabın bir antrasiklin vebir taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmasının ve ardındanadjuvan trastuzumab uygulamasının klinik faydasını araştırmak üzere dizayn edilmiştir.Çalışmaya teşhisi yeni konulmuş lokal ileri (Evre III) ya da inflamatuvar erken evre memekanserli hastalar alınmıştır. HER2+ tümörlü hastalar neoadjuvan-adjuvan trastuzumab ile eşzamanlı neoadjuvan kemoterapi veya yalnızca neoadjuvan kemoterapi almak üzererandomize edilmiştir. 26 MO16432 çalışmasında, trastuzumab (8 mg/kg yükleme dozu ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 siklus neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak aşağıdaki şekildeuygulanmıştır: - 3 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan doksorubisin 60mg/m2 ve paklitaksel150 mg/m2, ardından - 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan paklitaksel 175 mg/m2,ardından - 3 siklus boyunca her 4 haftada bir 1 ve 8. günlerde CMFardından cerrahi sonrası - ilave adjuvan trastuzumab siklusları (1 yıllık tedaviyi tamamlamak için) MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 12'de özetlenmiştir. Trastuzumab kolunda medyan takip süresi 3.8 yıldır. Tablo 12- MO16432 Etkililik Sonuçları
3 yıllık bir olaysız sağkalım oranı bakımından, risk oranı trastuzumab kolu lehine tahmini yüzde 13'lük (%65'e karşılık %52) mutlak bir faydaya dönüşür. İleri Evre Gastrik Kanserİleri evre gastrik kanserde trastuzumab, yalnızca kemoterapiye karşılık, kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılarak randomize, açık etiketli, faz III çalışma olan ToGA(BO18255) çalışmasında araştırılmıştır. Kemoterapi aşağıdaki şekilde uygulanmıştır: - kapesitabin - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 14 gün boyunca günde iki kez oral yolla 1000 mg/m2 (her siklusun ilk gününün akşamından 15. günün sabahınakadar) veya 27 - intravenöz 5-florourasil - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir, 5 gün süresincekesintisiz intravenöz infüzyon olarak verilen 800 mg/m2/gün (her bir siklusun 1ila 5. günleri) İkisi de aşağıdakilerle uygulanmıştır: - sisplatin - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir, her bir siklusun 1. gününde 80mg/m2. BO18225 çalışmasının etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 13'de özetlenmiştir:
Çalışmaya HER2-pozitif ameliyat edilemeyen, lokal ileri veya nüks eden ve/veya metastatik, küratif tedaviye uygun olmayan mide ya da gastro-özofageal bağlantı adenokarsinomu içindaha önce tedavi görmemiş hastalar alınmıştır. Birincil sonlanım noktası randomizasyontarihinden herhangi bir nedenle ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanmış genelsağkalımdır. Analiz zamanında; toplamda randomize edilmiş 349 hasta ölmüştür: kontrolkolunda 182 hasta (%62.8) ve tedavi kolunda 167 hasta (%56.8). Ölümlerin çoğu altta yatankanserle ilişkili olaylardan kaynaklanmıştır. Post-hoc alt grup analizleri, pozitif tedavi etkilerinin, daha yüksek seviyede HER2 proteini (IHC 2+/FISH+ ve IHC 3+) içeren hedef tümörler ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Yüksekdüzeyde HER2 eksprese eden grupta medyan genel sağkalım floropirimidin/sisplatin +trastuzumab ve floropirimidin/sisplatin için sırasıyla 16 aya karşın 11.8 ay olmuştur, riskoranı (HR) 0.65'dir (%95 GA 0.51-0.83) ve medyan progresyonsuz sağkalımfloropirimidin/sisplatin + trastuzumab için 7.6 aya karşın floropirimidin/sisplatin için 5.5 ayolmuştur, risk oranı 0.64'tür (% 95 GA 0.51-0.79). Genel sağkalım için risk oranı, IHC2+/FISH+ grubunda 0.75 (%95 GA 0.51-1.11) ve IHC 3+/FISH+ grubunda 0.58 (%95 GA0.41-0.81) olmuştur. TOGA (BO18255) çalışmasında yürütülen açıklayıcı alt grup analizinde, başlangıçta ECOG performans durumu 2 olan hastalarda trastuzumab ilavesi ile genel sağkalım üzerindebelirgin bir fayda görülmemiştir [HR 0.96 (%95 GA 0.51-1.79], ölçülebilir olmayan [HR1.78 (%95 GA 0.87-3.66)] ve lokal ileri hastalık [HR 1.20 (%95 GA 0.29-4.97)]. Pediyatrik popülasyonPediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli. 28 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerTrastuzumabın farmakokinetiği, 18 adet Faz I, II ve III çalışmada intravenöz trastuzumab kullanan HER2 pozitif metastatik meme kanseri, erken evre meme kanseri, atipik glandülerhücre veya diğer tümör tipleri olan hastalar ile sağlıklı gönüllüleri içeren 1582 vakadan eldeedilen havuz verileri kullanılarak bir popülasyon farmakokinetik model analizindedeğerlendirilmiştir. Santral bölmeden paralel lineer ve lineer olmayan eliminasyonlu ikibölmeli model trastuzumab konsantrasyonu-zaman profilini oluşturmuştur. Emilim: Santral bölme hacmi, metastatik ve erken evre meme kanseri hastaları için 2.62 L, atipik glandüler hücre hastaları içinse 3.63 L olmuştur. Final popülasyon farmakokinetikmodelinde, primer tümör tipine ek olarak, trastuzumab maruziyetini etkileyen ve istatikselolarak anlamlı eşdeğişkenler olarak vücut ağırlığı, serum aspartat aminotransferaz vealbumin belirlenmiştir. Buna karşın, trastuzumab maruziyeti üzerindeki etkilerininbüyüklüğü bu eşdeğişkenlerin trastuzumab konsantrasyonları üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkilerinin olmadığını göstermektedir. Popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyeti değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan) ve onaylı haftada bir ve üç haftada bir doz rejiminde tedavi edilen metastatik meme kanseri,erken evre meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için klinik olarak anlamlıkonsantrasyonlarda farmakokinetik parametre değerleri (Cmin, Cmaks) Tablo 14'te (1. siklus),Tablo 15'te (kararlı durum) ve Tablo 16'da (FK parametreleri) gösterilmektedir. Tablo 14- Metastatik meme kanseri, erken evre meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında intravenöz trastuzumab doz rejimleri için popülasyonabağlı birinci siklus farmakokinetik değerleri (5. ve 95. Persantiller ilemedyan)
Tablo 15- Metastatik meme kanseri, erken evre meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında intravenöz trastuzumab doz rejimleri için popülasyonabağlı kararlı durum farmakokinetik maruziyeti parametre değerleri (5. ve95. Persantiller ile medyan)
29
Tablo 16- Metastatik meme kanseri, erken evre meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında intravenöz trastuzumab doz rejimleri için popülasyonabağlı kararlı durum farmakokinetik parametre değerleri (5. ve 95.Persantiller ile medyan)
DağılımVeri bulunmamaktadır. MetabolizmaVeri bulunmamaktadır. Eliminasyon:Lineer olmayan eliminasyon nedeniyle, konsantrasyonun azalması ile toplam klerens artmıştır. Bu nedenle, trastuzumab için kararlı bir yarılanma ömrü değeribelirlenememektedir. Yarılanma ömrü (t 1/2C)ve popülasyona bağlı kararlı durum maruziyeti (Cmin, Cmaks ve EAA) göstermiştir. Lineerklerens metastatik meme kanseri için 0.136 L/gün, erken evre meme kanseri için 0.112 L/günve atipik glandüler hücre için 0.176 L/gün olmuştur. Lineer olmayan eliminasyon parameterdeğerleri maksimum eliminasyon hızı (Vmaks) için 8.81 mg/gün ve metastatik meme kanseri,erken evre meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için Michaelis-Menten sabiti(K m ) için 8.92 mcg/mL olmuştur.30 Trastuzumab atılımı:Trastuzumab atılım periyodu haftada bir veya üç haftada bir intravenöz uygulamayı takiben popülasyon farmakokinetik modeli ile değerlendirilmiştir. Bu simülasyonların sonuçlarıhastaların en az %95'inin yedinci aya kadar <1 mcg/mL (popülasyona bağlı Cmin,ss'nunyaklaşık %3'ü veya atılımın yaklaşık %97'si) konsantrasyonlarına ulaşacağınıgöstermektedir. Dolaşan artık HER2-ECD:Eşdeğişkenlerin hastaların yalnızca bir grubuna ait bilgiler ile analizi daha fazla artık HER2-ECD seviyesine sahip hastaların daha hızlı doğrusal olmayan klerense sahip olduğunu göstermektedir (daha düşük Km) (p <0.001). Artık antijen ve SGOT/AST seviyeleri arasındabir korelasyon vardır ve artık antijenin klerens üzerindeki etkisi kısmen SGOT/ASTseviyeleri ile açıklanabilmektedir. Metastatik gastrik kanseri hastalarında görülen artık HER2-ECD'nin başlangıç seviyeleri metastatik ve erken meme kanseri hastalarında görülen ile benzer olmuştur ve trastuzumabklerensi üzerinde belirgin bir etki görülmemiştir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler:Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. 5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri6 aya kadar yapılan çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilişkili toksisite veya teratoloji, doğurganlık ya da geç gestasyonel toksisite/plasental transfer çalışmalarında üremetoksisitesine dair bir kanıt görülmemiştir. HERZUMA genotoksik değildir. Formülasyondaönemli bir yardımcı madde olan trehaloz ile ilgili yapılan çalışmada, herhangi bir toksisiteortaya konulmamıştır. HERZUMA'nın karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiL-histidin hidroklorür L-histidin a, a-trehaloz dihidrat polisorbat 20 6.2 GeçimsizliklerBu ürün 'Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler'de bahsedilen tıbbi ürünler dışında diğer ilaçlar ile karıştırılmamalı veyaseyreltilmemelidir. HERZUMA ile polivinilklorür, polietilen veya polipropilen torbalar arasında hiçbir 31 geçimsizlik gözlenmemiştir. %6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerFlakonları 2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız. Sulandırıldıktan sonraSteril enjeksiyonluk su ile çözüldükten sonra hazırlanan HERZUMA çözeltisi, fiziksel ve kimyasal olarak 2°C-8°C'de saklandığında 7 gün süreyle dayanıklıdır. Hazırlanan çözeltiyidondurmayınız. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen seyreltilmelidir. Çözelti hazırlığı kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, eğer hemen seyreltme yapılmazsaürünün uygun saklama süresi ve koşullarında seyreltilmesinden kullanıcı sorumludur ve busüre 2°C-8°C'de 24 saati geçmemelidir. Seyreltildikten sonra9 mg/mL sodyum klorür (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisi içeren polivinilklorür, polietilen veya polipropilen torbalarda yapılan aseptik seyreltmenin ardından HERZUMA'nın fizikselve kimyasal stabilitesi 2°C-8°C'de saklandığında 30 güne ve 30°C'yi geçmeyensıcaklıklarda saklandığında 24 saate kadar gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, HERZUMA infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Çözelti hazırlığı ve seyreltme işlemi kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmadığı sürece,eğer ürün hemen kullanılmazsa, ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında kullanımındankullanıcı sorumludur ve bu süre 2°C-8°C'de 24 saati geçmemelidir. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiFluroTec kaplı butil kauçuk tıpalı 20 mL'lik şeffaf Tip I cam flakon. Her bir kutu 1 adet flakon içermektedir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerUygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Her HERZUMA flakonu 7.2 mL steril enjeksiyonluk su ile hazırlanır. Diğer sulandırma çözücülerinin kullanımından kaçınılmalıdır. Bu, yaklaşık 6.0 pH'da, yaklaşık 21 mg/mLtrastuzumab içeren 7.4 mL'lik tek kullanımlık bir çözelti elde edilmesini sağlar. %4'lükhacim fazlalığı, her flakondan, etikette belirtilmiş olan 150 mg'lık dozun çekilmesinigarantiler. HERZUMA'nın çözeltisi hazırlanırken dikkatli olunmalıdır. Hazırlama sırasında aşırı köpüklenme ya da hazırlanmış ilacın çalkalanması, flakondan çekilecek HERZUMAmiktarıyla ilgili problemlere yol açabilir. Hazırlanan çözeltiyi dondurmayınız. Hazırlama talimatları:1) Steril enjektör kullanarak, 7.2 mL enjeksiyonluk steril suyu, liyofilize HERZUMAiçeren flakona yavaşça enjekte ediniz. Bunu yaparken steril suyu (iğneyi) liyofilizemaddenin içine yönlendiriniz. 2) Çözünmeye yardımcı olmak üzere flakonu yavaşça çeviriniz. ÇALKALAMAYINIZ! 32 Hazırlama sırasında ürünün hafifçe köpüklenmesi normaldir. Flakonu sarsmadan 5 dakika bekletiniz. Hazırlanmış HERZUMA, renksiz ya da açık sarı saydam bir çözeltidir vegörülebilir partikül içermemesi gerekir. Seyreltme için talimatlar:Gereken çözeltinin hacmi; • 4 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 2 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir: Hacim(mL)Vücut ağırlığı(kg) xdoz(yükleme dozu için4mg/kg veya idame için2mg/kg)21 (mg/mL, hazırlanan çözeltinin konsantrasyonu)• 8 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 3 haftada bir uygulanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir. Hacim(mL)Vücut ağırlığı(kg) xdoz(yükleme dozu için8mg/kg veya idame için6mg/kg)21 (mg/mL, hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)Uygun çözelti hacmi flakondan çekilmeli ve 250 mL %0.9 sodyum klorür çözeltisi içeren polivinilklorür, polietilen veya polipropilen infüzyon torbasına eklenmelidir. Dekstrozçözeltisi (%5) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.2 Geçimsizlikler). Köpüklenmeninönlenmesi için, torba yavaşça ters döndürülerek çözelti karıştırılmalıdır. İnfüzyonhazırlandığında hemen uygulanması gerekir. Eğer aseptik şartlarda seyreltildiyse 2°C-8°C'de buzdolabında 30 güne kadar ve 30°C'yi geçmeyen sıcaklıklarda 24 saat saklanabilir. Uygulamadan önce, parenteral ilaç ürünleri partikül ve renk değişiklikleri açısından gözle incelenmelidir. Uygulama öncesinde partikül veya renk değişimi fark edersenizHERZUMA'yı kullanmayınız. HERZUMA herhangi bir koruyucu içermediği için tek kullanımlık bir üründür. HERZUMA ile polivinilklorür, polietilen veya polipropilen torbalar arasında hiçbir geçimsizlik gözlenmemiştir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİCELLTRION HEALTHCARE İLAÇ SANAYİ VE TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ Eski Büyükdere Caddesi No:14 Park Plaza Kat:7 Bağımsız Bölüm 19-D Maslak, Sarıyer/İstanbul Tel: 0212 347 70 59 Faks: 0212 347 37 17 8. RUHSAT NUMARASI2021/21 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 11.02.2021 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ33 |
İlaç BilgileriHerzuma 150 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin TozEtken Maddesi: Trastuzumab Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.