Aramid 100 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARAM

İD2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir film tablet;

Leflunomid 100 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 203,35 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, konveks film tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARAMİD, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde endikedir :

• Aktif romatoid artrit tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç”(DMARD) olarak

• Aktif psöriyatik artrit

Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle ARAMİDtedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.

Bunun yanı sıra, ARAM

İD4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu tedavi romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte lökosit formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda ve sıklıklakontrol edilmelidir.

ARAMİD tedavisine başlamadan önce,

• Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve

• Daha sonra da 8 haftada bir (Bkz. Bölüm 4.4),

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

• Romatoid artrit: ARAM

İD

tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg'lık biryükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir.(Bkz. Bölüm 5.1)

1/18

Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir.

• Psöriyatik artrit: ARAMİD tedavisine 3 gün, günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır.Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (Bkz. Bölüm 5.1).

Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.

Uygulama şekli:

ARAM

İDİDÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normalsınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerindeALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.

Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ARAMİD, jüvenil romatoid artritte (JRA) etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altındaki hastalarda önerilmez. (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Leflunomide (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermalnekroliz, eritema multiforme), temel aktif metabolit teriflunomide ya da tabletlerdeki yardımcımaddelerden (Bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar;

• AIDS gibi ağır immün yetmezliği olan hastalar;

• Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veyapsöriyatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya datrombositopenisi olan hastalar;

• Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.4),

• Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalar;

• Nefrotik sendromda olduğu gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar;

2/18

• Emziren kadınlar (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanmaömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkileroluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bunedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttan hızlauzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekliolduğunda yinelenebilir.

• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınmaprosedürleri için Bkz.Bölüm 4.6.

Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olanhastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. ARAMİD ciddihipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

3/18

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını daiçeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojikbozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726'nin plazma düzeylerinidüşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ARAMİD ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürübaşlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin veTümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksatharicinde, Bkz. Bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzunsüreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedavileraditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veyahematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.

Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesininardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir(örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle,leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviyegeçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS) olguları bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.3). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak deri ve/veya mukozareaksiyonları görülür görülmez, ARAMİD ve diğer ilişkili ilaçlar kesilmeli ve hemen ilaçarınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arınma esastır. Bu tipte olgulardaleflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir. Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

4/18

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle,enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontroledilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıdatanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) bildirilmiştir.

Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif ("latent") tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olasıtemas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibiuygun taramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalardatüberkülin testinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberkülozreaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide nadir pulmoner hipertansiyon vakaları da dahil olmak üzere, interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ortaya çıkma riski, intersitisyelakciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. İnterstisyel akciğer hastalığı,tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır. Öksürükve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri biraraştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik nöropati

Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaşüzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferiknöropati riskini arttırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, tedavininsona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (Bkz. Bölüm 4.4)düşünülmelidir.

Kolit

Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda mikroskobik kolit dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Leflunomid tedavisi sırasında açıklanamayan kronik diyaresi olan hastalardauygun tanı prosedürleri uygulanmalıdır.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi birriski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımınınkesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömürkullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

5/18

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümüyinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altında ise, en az 3aylık bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvardeğişkenlerine göre modifiye edilebilir.

İyonize kalsiyum düzeylerinin sonuçlarıyla etkileşim

Leflunomid ve/veya teriflunomid (leflunomidin aktif metaboliti) ile tedavi sırasında iyonize kalsiyum düzeyi ölçümleri, kullanılan iyonize kalsiyum analiz cihazının türüne (örn. kan gazanalizörü) bağlı olarak hatalı bir şekilde düşük değerler gösterebilir. Bu nedenle, leflunomidveya teriflunomid tedavisi gören hastalarda gözlenen düşük iyonize kalsiyum seviyelerinindoğruluğu sorgulanmalıdır. Şüpheli ölçümlerin olması durumunda, toplam albümine göreayarlanan serum kalsiyum konsantrasyonunun tespit edilmesi önerilmektedir.

Laktoz

ARAMİD laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid iletedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgiiçin Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğerve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Metotreksat

Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 -25 mg /hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n=30) 30 hastanın 5'inde karaciğer enzimlerinde 2-3-kat artışgörülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomidtedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen buhastaların da 2'si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3'ü ise leflunomid tedavisininkesilmesini takiben düzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 -25 mg /hafta) arasında farmakokinetik etkileşim gösterilememiştir.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. Leflunomid tedavisininkesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzunyarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

Varfarin ve diğer kumarin antikoagülanlar

Leflunomid ve varfarin eşzamanlı kullanıldığında protrombin zamanı uzamasına ilişkin bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakolojiçalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlı

6/18

kullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.

NSAll/ Kortikosteroidler

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

Diğer ilaçların leflunomide etkisi

:

Kolestiramin veya aktif kömür

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; Bkz. Bölüm 5) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktifkömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726'nınenterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarlaaktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri

İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen in vitro inhibisyon çalışmaları sitokrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 ve 3A4 enzimlerinin leflunomid metabolizmasına katıldığını ilerisürmektedir. Simetidin (non-spesifik zayıf sitokrom P450 (CYP) inhibitörü) ve leflunomid ilegerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkiolmadığını göstermiştir. Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450(CYP) indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA(eğri altında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726'nın doruk düzeyleri yaklaşık%40 oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.

Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

Oral kontraseptifler

Leflunomidin 30 mcg etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptifaktivitesinde bir azalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıktabulunmuştur. Oral kontraseptiflerle bir farmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir(aşağı bakınız).

Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidin temel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç -ilaçetkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki çalışmasonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:

Repaglinid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo CYP2C8 inhibitörüolduğunu göstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibiCYP2C8 ile metabolize edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ilaçların yüksek maruziyetiolabileceğinden hastaların izlenmesi önerilir.

Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin in vivo CYP1A2 indükleyicisiolduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron,teofilin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiğiazalabilir.

7/18

Organik anyon taşıyıcılar 3 (OAT3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde artış (sırasıyla 1,43 ve 1,54 kat) olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo OAT3 inhibitörüolduğunu göstermiştir. Bu nedenle sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin,ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlıkullanımda dikkatli olunması önerilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B3 (OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından rosuvastatinin ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatinmaruziyetinin HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Birliktekullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRPsubstratları (örn. metotreksat, topotekan, sülfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) veözellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi substratları (örn.simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) içineşzamanlı uygulamada dikkatli olunmalıdır. Hastalar ilaçların aşırı maruziyetine ilişkinsemptom ve belirtiler açısından yakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesidüşünülmelidir.

Oral kontraseptifler (0,03 mg etinilöstradiol ve 0,15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol C maks ve EAA0-24 (sırasıyla1.58 ve 1,54 kat) ve levonorgestrel Cmaks ve EAA0-24 (sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) değerlerindeartış olmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesibeklenmemekle birlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.

Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9 enziminin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bununla birlikte A771726 varfarin ileeşzamanlı kullanıldığında uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) doruk değerinde %25azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR ve hastanın yakındanizlenmesi önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemi”ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğumkontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “arınma prosedürü”ne bakınız).

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726'nın uygulanmasının ciddi doğum defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir. ARAM

İD

gebelikte kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleriönerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetingecikmesi halinde leflunomidin fetüsü etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin,aşağıda tarif edilen ilaç eliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılmasımümkündür.

8/18

Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırmaprosedürü uygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuklukların genel oranında (%5,4)karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4,2 [n=108] ve sağlıklıgebe kadınlarda %4,2 [n=78]) herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,13).

Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için fetusun A771726'nın toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdakiprosedürlerden biri uygulanabilir (hedef konsantrasyon < 0,02 mg/l):

Bekleme Dönemi

A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0,02 mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0,02 mg/l'nin altına düşmesi yaklaşık2 yıl alabilir.

İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü, iki yıllık bekleme periyodundan sonra yapılır. Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğerher iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altında ise teratojenik risk beklenmez.

Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için Ruhsat Sahibi ile iletişime geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Arınma Prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:

•

On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.

• Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.

Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla 2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0,02 mg/l'nin altınadüşmesinden sonra 1,5 ay beklenmelidir.

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.

Hem kolestiramin hem de aktif kömür tozu, östrojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garantietmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında leflunomidin ve metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, ARAM

İDÜreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda gerçekleştirilen fertilite çalışmalarının sonuçları erkek ve dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir, ancak_tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında erkek üremeorganları üzerinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.

9/18

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar(örn. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, egzema,döküntü (makülo-papüler döküntüler dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatinfosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafifalerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT),daha seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin).

Beklenen sıklıkların sınıflaması:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 - <1/100); seyrek (>1/10.000-<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerdenöngörülemeyen).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren, ciddi enfeksiyonlar.

İmmünosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4). O halde, genelenfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Bilinmiyor: Bazı immünosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 x10⁹/l)

Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 x10⁹/l)
Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit <2 x10⁹/l), eozinofiliÇok seyrek: Agranülositoz

Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: CPK artışı

Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi Seyrek: LDH artışıBilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

10/18

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (intersitisyel pnömonit dahil), Bilinmiyor:Pulmoner hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Lenfatik kolit gibi mikroskobik koliti de içeren kolit, kollajenöz kolit, diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrıYaygın Olmayan: Tat bozukluklarıÇok seyrek: Pankreatit

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilüribin)
Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz

Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Saç dökülmesinde artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru ciltYaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz, püstüler psöriyaz, psöriyazda kötüleşme ve eozinofili vesistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas - iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit

Yaygın olmayan: Tendon rüptürü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), asteni

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

11/18

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Önerilen günlük dozun beş katına varan günlük dozlarda ARAMİD alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Dozaşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir.Advers olaylar leflunomidin güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen adversolaylar abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi,lökopeni, kaşıntı ve döküntü olmuştur.

Tedavi:

İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya aktif kömür verilmesi önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez8 g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48saatte %49-65 oranında azaltmıştır.

Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726'yı 24 saatte % 37 ve 48saatte % 48 azalttığı gösterilmiştir.

Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.

Hem hemodiyaliz hem de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metaboliti olan A771726'nın diyalize edilemediğinigöstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosupresif ajanlar ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ilaçtır. Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir veantienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde en iyietkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.

Leflunomid,

in vivoin vitro

olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğudüşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Romatoid artrit

Leflunomidin romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışma (1 Faz II ve 3 Faz III) ile gösterilmiştir. Faz II çalışmada (YU203) aktif romatoid artriti olan 402 hastaplasebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ya da 25 mg/gün (n = 104)tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavi süresi 6 ay olmuştur.

12/18

Faz III çalışmalarına katılan tüm leflunomid hastaları başlangıç dozu olarak 3 gün boyunca 100 mg dozu almıştır.

MN301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 358 hasta 20 mg/gün leflunomid (n = 133), 2 g/gün sülfasalazin (n = 133) ya da plasebo (n = 92) tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavisüresi 6 ay olmuştur.

MN303 çalışması, MN301 çalışmasının plasebo kolu olmaksızın opsiyonel 6 aylık kör sürdürülmesi olup 12 aylık leflunomid ve sülfasalazin tedavilerini karşılaştırmıştır.

MN302 çalışmasında, aktif romatoid artriti olan 999 hasta 20 mg/gün leflunomid (n = 501) ya da haftada 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n = 498)tedavilerine randomize edilmiştir. Folat desteği opsiyonel olup yalnızca hastaların %10'ukullanmıştır. Tedavi süresi 12 ay olmuştur.

US301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 482 hasta 20 mg/gün leflunomid (n = 182), 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n = 182) ya da plasebo (n =118) tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar günde 2 kez 1 mg folat almıştır. Tedavisüresi 12 ay olmuştur.

Üç plasebo kontrollü çalışmada günde en az 10 mg leflunomid (YU203 çalışmasında 10-25 mg; MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg) romatoid artrit belirti ve semptomlarınıazaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur. ACR(Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları YU203 çalışmasında plasebo ile %27,7, 5 mgiçin %31,9, 10 mg için %50,5 ve 25 mg için %54,5 olmuştur. Faz III çalışmalarında, ACRyanıt oranları leflunomid 20 mg/gün için %54,6 ve plasebo için %28,6 (çalışma MN301)bulunmuştur. Bu oranlar US301 çalışmasında sırasıyla %49,4 ve %26,3 olmuştur. Oniki aylıkaktif tedavi sonrasında ACR yanıt oranı leflunomid hastalarında %52,3 (MN301/303çalışmaları), %50,5 (MN302 çalışması) ve %49,4 (US301 çalışması) bulunmuştur; bu oransülfasalazin hastalarında %53,8 (MN301/303 çalışmaları), metotreksat hastalarında %64,8(MN302 çalışması) ve %43,9 (US301 çalışması) olmuştur. MN302 çalışmasında leflunomidmetotreksattan anlamlı olarak daha az etkili bulunmuştur.

Bununla birlikte, US301 çalışmasında leflunomid ve metotreksat arasında primer etkililik parametreleri açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Leflunomid ve sülfasalazin arasındafark gözlenmemiştir (MN301 çalışması). Leflunomid tedavisi etkisi 1 ayda gözlenmiş ve 3-6ayda stabil hale gelerek tedavi boyunca sürmüştür.

Randomize, çift kör, paralel grup benzer etkililik çalışması, leflunomidin iki farklı idame günlük dozunun (10 mg ve 20 mg) rölatif etkililiğini karşılaştırmıştır. Sonuçlardan 20 mgidame dozunun etkililik ve 10 mg idame dozun güvenlilik açısından üstün olduğu sonucunavarılabilir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) çalışılmıştır. Başlangıçtipinden bağımsız olarak aktif poliartiküler tutulumlu JRA hastaları 3-17 yaş arasında olupdaha önce metotreksat ya da leflunomid kullanmamıştır. Bu çalışmada, leflunomidin yüklemeve idame dozu vücut ağırlığına göre 3 kategoriye ayrılmıştır: <20 kg, 20-40 kg ve >40 kg. 16haftalık tedavinin ardından yanıt oranlarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı derecedemetotreksat lehine olmuştur [(JRA iyileşme tanımı (DOI) >%30, (p=0,02)]. Yanıt verenlerde,bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2). Leflunomid ve metotreksatınadvers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılandoz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu veriler etkilive güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

13/18

Psöriyatik artrit

Leflunomidin etkililiği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboyakıyasla anlamlı derecede üstün bulunmuştur: PsARC (Psöriyatik Artrit tedavisi YanıtKriterleri) yanıt oranı 6 ayda leflunomid grubunda %59 ve plasebo grubunda

%

29,7olmuştur (p < 0,0001). Leflunomidin fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlarını azaltmaetkisi orta derecede bulunmuştur.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20 mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritlihastalarda (n=121) klinik etkililik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Başlangıç periyodunuizleyen 3 aylık açık etiketli idame periyodunda her iki grup da günlük 20 mg leflunomidkullanmıştır. Yükleme dozu rejiminin kullanıldığı popülasyonda genel yararda artışgözlenmemiştir. Her iki tedavi grubundan elde edilen güvenlilik verileri leflunomidin bilinengüvenlilik profili ile uyumludur; fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışıinsidansı 100 mg'lık leflunomid yükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğiliminesahiptir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726'ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli ¹⁴C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomidsaptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerindeolmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmadasaptanan tek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarakleflunomidin bütün

in vivo

aktivitesinden sorumludur.

Emilim

¹⁴C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95'inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726'nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşmasıiçin geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24saat arasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesikarşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726'nın çok uzunyarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726'nın sabit durum düzeylerine hızlaulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg'lık biryükleme dozu kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazmakonsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2 aylık dozajı gerektireceği tahminedilmektedir. 20 mg/günlük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726konsantrasyonu yaklaşık 35 mcg/mL'dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyaslayaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0,62'dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726'nınbağlanması doğrusaldır. A771726 bağlanmasının romatoid artriti ya da kronik böbrek yetmezliğiolan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür. A771726'nınbüyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yolaçabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfarin ile yapılan

invitro

plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. Benzer

14/18

araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771726'nın yerine geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır.A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçlarınbağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan biranlamı olduğu gösterilmemiştir. A771726'nın yüksek proteine bağlanma oranına bağlı olarakgörünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptakebulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726'ya metabolik biyotransformasyonuve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir vemikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi)ile yapılan etkileşim araştırmaları

in vivo

CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıylayalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

A771726'nın eliminasyonu yavaş ve sanal klerensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktifişaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safraeliminasyonuyla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726'nın, tek bir uygulamadan 36gün sonra idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler,leflunomid türevi olan glukuronat ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) veA771726'nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726'dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarındadüşüşe yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyalizmekanizmasıyla ve/veya enterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığıdüşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726'nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg'lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etkiA771726'nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkilibulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Üç hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mg'lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyalizdeneklerinde A771726'ın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacındiyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klerensi hepatik metabolizma ve biliyersekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

15/18

Pediyatrik popülasyon

Oral leflunomid alımından sonra A771726'nın farmakokinetiği, poliartiküler tutulumlu JRA olan 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmalarınpopülasyon farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda,erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726'ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ileölçülmüş) olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılardaki (> 65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya vemaymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite içinönemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenfnodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısınınazalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNAsentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veyaHowell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindekidiğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir.Hayvanlardaki toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğusaptanmıştır.

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-trifluorometilanilin),

in vitroin vivo

olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgibulunmamaktadır.

Sıçanlarla yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundakierkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bununleflunomidin

immünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoler adenomların ve akciğer karsinomlarının insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir.Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid, sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkeküreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.

Fertilite azalmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet:

Povidon K-25 Krospovidon

Prejelatenize mısır nişastası Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Talk

Kollodial anhidröz silika Magnezyum stearat

16/18
Film kaplama:

Hipromelloz Sarı demir oksitTalk

Titanyum dioksit Polietilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler alüminyum blisterlerde ambalajlanır.

Ambalaj içeriği: 3 film tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sk. No: 23 Bağcılar / İstanbulTel: (0212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

2017/664

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/18