Calcium Folinate-koçak 300 Mg / 30 Ml Im/iv Enjektabl Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALCIUM FOLINATE-KOÇAK 300 mg/30 mİ IM/IV enjeksiyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 mİ çözelti 10 mg folinik aside eşdeğer 12,7065 mg kalsiyum folinat pentahidratiçerir. Her bir 30 ml'lik çözelti flakonu, 300 mg folinik aside eşdeğer 381,195 mgkalsiyum folinat pentahidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür 255 mg

Yardımcı maddeler için ö.l.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Flakonda enjeksiyonluk solüsyon Renksiz, berrak solüsyon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yüksek doz (> 100 mg/m²) metotreksat, trimetoprim, primetamin gibi folik asit antagonistlerinin akut toksik etkilerinin nötralizasyonu; kolorektal kanser tedavisinde5-florourasil ile birlikte kullanıldığında sitotoksisitenin azaltılmasi için ve folik asiteksikliğine bağlı megaloblastik aneminin tedavisinde folik asitin oral yolla yerinekoyulamadığı durumlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Metotreksat tedavisinde kalsiyum folinat uygulaması:

Kalsiyum folinat uygulaması doz rejimi, metotreksatın yüksek ya da orta dozda uygulanmasına ve pozolojisine bağlı olduğu için metotreksat protokolü, kalsiyumfolinat uygulaması doz rejimini belirleyecektir. Bu nedenle en iyi yöntem kalsiyumfolinatın dozunu ve uygulama metodunu metotreksatın yüksek veya orta dozdauygulanmasına göre ayarlamaktır.

Aşağıdaki rehber erişkinlerde, yaşlılarda ve çocuklarda kullanılan doz rejiminin bir örneğidir.

Kalsiyum folinat uygulaması, enteral absorpsiyondan emin olunamadığı diğer gastrointestinal bozuklukları (kusma, diyare, subileus vb.) olan veya malabsorpsiyonsendromlu hastalarda parenteral uygulama ile yapılmalıdır. 25-50 mg/m² üzerindekidozlar kalsiyum folinatın doyurulabilir enteral absorpsiyonu nedeniyle parenteralverilmelidir.

Kalsiyum folinat uygulaması 500 mg/m² (vücut yüzeyine göre) dozunu aşan metotreksat dozlarında gereklidir ve 100-500 mg/m² (vücut yüzeyine göre) olanmetotreksat dozlarında ise düşünülmelidir. ¹

Kalsiyum folinat kullanımın dozaj ve süresi metotreksatın dozaj ve tipine ve / veya toksisite semptomlarının ortaya çıkmasına ve metotreksatın bireysel atılım kapasitesinebağlıdır.

Kural olarak ilk kalsiyum folinat dozu 15 mg (6-12 mg/m²), metotreksat infuzyonunun başlamasından 12-24 saat sonra (24 saatten geç olmayacak şekilde) verilir.

Aynı doz, 72 saat boyunca her 6 saatte bir tekrarlanır. Birkaç parenteral dozdan sonra oral uygulamaya geçilebilir.

Kalsiyum folinat uygulamasına ek olarak metotreksatın hızlı atıldığından emin olmak için yapılan ölçümler (yüksek idrar atılımınm devamı ve idrarın alkalileştirilmesi)kalsiyum folinat tedavisinin ayrılmaz parçalandır. Böbrek fonksiyonlan, serumkreatinin düzeyi gün boyunca ölçülerek gözlenmelidir.

Metotreksat infüzyonu başladıktan 48 saat sonra rezidüel metotreksat düzeyi ölçülmelidir. Eğer rezidüel metotreksat düzeyi <0.5 mikromol/1 ise ilave doz gereklideğildir.

Eğer rezidüel metotreksat düzeyi > 0.5 mikromol/1 ise kalsiyum folinat dozu aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.

Metotreksat uygulamasının başlamasından 48 saat sonra kandakirezidüel metotreksat düzeyi	Metotreksat dozu > 0.05 mikromol/l'nin altına düşünceye kadar ya da 48 saatboyunca her 6 saatte bir uygulanacakilave kalsiyum folinat dozu
> 0.5 mikromol/1	15 mg/m2
>1.0 mikromol/1	100 mg/m2
> 2.0 mikromol/1	200 mg/m2

Folik asit antagonistleri trimetreksat, trimetoprim ve primetamin antidotu olarak: Trimetreksat toksisitesi:

Korunma: Kalsiyum folinat, trimetreksat tedavisi sırasında ve son trimetreksat dozundan 72 saat sonrasına kadar her gün uygulanmalıdır.

Kalsiyum folinat, intravenöz yolla 6 saatte bir 20 mg/m² dozda 5-10 dakikalık infuzyonlarla günde toplam 80 mg/m², ya da oral yolla 4 kez 20 mg/m² dozda eşitaralıklarla uygulanır.

Kalsiyum folinatın, günlük dozlan trimetreksatın hematolojik toksisitesine bağlı olarak ayarlanmalıdır.

Doz aşımında (muhtemelen 90 mg/m² üzerindeki trimetreksat dozlan ile birlikte kalsiyum folinat uygulanmaması halinde oluşur): Trimetreksat uygulanmasıkesildikten sonra kalsiyum folinat 3 gün boyunca her 6 saatte bir 40 mg/m² i.v.verilir.

Trimetoprim toksisitesi:

Trimetoprim uygulaması kesildikten sonra normal kan değerlerine ulaşana kadar 3-10 mg/gün kalsiyum folinat uygulanır.

Primetamin toksisitesi:

Yüksek doz ya da uzun süreli düşük doz primetamin uygulanmasında periferik kan değerleri baz alınarak eş zamanlı olarak 5-50 mg/gün kalsiyum folinatuygulanmalıdır.

Sitotoksik tedavide 5-florourasil ile kombinasyonda:

İspatlanmış bir optimal doz olmaksızın farklı rejimler ve farklı dozlar kullanılır. Aşağıdaki dozlar erişkinlerde ve yaşlılarda ilerlemiş ya da metastatik kolorektalkanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır ve örnek olarak verilir. Bukombinasyonun çocuklarda kullanımı ile ilgili veriler yoktur.

Ayda iki kez uygulanan rejim: Kalsiyum folinat, 200 mg/m² 2 saatten daha uzun süren intravenöz infuzyonu takiben, 400 mg/m² bolus enjeksiyon 5-FU veya 22saatlik 5-FU (600 mg/m²) infuzyonu şeklinde ardışık iki gün süreyle her ikihaftada bir, 1. ve 2. günlerde verilir.

Haftalık rejim: Kalsiyum folinat, 20 mg/m² i.v. bolus enjeksiyonla veya 200-500 mg/m² i.v. infüzyonla 2 saatten daha uzun sürede uygulanır.

Kalsiyum folinat, infiızyonun ortasında ve sonunda 500 mg/m² 5-FU i.v. bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Aylık rejim: Kalsiyum folinat, 20 mg/m² bolus enjeksiyonla veya 200-500 mg/m² 2 saatlik i.v. infuzyonu takiben 425 ya da 370 mg/m² 5-FU i.v. bolusenjeksiyonla birbirini takip eden 5 gün boyunca verilir.

5-FU ile kombinasyon tedavisinde hastanın sağlık durumuna, klinik cevabına ve 5-FU'nun ürün bilgisinde belirtilmiş olan doz kısıtlayıcı toksisiteye bağlı olarak5-FU dozunun modifikasyonu ve tedavisiz aralıklar gerekli olabilir. Kalsiyumfolinat dozunda bir azaltma gerekli değildir.

Tekrarlanan kürlerin sayısı klinisyenin takdirine bağlıdır.

İyatrojenik megaloblastik anemide:

İyatrojenik megaloblastik anemi, folik asitten fakir diyet gerekliliği, sık kan örneği alınması ya da sık hemodiyaliz uygulanması gibi nedenlerle gelişebilir.Günde 1 mg kalsiyum folinat verilir. 1 mg/gün üzerindeki dozların daha etkiliolduğuna dair kanıt bulunmamaktadır. Ayrıca doz 1 mg/gün üzerine çıktığında,idrardan folat kaybı logaritmik olarak artmaktadır. Malabsorpsiyon sendromuveya sindirim bozuklukları (kusma, diyare) olan hastalarda, oral yol yerineparenteral yol tercih edilir.

Uygulama şekli:

Kalsiyum folinat, intramusküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infüzyon).

İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg'dan yüksek dozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infüzyon için, kalsiyum folinat kullanılmadan önce

%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği, metoreksat atılımmın gecikmesine neden olabilir. Bu durumda kalsiyum folinatın daha yüksek dozlarda kullanılması veyauygulamanın uzatılması gerekebilir. Bu durum kalsiyum folinatın daha yüksek ³dozlarda kullanılması veya uygulamanın uzatılması gerekebilir. Bu ilacınböbrekler yoluyla atılması nedeniyle böbrek bozukluğu olan hastalarda toksikreaksiyon riski daha yüksektir.

Kalsiyum folinat böbrekler aracılığıyla atıldığı için, böbrek hastalığı (bozukluğu) olan hastalarda istenmeyen etkilerin riski artabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Yeterli bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Yüksek miktarlarda kalsiyum folinat, bazı antiepileptik ilaçların etkililiğine müdahale edebilir ve yatkınlığı olan hastalarda nöbet sıklığında artış meydanagetirebilir (Bkz. bölüm 4.5).

Çocuklar ve adölesanlarda uygulamaya ilişkin veriler yetersizdir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik veriler genç ve yaşlı hastalar arasında kalsiyum folinat tedavisine yanıt açısından anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Şiddetli gastrointestinaltoksisite riski, yaşlı ve debilizan hastalığa sahip kişilerde daha büyük riskoluşturur. Yaşlı hastalarda böbrek bozukluğu olasılığının da daha yüksek olduğugöz önüne alınırsa, dozajın daha dikkatli ayarlanması ve böbrek fonksiyonlarınınizle

nm4.3. Kontrendikasyonlar

• Kalsiyum folinat ya da ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olanlarda,

• Pemisiyöz anemi veya B

12

vitamini eksikliğine bağlı diğer anemilerdekullanılmamalıdır.

Kalsiyum folinat, metotreksat ya da 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında gebelik ve laktasyon sırasında kullanımı için metotreksat ve 5-florourasil içerentıbbi ürünlerin bölüm 4.6 gebelik ve laktasyon bölümüne ve kısa ürün bilgilerinebakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsiyum folinat, sadece intramüsküler ya da intravenöz enjeksiyonla verilmeli intratekal uygulanmamalıdır.

Aşın doz intratekal metotreksatuygulamasını takiben intratekal kalsiyum folinat uygulanması sonucu ölümvakası bildirilmiştir.

Kalsiyum folinat, metotreksat veya 5-florourasil ile birlikte, sadece kanser tedavisinde kullanılan kemoterapotik ajanlann uygulanması konusunda tecrübelibir hekim gözetiminde kullanılmalıdır.

Kalsiyum folinat tedavisi, pemisiyöz anemi ve B

12

vitamin eksikliğine bağlı olarak gelişen diğer anemileri maskeleyebilir. ⁴

Dolaylı ya da dolaysız olarak DNA sentezini inhibe eden birçok sitotoksik ilaç makrositozise neden olur (hidroksikarbamid, sitarabin, merkaptopurin,tiyoguanin). Bu tür makrositozlar kalsiyum folinat ile tedavi edilmemelidir.

Fenobarbital, fenitoin, pirimidon ve süksinimidlerle tedavi edilen epileptik hastalarda antiepileptik ilacın plazma konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarakkrizlerin sıklığında artma riski vardır. Klinik izlemede, plazmakonsantrasyonlarının takibi sırasında kalsiyum folinat uygulaması sırasında vetedavi kesildikten sonra gerekli durumlarda antiepileptik ilaç dozununayarlanması önerilir (Bkz. bölüm 4.5).

Kalsiyum folinat / 5-florourasil kombinasyonu:

Kalsiyum folinat; özellikle yaşlılarda ya da fiziksel performansi düşük hastalarda 5- florourasilin toksisite riskini artırabilir. En yaygın belirtiler lökopeni, mukozit,stomatit ve / veya doz kısıtlayıcı olabilen diyaredir. Kalsiyum folinat ve 5-florourasil kombine olarak kullanıldığında, toksisite görülmesi durumunda 5-florourasil dozu tek başına kullanım dozuna göre daha fazla azaltılmalıdır.

Gastrointestinal toksisite semptomları olan hastalarda şiddetine bakılmaksızın, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil / Kalsiyumfolinat kombine tedavisine başlanmamalı ve devam edilmemelidir, bu belirtilerortadan kalkana kadar tedavi kesilmelidir.

Diyare gastrointestinal toksisitenin bir işareti olabileceği için diyaresi olan hastalar, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar dikkatleizlenmelidir. Çünkü ölüme yol açan hızlı klinik bozulma meydana gelebilir. Eğerdiyare ve / veya stomatit meydana gelirse semptomlar tam olarak ortadan kalkanakadar 5-florourasil dozunun azaltılmasi doğru olur.

Özellikle yaşlı ve fiziksel performansı düşük hastalar hastalıkları nedeniyle bu tür toksisitelere eğilimlidir. Bu nedenle bu tür hastalar tedavi edildiğinde özel bakımgösterilmelidir.

Yaşlı hastalarda ve başlangıç radyoterapisi gören hastalarda düşük doz 5-FU ile başlanması önerilir.

Kalsiyum folinat, aynı intravenöz enjeksiyon veya infüzyonda florourasil ile karıştırılmamalıdır.

5-florourasil / kalsiyum folinat kombinasyonu alan hastalarda kalsiyum düzeyleri gözlenmeli ve eğer kalsiyum düzeyleri düşükse ilave kalsiyum verilmelidir.

Kalsiyum folinat / metotreksat kombinasyonu:

Metotreksat toksisitesinin azaltılması için spesifik ayrıntılara metotreksatın kısa ürün bilgilerinden bakınız.

Kalsiyum folinatın metotreksat ve / veya metabolitlerinin böbrekte çökmesine bağlı nefrotoksisite gibi hematolojik olmayan toksisiteleri üzerine etkisi yoktur.Öncül metotreksat eliminasyonu hastalar, geri dönüşlü böbrek yetmezliği vemetotreksat ile ilişkili olan tüm toksisitelerin (Bkz. Metotreksat Kısa ÜrünBilgisi) gelişmesine eğilimi yüksek olan hastalardır. ⁵

Daha önceden var olan veya metotreksatın indüklediği renal yetmezlik, metotreksatın gecikmiş atılımının gecikmesine yol açabilir ve daha yüksek dozdaveya daha uzun süre kalsiyum folinat verilmesini gerektirebilir.

Özellikle, merkezi sinir sistemi tümörlerinde tekrarlayan metotreksat uygulamalarından sonra kalsiyum folinat aşın birikmesi olabileceğindenkalsiyum folinatın aşın yüksek dozlanndan kaçınılmalıdır. Çünkü bumetotreksatın antitümör aktivitesini zayıflatabilir.

Her iki tıbbi ürün de aynı transport sistemini kullandığı için membran transportunun azalması sonucu metotreksata direnç oluşturduğu gibi kalsiyumfolinata da direnç gelişir.

Metotreksat gibi bir folik asit antagonistinin kaza ile yüksek dozda alınması acil olarak tedavi edilmelidir. Metotreksat uygulaması ve kalsiyum folinatuygulaması arasındaki zaman aralığı arttıkça kalsiyum folinatın toksisiteyiazaltmaktaki etkinliği azalır.

Laboratuvar bulgu anormallikleri ya da klinik olarak toksisite gözlendiği zaman hastanın aldığı diğer ilaçlann metotreksat ile etkileşme (öm; metotreksat atılımımya da serum albuminine bağlanmasını etkileyen ilaçlar) olasılığı göz önündebulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda (30 mPlik), 100,25 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

5-florourasil ile birlikte verilen kalsiyum folinat, 5-florourasilin etkililiğini ve toksisitesini artırır (Bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Böyle bir durumda 5-florourasildozu azaltılmalıdır.

Kalsiyum folinat bir folik asit antagonisti (ko-trimoksazol, primetamin gibi) ile birlikte verildiğinde folik asit antagonistinin etkisi azalabilir veya tamamenortadan kalkabilir.

Kalsiyum folinat, yüksek dozlarda verilirse fenobarbital, fenitoin, primidon ve süksinimidler gibi antiepileptik ilaçlann plazma konsantrasyonlannı veantiepileptik etkilerini azaltarak duyarlı hastalarda konvülsif krizlerin sı

klğıÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarla ilgili etkileşim çalışmalan bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fenobarbital, fenitoin, primidon gibi ilaçlann antiepileptik etkilerini azaltarak, duyarlı çocuklarda nöbet sıklığının artmasına neden olabilir (Bkz bölüm 4.2 ve4.5).

4.6. Gebelik ve laktasyon ⁶Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kalsiyum folinatm doğum kontrol yöntemleri üzerine bir etkisi bulunduğuna dair veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlarda üreme toksisitesine ilişkin araştırma yapılmamıştır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Kalsiyum folinat gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hamilelik ve emzirme döneminde Kalsiyum folinat sadece kesin endikasyonda, annede oluşturacağı faydalar fetusta oluşabilecek olası zararlı etkilerden daha ağırbastığı hallerde reçete edilmelidir. Metotreksat tedavisi gebelik ve emzirmedöneminde kontraendikedir ancak metotreksat ile ya da diğer folik asitantagonistleri ile tedavinin gebelik veya laktasyona rağmen yapıldığı durumlarda,kalsiyum folinatm toksisiteyi azaltmak ya da etkileri önlemek için kullanılmasındabir kısıtlama yoktur.

5-florourasil genellikle gebelik sırasında ve süt verme döneminde kontraendikedir; bu 5-florourasilin kalsiyum folinat ile kombine kullanımında da geçerlidir.

Kombine kullanılacak tıbbi ürünlerin kısa ürün bilgilerine de bakınız.

Laktasyon dönemi

Kalsiyum folinatm insanda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Kalsiyum folinat terapötik endikasyonlara göre gerekli olduğu düşünüldüğündeemzirme sırasında uygulanabilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum folinatm üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CALCIUM FOLINATE-KOÇAK'ın araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi bozuklukları ⁷7

Çok seyrek : Anafilaktik/aleıjik reaksiyonlar (şok dahil)

Bilinmiyor : Aleıjik reaksiyonlar, ürtiker

Kalsiyum folinat ile 5-florourasil kombinasyon tedavisi gören hastalarda aleıjik ve anafilaktoid reaksiyonlardan bahsedilmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek : Yüksek dozlardan sonra uykusuzluk, ajitasyon, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Epileptik atakların sıklığında artış (Bkz. bölüm 4.5), kramplar ve/veya senkop

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın : 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde bulantı, kusma ve diyare; toksisite derecesi yüksek olan diyare ve dehidratasyon halleri, hastaneye yataraktedaviyi gerektirebilir ve ölümle sonlanabilir.

Seyrek: Gastrointestinal bozukluklar

Kalsiyum folinat ile 5-florourasil kombinasyon tedavisinde, gastrointestinal toksisitenin (özellikle mukozit ve diyare) ve miyelosüpresyonun bir sonucu olarakölüm vakaları görülmüştür.

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde hiperamonyemi.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kalsiyum folinat ile 5-florourasil kombinasyon tedavisinde Palmar-plantar eritrodisestezi (“El-Ayak-Sendromu”)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde (şiddetli) mukozal toksisite (Mukozit, stomatit ve şelit/dudak iltihabı dahil)

Yaygın olmayan: Ateş

Kalsiyum folinat ile bu komplikasyonlarla ilişkili diğer ilaçlan kombinasyon halinde kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermalnekroliz (TEN) gibi bazılan ölümcül olan yan etkilerin gözlendiği vakalarolmuştur. Kalsiyum folinatın sonuca etki eden bir rol almış olması mümkündür.

Şüpheli advers reaksivonlann raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplannın herhangi birşüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'nebildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]: tel: O800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). ⁸

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden daha yüksek dozda Kalsiyum folinat alan hastalarda herhangi bir sekel bildirilmemiştir. Bununla birlikte aşın miktarda kalsiyum folinat, folik asitantagonistlerinin kemoterapötik etkisini yok edebilir.

5-florourasil ve kalsiyum folinat kombinasyonu ile doz aşımı gerçekleştiğinde 5-florourasilin doz aşımı ile ilgili talimatlara uyulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifiyanlar ATC kodu: V03AF03

Kalsiyum folinat, 5-formil-tetrahidrofolik asidin (5-CH3-THF) kalsiyum tuzudur. Folinik asidin aktif metabolitidir ve sitotoksik tedavide nükleik asit sentezi içinesansiyel koenzimdir.

Kalsiyum folinat sıklıkla metotreksat gibi folat antagonistlerinin etkisini tersine çevirmek ve toksisiteyi azaltmak amacıyla kullanılır.

Kalsiyum folinat ve folat antagonistleri ile aynı membran transport taşıyıcısını paylaşır ve hücre içine taşınma için onlarla yarışarak folat antagonistlerinin hücredışına çıkarılmasını stimule eder. Aynca folat havuzundaki azalmayı yerinekoyarak hücreleri folat antagonistlerinin etkisinden korurlar.

Kalsiyum folinat, FL folatın önceden indirgenmiş kaynağı olarak işlev görür. Bu nedenle, folat antagonistleri ile blokajı engelleyebilir ve folik asitin çeşitli koenzimformları için bir kaynak olabilir.

Kalsiyum folinat, aynca 5-FU'nun biyokimyasal modülasyonunda onun sitotoksik aktivitesini artırmak için sık olarak kullanılır. 5-FU, pirimidin biyosentezinekatılan anahtar enzim olan timidilat sentezi (TS) inhibe ederek etkisini gösterir.Kalsiyum folinat ise, intrasellüler folat havuzunu artırarak, 5-FU-TS kompleksinistabilize etmek ve aktivitesini güçlendirmek yoluyla 5-FU'nun TS inhibisyonuetkisini artırır.

Sonuç olarak, intravenöz kalsiyum folinat, oral yoldan folik asit uygulaması ile düzelme veya korunma sağlanamıyorsa, folat eksikliğinin tedavisi veprofilaksisinde uygulanır. Ağır emilim bozukluklarında ve total parenteralbeslenme sırasında bu kullanılabilir. Aynca folik asit eksikliğine bağlımegaloblastik aneminin tedavisinde oral uygulamanın mümkün olmadığıdurumlarda kullanılır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kalsiyum folinat beyaz ya da açık sarı higroskopik tozdur. Suda eser miktarda çözünür, etanol (% 96'lık) ve asetonda pratik olarak çözünmez. ⁹

Emilim:

İntramüsküler uygulamayı takip eden sistemik yaradanım, intravenöz uygulama ile kıyaslanabilir olmakla birlikte, daha düşük doruk plazma düzeyleri elde edilmiştir.Bir doz intravenöz 25 mg kalsiyum folinat uygulamasından sonra indirgenmişfolatlann ortalama maksimum konsantrasyonu 1259 ng/ml (897-1625 ng/ml)'dir.indirgenmiş folatlann maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresiortalama 10 dakikadır.

Dağılım:

Kalsiyum folinatin dağılım hacmi bilinmemektedir.

Bivotransformasvon:

Kalsiyum folinatin L-formu (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF, 5-CHO-THF) aktif enantiomerdir. Parenteral uygulamadan sonra kalsiyum folinat, ana metabolik ürünü olan 5- CH

3(S. faecalis5353

-THF için sırasıyla 28.4 ± 3.5; 956 ±97 ve 129 ± 12 ng/dakikadir. Yüksek doz (200 mg/m²) L-kalsiyum folinat ve D-kalsiyum folinat için de benzer sonuçlar elde edilmiştir, 25 mg kalsiyum folinatini.m. enjeksiyonundan 52 dakika sonra tetrahidrofolatlann maksimum plazmakonsantrasyonu 436 ng/ml'dir.

İntramüsküler uygulamadan 28 dakika sonra 5-CHO-THF'nin maksimum plazma konsantrasyonu 360 ng/ml'ye ve 1,5 saat sonra 5-CH3-THF'nin seviyesiindirgenmiş folat değerlerinin % 50'sine çıkar. 5-CH3-THF'nin 2,8 saat sonrakimaksimum plazma konsantrasyonu 226 ng/ml'dir. ASC ve indirgenmiş folatlann(

53

-THF ve 5-CHO-THF) i.m. ve i.v. uygulamalan arasında, plazmakonsantrasyonu-zaman eğrisi açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Eliminasvon:

Aktif L-formunun eliminasyon yanlanma ömrü 32 - 35 dakika ve D-formunun 352-485 dakikadır. Aktif metabolitlerin toplam terminal yanlanma ömrü yaklaşık6 saat kadardır (intramüsküler ve intravenöz uygulamada).

Böbreklerden 5- ve 10- CHO-THF olarak atılır, i.v. dozun

%53

-THF olarak atılır, % 5-8'i dışkı ileatılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

Veri bulunmamaktadır.

10

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu Kısa Ürün Bilgisi'nin diğer bölümlerinde yer alan bilgiler haricinde klin

ik6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kalsiyum folinatın enjektabl formu ile droperidolun, florourasilin, foskametin ve metotreksatın enjektabl formları arasında geçimsizlik bildirilmiştir.

Droperidol:

Droperidol 1.25 mg/0.5 mİ ile 5 mg/0.5 mİ kalsiyum folinat şırınga içinde direkt olarak karıştırıldığında 25°C'de 5 dakikada çökelti oluşur ve bunu takiben 8dakikalık santrifüj ile tam çökme sağlanır.

Y kolu hava ile temizlenmeden arka arkaya droperidol 1.25 mg/0.5 mİ ile 5 mg/0.5 mİ kalsiyum folinat uygulanmasıyla Y kolunda ani çökelti oluşumu gözlenir.

5-Florourasil:

Bir çökelek oluşabileceği için kalsiyum folinat ile 5-florourasil ayni infüzyonda karıştırılmamalıdır. 50 mg/ml florourasil ile 20 mg/ml kalsiyum folinatın, % 5dekstroz içeren veya içermeyen su içerisinde, farklı miktarlarda karıştırılıp 4 °C'de,

23 °C veya 32 °C'de polivinil klorür kaplarda saklandığı zaman geçimsiz olduğugösterilmiştir.

Diğer karışımlar ile ilgili bir sonuç yoktur buna rağmen enjeksiyon / infüzyon için kalsiyum folinat, oksaliplatin veya irinotekan gibi diğer ilaçlarlakanştınlmamalıdır.

Foskamet:

Foskamet 24 mg/ml, kalsiyum folinat 20 mg/ml ile bulanık san bir çözelti oluşturduğu bildirilmiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işıktan korunarak, orijinal kutusu içinde, 2-8 °C arasında buzdolabında saklanır.

11

% 5 glukoz ve % 0.9 sodyum klorür çözeltisi içinde kalsiyum folinat ışıkta ve oda sıcaklığında 24 saat stabildir. Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında ürün hemenkullanılmalıdır. Eğer çözelti, kontrollü ve aseptik koşullara uygun bir yerdehazırlanmadıysa normalde 2-8 °C'de 24 saatten uzun saklanmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CALCIUM FOLINATE-KOÇAK 300 mg/30 mİ i.v./i.m. enjeksiyonluk çözelti içeren flakon içeren 1 Flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”neuygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama talimatları:

CALCIUM FOLINATE-KOÇAK, kullanılmadan önce görselolarak

incelenmelidir.

Enjeksiyon veya infüzyon çözeltileri berrak sarımsı bir renkte olmalıdır.

Eğer bulanık bir görünüm varsa veya parçacıklar gözlemleniyorsa, çözelti atılmalıdır.

Enjeksiyon veya infüzyon için hazırlanan kalsiyum folinat çözeltisi yalnızca tek kullanım içindir. Kullanılmayan ve arta kalan çözeltiler atılmalıdır.

CALCIUM FOLINATE-KOÇAK, intramüsküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infüzyon). İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriğinedeniyle dakikada 160 mg'dan fazla dozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infüzyon olarak uygulanabilmesi için CALCIUM FOLINATE-KOÇAK, % 5 glukoz veya % 0.9 sodyum klorür ile sulandınlabilir.

İNTRATEKAL OLARAK UYGULANMAMALIDIR.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar / İstanbulTelefon: (0212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/549

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

12
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹