Bildirilen doz aşımı vakaları hatalı seyreltme ve sistemik uygulamaya yönelik sefuroksimin onaylı olmayan kullanımı sonrasında literatürde bildirilen vakalardır.

Evde sefuroksim seyreltme protokolüne bağlı olarak hatalı seyreltmeyi takiben 6 hastada istenmeyen yüksek doz (önerilen dozun 3 katı) intrakameral sefuroksim kullanımı bildirilmiştir. Buenjeksiyonlar, hastaların hiçbirinde oküler dokuda dahi tespit edilebilir herhangi bir istenmeyenetkiye neden olmamıştır.

Katarakt cerrahisi sırasında bir seyreltme hatasından sonra sefuroksimin önerilen dozunun 40 ila 50 katı yüksek dozlar uygulanan 6 hastadan alınan toksisite verileri mevcuttur. Başlangıç ortalamagörme keskinliği 20/200'dür. Şiddetli ön segment enflamasyonu mevcuttur ve retinal optikkoherans tomografisi yaygın maküler ödem göstermiştir. Cerrahiden altı hafta sonra, ortalamagörme keskinliği 20/25'e ulaşmıştır. Maküler optik koherans tomografi profili de normaledönmüştür. Bununla birlikte tüm hastalarda skotopik elektroretinografide %30 azalma gözlenmiştir.

Hatalı şekilde seyreltilen sefuroksimin (her göze 10-100 mg) 16 hastaya uygulanması, birkaç haftada iyileşen korneal ödem dahil oküler toksisiteye, geçici yüksek intraoküler basınca, kornealendotel hücre kaybına ve elektroretinografide değişikliklere neden olmuştur. Bu hastaların birbölümünde kalıcı ve ciddi görme kaybı meydana gelmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Duyu Organları - Oftalmolojikler- Antienfektifler- Antibiyotikler ATC kodu: S01AA27

Etki mekanizması

4

Sefuroksim, penisilin bağlayan proteinlere (PBP'ler) bağlandıktan sonra bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eder. Bu etki hücre duvarı (peptidoglikan) biyosentezinin bozulmasına ve bununsonucunda bakteriyel hücre lizisi ve ölümüne neden olmaktadır.

Direnç mekanizması

Sefuroksime bakteriyel direnç aşağıdaki mekanizmaların bir veya daha fazlasına bağlı olabilir:

• Beta-laktamazların hidrolizi. Sefuroksim belirli geniş spektrumlu bata-laktamazlar(ESBL'ler) ve belirli aerobik gram negatif bakteri türlerinde indüklenebilen veya stabilşekilde baskılanabilen kromozomal-kodlu (AmpC) enzim tarafından etkin şekilde hidrolizeedilebilir.

• Penisilin bağlayan proteinlerin sefuroksime yönelik azalan afinitesi

• Sefuroksimin gram negatif bakterilerdeki penisilin bağlayan proteinlere erişiminisınırlandıran dış membran permeabilitesi

• Bakteriyel ilaç dışakım pompaları

Metisiline dirençli stafilokoklar (MRS) sefuroksim dahil olmak üzere halihazırda piyasada bulunan tüm P-laktam antibiyotiklerine dirençlidir.

Penisiline dirençli

Streptococcus pneumoniae,

H. influenzae" nınin vitro

Sınır değerler

Burada sunulan mikro-organizma listesi endikasyonda hedeflenmektedir (bkz. Bölüm 4.1). APROKAM yalnızca intrakameral uygulamaya yöneliktir ve sistemik enfeksiyonların tedavisindekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2); klinik kırılma noktaları bu uygulama yolu için geçerli değildir.Yabanıl tip popülasyonun edinilmiş dirençli izolatlardan ayırt edilmesi için epidemiyolojik cut-offdeğerleri (ECOFF) aşağıdaki gibidir:

Stafilokokun sefuroksime duyarlılığını, metisilin duyarlılığı belirlemektedir.

Streptokok grupları A, B, C ve G'nin duyarlılığını benzilpenisilin duyarlılıkları belirlemektedir.

Klinik deneyim

16,603 hasta ile bir akademik prospektif, randomize, kısmen maskelenmiş, çok merkezli katarakt cerrahisi çalışması gerçekleştirilmiştir. 29 hastada (“sefuroksim” içermeyen gruplarda 24 ve

5

“intrakameral sefuroksim” gruplarında 5 hasta) endoftalmi mevcuttu ve bunların 20'si (“sefuroksim” içermeyen gruplarda 17 ve “intrakameral sefuroksim” gruplarında 3 hasta)belgelenmiş infektif endoftalmiye sahipti. Bu belgelenmiş 20 endoftalmi vakası arasında 10 hasta“plasebo göz damlası ve sefuroksim içermeyen” grupta, 7 hasta “levofloksasin göz damlaları vesefuroksim içermeyen” grupta, 2 hasta “plasebo göz damlaları ve intrakameral sefuroksim”grubunda ve 1 hasta “levofloksasin göz damlalan ve intrakameral sefuroksim” grubunda idi. 0,1 mLsodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) içinde 1 mg'lık enjeksiyonluk çözelti olarak intrakameralprofilaktif sefuroksim tedavi rejiminin uygulanması, toplam postoperatif endoftalmi riskinde 4,92katlık bir düşüşle ilişkilendirilmiştir.

İki prospektif çalışma (Wedje 2005 ve Lundström 2007) ve 5 retrospektif çalışma pivot ESCRS çalışmasını desteklemiş olup, postoperatif endoftalmide intrakameral sefuroksimin etkililiğinidoğrulamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Katarakt hastalarında 10 mg/mL sefuroksim çözeltisinin 0,1 mL'lik önerilen tekli doz düzeyinde intrakameral yoldan uygulanmasını takiben, ortalama intrakameral sefuroksimdüzeyi ilaç uygulamasından 30 saniye sonra 2614 ± 209 mg/L (10 hasta) ve 60 dakika sonra1027 ± 43 mg/L (9 hasta) idi.

İntrakameral enjeksiyonu takiben sistemik maruziyet araştırılmamış olmakla birlikte göz ardı edilebilir düzeyde olması beklenmektedir.

Dağılım:

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilikiler:

Sefalosporinler için,

in vivo

1 mg sefuroksimin intrakameral enjeksiyonunu takiben, göz sıvısındaki sefuroksim düzeyleri cerrahiden sonra 4-5 saat süreyle çeşitli önemli türler için MİK düzeyinin üzerinde çıkmıştır.

6

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalızca maksimum insan maruziyetinin çok üstündeki maruziyet düzeylerinde gözlenmiş olup klinik kullanım açısından önem taşımamaktadır.

Albino tavşanlarda 1 mg sefuroksimin intravitreal enjeksiyonu, aköz ve vitröz yapılarda enjeksiyondan 30 dakika sonra sırasıyla 19-35 mg/L ve 600-780 mg/L'lik düzeylerlesonuçlanmıştır. Bu düzeyler 6 saat sonra bu iki yapıda sırasıyla 1,9-7,3 ve 190-260 mg/L'yedüşmüştür. İlk 3 gün boyunca intraoküler basınçta herhangi bir artış yoktur. Histopatolojikincelemeler serum fizyolojik uygulamasına kıyasla herhangi bir dejeneratif değişiklikgöstermemiştir.

ERG: a-, b- ve c- dalgaları hem kontrol hem de antibiyotik enjekte edilen gözde 14 güne kadar kaybolmuştur.

İyileşme gözlenmiş olup kontrole göre daha yavaş olabilir. ERG, intravitreal uygulamayı takiben 55 güne kadar retinal toksisiteyi düşündüren herhangi bir belirgin değişiklikgöstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde bulunmamaktadır.

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

18 ay.

Sulandırdıktan sonra: Ürün sulandırıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır ve tekrar kullanılmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için flakonu dış karton ambalajında saklayınız. Sulandırılmış tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil tıpa ve alüminyum geçme kapakla kapatılmış olan 8-mL tip I cam flakon.

1^50 mg, 10x50 mg veya 20x50 mg flakon içeren kutu. 10x50 mg flakon ve 5 mikron filtreli 10 steril iğne içeren kutu

7

6.6 Beeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

APROKAM, katarakt cerrahisi için önerilen aseptik koşullarda bir katarakt cerrahı tarafından intrakameral enjeksiyonla uygulanmalıdır.

FLAKON SADECE TEK KULLANIM İÇİNDİR.

HER FLAKON SADECE BİR HASTA İÇİN KULLANILMALIDIR. Flakonun üzerindeki etiket hastanın dosyasına yapıştırılabilir.

Ürünü intrakameral uygulamaya yönelik olarak hazırlamak için, lütfen aşağıdaki talimatlara uyunuz:

1. Flakonun bütünlüğünü kontrol edin ve geçme kapağı çıkarın.

2. Steril bir iğne yerleştirmeden önce, flakonun kauçuk tıpasının dış kısmı dezenfekte edilmelidir.

3. Steril iğneyi flakon tıpasının merkezine doğru dikey olarak itiniz, bu esnada flakonu dikkonumda tutunuz. Flakonun içerisine 5 mL enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0,9) sodyumklorür çözeltisini, aseptik olarak enjekte ediniz.

4. Çözeltiyi, görünür partiküllerden arınana kadar hafifçe çalkalayınız.

5. 1 mL'lik steril enjektör üzerine 5 mikron filtreli (dokuma veya örme olmayan naylonüzerinde akrilik kopolimer membran) steril bir iğneyi (18G x 1'A”, 1.2 mm x 40 mm)monte ediniz. Daha sonra bu 1 mL'lik enjektörü, flakon tıpasının merkezine doğru dikeyolarak itiniz, bu esnada flakonu dik konumda tutunuz.

6. Çözeltinin en az 0,1 mL'sini, aseptik olarak çekiniz.

7. 5 mikron filtreli iğneyi enjektörden çıkarınız ve enjektöre uygun bir ön kamara kanülü takınız.

8. Enjektörün içerisindeki havayı dikkatli bir şekilde dışarı çıkartınız ve dozu, enjektör üzerindeki 0,1 mL işaretine gelecek şekilde ayarlayınız. Enjektör, enjeksiyon içinhazırdır.

Sulandırılmış çözelti görsel olarak incelenmeli ve sadece partikül içermeyen, renksiz ila sarımsı bir çözelti ise kullanılmalıdır. Fizyolojik değerlere yakın bir pH ve ozmolaliteye sahiptir (pHyaklaşık 7,3 ve ozmolalite yaklaşık 335 mosmol/kg).

Kullandıktan sonra, sulandırılmış çözeltiden kalan kısmı atınız. Daha sonra tekrar kullanmak için saklamayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.Kullanılmış iğneleri sivri uçlu atıklar kutusuna atınız.

8

7. RUHSAT SAHİBİ

Thea Pharma İlaç Ticaret Limited Şirketi

Hakkı Yeten Caddesi Selenium Plaza No:10 Kat: 21 Fulya, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/568

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.07.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

9