Levenue 500mg/5ml İ.v. İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADILEVENUE 500 mg/5 mL iv infüzyonluk konsantre çözelti Steril2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir ampul etkin madde olarak 500 mg levetirasetam içerir. Konsantrenin mL'si başına 100 mg etkin madde bulunur. Yardımcı maddeler:Sodyum asetat trihidrat 8,2 mg Sodyum klorür 45 mg Asetik asit y.m (pH 5.5 ayarı için) Enjeksiyonluk su y.m Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk konsantre çözelti Berrak, partikül içermeyen çözeltidir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarOral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak; • 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak, • 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak, • İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak, • 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. LEVENUE steril infüzyonluk konsantre çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir. Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur. • Monoterapi Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlardaÖnerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra günde iki kez 500 mg ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lıkartışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır. 1• Ek-tedavi Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir. 4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg 'ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. Endüşük etkili doz kullanılmalıdır. 50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır. Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
(1) 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye levetirasetam 100 mg/mL oral çözelti ile başlanması önerilir. (2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır. Bir ampul LEVENUE infüzyonluk konsantre çözelti, 5 mL'de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/mL'ye eşdeğerdir). Tedavinin kesilmesi Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVENUE tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir,2x500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölasanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak). Uygulama şekli:Levetirasetam tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyonyapılmaksızın doğrudan geçilebilir. LEVENUE steril infüzyonluk konsantre çözeltisi sadeceintravenöz uygulama içindir. Önerilen doz mutlaka en az 100 mL geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için Bkz. Bölüm 6.6. Beşeri tıbbiüründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (Clcr) mL/dak olarakhesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için Clcr mL/dak değeri serumkreatinin (mg/dL) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır. [140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg) Clcr (mL/dak) =- [x 0,85 (kadınlarda)] 72 x serum kreatinin (mg/dL) Daha sonra Clcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır: Clcr (mL/dak) Clcr (mL/dak/1,73m2) = - x 1,73 VYA gönüllü (m2)
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır. Clcr mL/dak/1,73m2 olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dL) tayininden tahmin edilebilir: Yükseklik (cm) x ks Clcr (mL/dak/1,73m2) =- Serum kreatinin (mg/dL) ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması 3 / 18
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğiniyeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 mL/dak/1,73 m2 olduğudurumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir. Pediyatrik popülasyon:LEVENUE infüzyonluk konsantre çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez. LEVENUE'nun 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlardamonoterapi olarak tedavide kullanılmaz. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğeryetmezliği).4.3. KontrendikasyonlarLevetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAkut böbrek hasan Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasan ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir. Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).4 / 18 Kan hücre sayımları Kan hücre sayımlarında düşüşün olduğu seyrek vakalar (nötropeni, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve pansitopeni) genel olarak tedavinin başında levetirasetam uygulanmasıylabağlantılı olarak tanımlanmıştır. Önemli derecede halsizlik, pireksi, tekrarlayan enfeksiyonlar vekoagülasyon bozuklukları yaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).İntihar Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollüçalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artışolduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyonbelirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkatealınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Pediyatrik popülasyon Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olmapotansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir. Yardımcı maddeler Bu tıbbi ürün, maksimum tek doz için 2,5 mmol (veya 57 mg) sodyum ihtiva eder (ampul başına 0,8 mmol veya 19 mg). Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriAntiepileptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir. Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur. Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlı olarakuygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyitedilmiştir. Ancak, verilen enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yükseklevetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir. Probenesid Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bunarağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. 5 / 18 Metotreksat Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir. Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombinzamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımılevetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir. Alkol Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur. Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepinve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununlaberaber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)LEVENUE çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlardaolduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durum anneve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir.Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçla tedavi,eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenitalmalformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir. Gebelik dönemiLevetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktarlardaki pazarlama sonrası veriler (1800'den fazladır; içlerinden 1500'den fazla maruziyet gebeliğin ilk üç 6 / 18 aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahim içindeLEVENUE monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlı sayıdakanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100 çocuküzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir. Çokluantiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ileilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilikverileri)LEVENUE hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekliolduğu göz önüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir. Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler dahaçok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığındanemin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetüse zararlı olabilir. Laktasyon dönemiLevetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVENUE ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVENUE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmeninçocuk açısından faydası ve LEVENUE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır. Üreme yeteneği / FertiliteHayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerLevetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya dozartışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundandolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinindikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediğisaptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiEn sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği velevetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik 7 / 18 çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. LEVENUE'nungüvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlarıarasında genellikle benzerdir. Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar, çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemler ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek(>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarÇok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıYaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz Bağışıklık sistemi hastalıklarıSeyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil) Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın: Anoreksi Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklarıYaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları,halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/duygu durumdalgalanmaları, ajitasyon Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Somnolans, baş ağrısı Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme 8 / 18 Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın: Vertigo Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıYaygın: Öksürük Gastrointestinal hastalıklarıYaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklarıYaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıSeyrek: Akut böbrek hasarı Deri ve derialtı doku hastalıklarıYaygın: Döküntü Yaygın olmayan: Alopesi, egzama, kaşıntı Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji) Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıYaygın: Asteni/halsizlik Yaralanma, zehirlenmeYaygın olmayan: Yaralanma *Japon hastalarda, japon olmayan hastalara kıyasla prevalans önemli ölçüde daha yüksektir. Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması LEVENUE ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, LEVENUE tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır. Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelmiştir. Pediyatrik popülasyon Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü veaçık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü plasebo 9 / 18 kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır. Levetirasetamın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenliliksonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrikdurumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındakiçocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın %11,2), ajitasyon (yaygın %3,4), duygu durumdalgalanmaları (yaygın %2,1), duygusal labilite (yaygın %1,7), agresyon (yaygın %8,2), davranışbozukluğu (yaygın %5,6) ve letarji (yaygın %3,9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilikprofiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise,irritabilite (çok yaygın %11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın %3,3) diğer yaş grupları veyagenel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojiketkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, HafızaEkranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığındalevetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevlerile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine birkötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi)kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açıketiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında,davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranışölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisiBelirtilerAşırı dozda LEVENUE alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir. TedaviAkut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi dekapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için%74'tür. 10 / 18 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14 Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur. Etki Mekanizması Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır. İn vitroin vivodeneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğinigöstermektedir.İn vitroin vitroçalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyindokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerinbirleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikülproteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişkigösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbiürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktifdeğildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiformboşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin genişspektrumu doğrulanmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik 4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mgveya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27,7, %31,6, %41,3 ve plasebo alanlarda%12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün(günde iki dozda) levetirasetam almıştır. 11 / 18 Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44,6'sında ve plasebo alan hastaların %19,6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalmaolduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11,4'ü en az 6 ay ve %7,2'sien az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır. Pediyatrik hastalarda (1 aylık ila 4 yaşın altında) levetirasetam etkililiği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada saptanmıştır. Buçalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg veya 50mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Yine bu çalışmada, 1 aylık ila 6 aylıktan dahaküçük bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün'lük doz ve 6 aylık ila 4 yaşınaltındaki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük doz kullanılmıştır.Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır. Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak körlenmiş bir merkez okuyucu ile değerlendirilen, yanıt veren hasta oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi, hem başlangıçhem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si olan 109 hastadan oluşmaktadır.Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların 0%43,6'sı ve plesebo alan hastaların %19,6'sı yanıt verenhastalar olarak kabul edilmiştir. Sonuçlar, yaş grubu genelinde uyumludur. Devam eden uzunsüreli tedavi boyunca, hastaların %8,6'sı en az 6 ayı, %7,8'i ise en az 1 yılı nöbetsiz geçirmiştir.Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plesebo kontrollü klinik çalışmalaraalınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13'ü 6 aylıktan daha küçüktür. Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş,tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72,8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0,2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56,6'sı ve %58,5'i). Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir. Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollübir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür. 12 / 18 Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58,3'ünde ve plasebo alan hastaların %23,3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide,hastaların %28,6'sı en az 6 ayı ve %21,0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir. Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi)primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin,adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ilesaptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünentoplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %45,2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47,4'ü en az 6 ayı ve %31,5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerFarmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. Tek doz 1500 mg levetirasetamın 100 mL geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenöz uygulanması,1500 mg (3x500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir. 4000 mg'a kadar dozun 100 mL %0,9 sodyum klorür ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması ve 2500 mg'a kadar dozun 100 mL %0,9 sodyum klorür ile seyreltilerek5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir. Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını doğrulamıştır. Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandan bağımsız farmakokinetik profili, 4gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1500 mg intravenöz infüzyon uygulanmasını takibendoğrulanmıştır. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir. Emilim:İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir. Dağılım:17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1500 mg tek doz uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) 51±19 mikrogram/mL (aritmetik ortalama ± standart sapma)gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primermetabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%10). Dağılım hacmi yaklaşık 13 / 18 olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir. Biyotransformasyon:Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında,karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahilbirçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir. Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1,6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğertanımlanmamış bileşikler dozun sadece %0,6'sını oluşturmaktadır. İn vivolevetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) veepoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitroin vitroglukuronidasyonunu etkilemez.Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 VEYA UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur. In vitroin vivoin vivoolarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle LEVENUE'nun diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlarınLEVENUE ile etkileşimi beklenmemektedir.Eliminasyon:Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 mL/dak/kg'dır. Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0,3'ü dışkı ile atılır. Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar. Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 mL/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitininde glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir.Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek/Karaci ğer yetmezli ği:Hem levetirasetam hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarakLEVENUE'nun günlük dozunun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve UygulamaŞekli).Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz14 / 18 arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2.Pozoloji ve Uygulama Şekli).Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda levetirasetamın farmakokinetiği intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenöz uygulamanınardından yetişkinlerdeki farmakokinetiğine ve oral uygulamanın ardından çocuklardakifarmakokinetiğine dayanarak, 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda, levetirasetamamaruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olması beklenmektedir. 6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsilierişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir. 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1 saat sonra gözlemlenir.Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlargözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1,1 mL/dak/kg'dır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGeleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerindeortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon veplazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya daüreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir. Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşmeve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artışolmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 15 / 18 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür. Tavşanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötalağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslarıngörülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için200 mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit). Organogenez periyodu sırasında gebe tavşanlara levetirasetamın oral yoldan uygulanması, 600 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında 4 kez MRHD) embriyofötal mortalitede ve fötal iskeletanormalliklerinde artış ile; 1800 mg/kg/gün dozunda (mg/m2 olarak MRHD'nin 12 katı) ise fötalağırlıklarda azalma ve fötal malformasyonların insidansında artış ile sonuçlanmıştır. Gelişimseletki olmayan doz, 200 mg/kg/gün'dür (mg/m2 olarak MRHD'ye eşdeğer). Maternal toksisite deayrıca 1800 mg/kg/gün olarak gözlenmiştir. 70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusunun yaşaması,büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimumdozun 6 katı). Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir adversetki gözlenmemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSodyum asetat trihidrat Asetik asitSodyum klorürEnjeksiyonluk su 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün bölüm 6.6.'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü24 ay Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğu altındadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındayapılmadığı sürece, saklama süresi 2 - 8°C'de 24 saatten daha uzun bir süre olmamalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3. Raf ömrü.16 / 18 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda, 5 mL 'lik renksiz Tip I cam ampulde ambalajlanır. Bir kutuda 10 ampul bulunur. Her bir ampul, 5 mL infüzyonluk konsantre çözeltisi içermektedir. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler1 ampul LEVENUE steril infüzyonluk konsantre çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500 mg/5 mL). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500 mg, 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mgdoz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1 'e bakınız.
Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır. LEVENUE infüzyonluk konsantre çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PVC torbada kontrollü oda ısısında (15-25°C) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarak geçimli vekimyasal olarak stabil bulunmuştur. Seyrelticiler: - Enjeksiyonluk Sodyum klorür (%0,9) - Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer - Enjeksiyonluk %5 Dekstroz Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır. Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİMenta Pharma İlaç Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Orta Mah. Üniversite Cad. No:35/1 Tuzla/İSTANBUL Tel: 0 216 594 59 36 Faks: 0 216 594 59 35 e-posta: 2018/361 İlk ruhsat tarihi: 13/07/2018 Ruhsat yenileme tarihi: - 17 / 18 / 18 / 18 |
İlaç BilgileriLevenue 500mg/5ml İ.v. İnfüzyonluk Konsantre ÇözeltiEtken Maddesi: Levetiresetam Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.