Abyga 250 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlamr?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ABYGA 250 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir tablet:

Etkin madde:

Abirateron asetat.........................................................250 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)....................198,65 mg

Kroskarmelloz sodyum...............................................42,9 mg

Sodyum lauril sülfat....................................................28,6 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz veya beyazımsı, oval biçimli bikonveks tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ABYGA, prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir,

- Hormonal tedaviye duyarlı ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostatkanserli hastalarda progresyona kadar;

- Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA veradyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun (0-1)olduğu ve testosteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatikprostat kanserli hastalarda

- Kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterildiğive testosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (<50 ng/dL), kemoterapi için uygunolmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar endikedir.

* Kemoterapi için uygun olmayan hastalar:

- ECOG performans durumu > 1 olan hastalar,

- Kreatinin klirensi < 45 mL/dk olan hastalar,

- Nötrofil sayısı < 1.500/mm³ ve/veya trombosit düzeyi < 100.000/mm³ olan hastalar,

- Karaciğer rezervi düşük olan hastalar.

1/31

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.

ABYGA günde tek seferde 1000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte

alınmam

alıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ABYGA'mnyiyeceklerle birlikte alınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Prednizolon dozu

ABYGA, metastatik hormona duyark prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

ABYGA, metastatik kastrasyona dirençh prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.

Önerilen izlem

ABYGA ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kanbasıncı, serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununlabirlikte, konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayıboyunca iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden hipokalemisi olan ya da ABYGA tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.

Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbitedaviye başlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceyekadar ABYGA tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

ABYGA veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

ABYGA ağızdan alınır.

ABYGA, yemeklerden en az 1 saat önce ya da yemekten en az 2 saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmahdır.

2/31

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hepatotoksisite

ABYGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sı

nı

rın 5 katındanfazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyontestleri tedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmışdozla günde 500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalardaserum transaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda birölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg'hk günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavitümüyle kesilmelidir.

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen sonverilmeli ve ABYGA ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta şiddette karaciğer yetmezli

ğiniklikki

liliğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlamasıöngörülemez. ABYGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddettekaraciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).ABYGA şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Butür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ABYGA'nm çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Abirateron asetata veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşın duyarlılık varsa,

3/31

- Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),

- Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)]kontrendikedir.

- ABYGA ile prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi. sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Abirateron asetat, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm4.8) yol açabilir. Abirateron asetat ile birlikte kortikosteroid uygulanması,adrenokortikotropin hormon (ACTH) salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülmesıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğinkardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olanhastalar, ağır veya unstabil anjina pektoris, yakın zamanda miyokard infarktüsü veyaventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altınagirebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

ABYGA kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard infarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdananlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya daunstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan(çalışma 301) ya da Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya dakardiyak ejeksiyon fraksiyonu % 50'nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahiledilmemiştir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak arit

mi

si olanhastalar çalışma 3011 ve 302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50'nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalpyetmezliği olan (çalışma 301'de) ya da NYHA Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalphastalığı gibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılmasıdüşünülmelidir (örneğin, ekokardiyogram). ABYGA ile tedaviden önce, kalp yetmezliğitedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu optimuma çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi vesıvı retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvıretansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileriizlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülenhastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anla

ml

ı bir azalmaolması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavibaşlatılmalı ve ABYGA tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

4/31

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ABYGA ile tedaviyebaşlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında

ikiklik

belirtiveya bulgulan görülür görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavininherhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sımnn (NÜS) 5katından fazla yükselen hastalarda ABYGA tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğerfonksiyonları yakından takip edilmelidir.

ABYGA ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ABYGA tedavisikesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle abirateron asetatın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veribulunmamaktadır.

Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve et

ki

liliğini gösteren bir veribulunmamaktadır. Abirateron asetat kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, ortaşiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2). ABYGA şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.2,4.3 ve 5.2).

Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8)

Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması

Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra ABYGAtedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlaraçısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon,hipopotasemi ve sıvı retansiyonu

başlığı).

Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.

Kemik dansitesi

İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde ke

mi

k dansitesinde azalma görülebilir. ABYGA'nın bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.

5/31

Daha önceden ketokonazol kullanımı

Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranlan beklenebilir.

Hiperglisemi

Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla ölçülmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron ile birlikte kullanılacak kortikosteroidlerkan şekeri regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.

Kemoterapi ile kullanım

ABYGA'nın sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Potansiyel riskler

ABYGA ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.

İskelet kası etkileri

Abirateron asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakalan bildirilmiştir. Bu olaylann çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve abirateron asetatın kesilmesindensonra düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavigören hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Azalmış ABYGA maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzereartmış

kı

rık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ABYGA'nın prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.

Yardımcı maddelere karsı intolerans

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 25,48 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

6/31

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi

ABYGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. ABYGA'nm yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliğigösterilmemiştir, bu yüzden ABYGA yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini et

ki

leme potansiyeli

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilensağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalamaabirateron plazma EAA* değeri % 55 azalmıştır.

Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital,St. John's wort (san kantaron -

Hypericum perforatum

)).

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayn bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateron üzerinde

klik

olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.

Abirateronun diğer ilaçlann maruzivetini etkileme potansiyeli

Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alman CYP2D6 substratı dekstrometorfanüzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemikmaruziyetinin (EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metabolitidekstrorfanın EAA24'ü ise yaklaşık % 33 artmıştır.

ABYGA, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafındanmetabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçlann dozunun azaltılmasıdeğerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol,propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein,oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezikmetabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile bir

liik

te ABYGA kullanılmasıdurumunda hastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir.

7/31

İn vitromi

ne edilen ilaçların konsantrasyonlarım artırabileceği gösterilmiştir.Transporter temelli etkileşimi teyit edecek klinik veri yoktur.

QT aralığını uzattım bilinen ilaçlar ile kullanımı

Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığından, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile ABYGA verirken veya sınıf IA (örn. kinidin, disopiramid) ya da sımf III (örn. amiadoron,sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi Torsade de pointes indükleyebilecek antiaritmatik ürünler,metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir.

Spironolakton ile kullanım

Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ABYGA ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

ABYGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ABYGA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelikte ABYGA kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ABYGA çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir.

ABYGA ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir.Hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundaet

ki

li bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlardayapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

ABYGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

ABYGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.

8/31

Üreme yeteneği / Fertilite

Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ABYGA'nın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, abirateron asetat ile hastaların % 10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferiködem, hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferazdüzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.

Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.

Abirateron asetat, etki meka

ninı% Yİ%%

5; abirateron asetatile tedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferal ödem) % 1 iken plaseboalanlarda % 1 olarak gözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviylegenellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaçreaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların özeti

Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardakiçalışmalarda abirateron asetat, düşük doz prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük 5veya 10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

9/31

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın: Sepsis

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi

Yaygın: Hipertrigliseridemi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi

Yaygın olmayan: Diğer aritmiler

Bilinmiyor: Miyokard infarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Yasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Alerjik alveolit⁸

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat

aminotransferaz düzeylerinde yükselme^b Seyrek:Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem

10/31

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kırı

kl

ar**

* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.

**Kınklar, osteoporozu ve patolojik kınk dışındaki tüm kırıklan içerir.

^a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler

^b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğerfonksiyonunu içerir.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grad 3 advers ilaç reaksiyonlan (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: % 5 hipokalemi; % 2 idrar yoluenfeksiyonu, % 4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartataminotransferaz düzeyinde yükselme,

%% V%

1'inden azında Grad 4idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartataminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon vekınklar görülmüştür.

Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastalann % 36,7'sindehipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 11,8 ve % 20,2'idi.Hormona duyarlı popülasyonda hastalann % 20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmişken(çalışma 3011), çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 19,2 ve % 14,9'idi.

ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve aynca yaşlı hastalarda (>75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.

Seçilmiş advers reaksiyonlann tanımlanması Kardiyovasküler etkiler

Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard infarktüsüyle ortaya çıkmış

klmllı

nan diyabet, miyokardinfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç,hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH agonistleri kullanılarak androjenazaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonlannsıklığı abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: atriyal

11/31

fibrilasyon % 2,6 ve % 2; taşikardi, % 1,9 ve % 1; anjina pektoris % 1,7 ve % 0,8; kalp yetmezliği % 0,7 ve % 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve % 0,5.

Hepatotoksisite

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateronasetat alan hastaların yaklaşık

%nı%

8,4'ünde Grad 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetatalan hastalardan onunda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandınlmıştır; bunlardan ikisiGrad 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grad 3 hepatotoksisite ve 2 tanesi Grad 4 hepatotoksisitedir.Çalışma 3011'de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında,başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normalolanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.

ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazlayükselme olduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir, iki vakadakaraciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıçdeğerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sımr değerlerin 15ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sı

nılm(%

6,5) hastada, Grad 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir.Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonrayeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalardanormale dönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğerfonksiyonlarında anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranlan abirateron asetat alan hastalariçin % 1,1, plasebo alan hastalar için ise % 0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylannabağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır.Çalışma 3011'de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar,bil

ir

ubin değerleri normal kabul edilen üst sınınn 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktifveya semptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastalan; karaciğer fonksiyonbozukluğuna bağlı assit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.Çalışma 301'de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığıdurumlarda normal kabul edilen üst sınırın > 2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabuledilen üst sınınn > 5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302'de,karaciğer metastazı olanlar ve başlangıç ALT ve AST düzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar

12/31

çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmaya alman hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyontestleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izinverilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sı

nı

rın 20katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalardatedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasındagelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Abirateron asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.

Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ABYGA uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtileri

ni

n izlenmesi de dahil olmaküzere genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi, diğer hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar ATC kodu: L02BX03

Etki mekanizması

Abirateron asetat (ABYGA)

in vivonhimi

ni seçiciolarak inhibe eder. Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olurve androjenin biyosentezi için gereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17a-hidroksilasyon veC17,20 bağının kırılmasıyla pregnenolon ve progesteronun testosteron prekürsörleri olanDHEA ve androstenediona dönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamandaadrenaller tarafından mineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (bkz. Bölüm 4.4).

Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH agonistleri ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjenüretimini azaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretiminietkilemezler. LHRH agonistleri (ya da orşiektomi) ile birlikte abirateron asetat tedavisiuygulandığında serum testosteron düzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilirdüzeylerin altına düşer.

13/31

Farmakodinamik etkiler

Abirateron asetat, serum testosteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH agonistleri ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjenbiyosentezi için gerekli olan CYP17 enzi

mini%lm

a sağlanabilmişken, bu azalma oramplasebo ile tedavi edilenlerin ancak % 10'unda sağlanabilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Abirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilenplasebo kontrollü çok merkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301)gösterilmiştir. Çalışma 3011'e, yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış(randomizasyondan önceki 3 ay içerisinde) mHDPK'li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskliprognoz aşağıdaki 3 risk faktöründen en az 2'sine sahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1)Gleason skorunun > 8 olması; (2) kemik taramasında 3 veya daha fazla lezyon olması; (3)ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması. Aktif tedavi kolunda, standarttedavi olan ADT'ye (LHRH agonisti veya orşiektomi) ilave olarak, abirateron asetat günde1.000 mg dozunda, günde tek doz 5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarak uygulandı.Kontrol kolundaki hastalara abirateron asetat ve prednizon yerine ADT ve plasebo verildi.Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış hastalar, çalışma 302'ye ise daha öncedosetaksel kullanmamış hastalar dahil edilmiştir. Hastalar bir LHRH agonisti kullanıyorlardıya da daha önce orşiektomi olmuşlardı. Aktif tedavi uygulanan kolda, abirateron asetat, gündei

ki

defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mgdozunda kullanıldı. Kontrol grubundaysa plaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük dozprednizon ya da prednizolon uygulandı.

Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman

klik

faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilmekriterlerini karşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.

Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceğinden, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmedi.

Çalışma 3011 (yeni tam almış yüksek riskli mHDPK hastalan)

Çalışma 301 l'e (n=1.199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 832'si (% 69,4) beyaz ırka mensup, 246'sı (% 20,5) Asyalı, 25'i (%2,1) Siyahi veya Afro Amerikan, 80'i (% 6,7) diğer, 13'ü (% 1,1) bilinmeyen/raporlanmamışve 3'ü (% 0,3) Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi idi. Hastaların

%ml

i kalp hastalığı olan veya NYHA Sımf Ü-IV kalp yetmezliği olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Metastatik hastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi

14/31

için 3 aya kadar ADT veya 1 kür palyatif radyasyon veya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi, radyasyon terapisi veya metastatik prostat kanserioperasyonu geçirerek tedavi edilen hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak primer etkililiksonlamın noktalan genel sağkalım (OS) ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi.Kısa Ağn Envanteri Kısa Form (BPI-SF) ile ölçülen medyan başlangıç ağn skoru hem tedavikolunda, hem de plasebo gruplannda 2.0 idi. Ortak primer sonlanım noktalan ölçümlerineilave olarak; iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadar geçen süre, prostat tedavisi için sonrakitedaviye kadar geçen süre, kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ağn progresyonunakadar geçen süre ve PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi faydası dadeğerlendirildi. Tedavi hastalık progresyonuna, onamın geri çekilmesine, kabul edilemeztoksisite veya ölüme kadar devam etti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı.Radyografik progresyon, kemik taramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2'ye göre) veyaBT veya MRG ile yumuşak doku lezyonlanndaki progresyonu (RECIST 1.1'e göre)kapsıyordu.

Tedavi gruplan arasında rPFS bakımından anla

ml

ı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

Tablo 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalım-Katmanlı Analiz; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)
	AA-P	Plasebo
Randomize hastalar	597	602
Olay	239 (% 40)	354 (% 58,8)
Sansürlendi	358 (% 60)	248 (% 41,2)
Olaya Kadar Geçen Süre (ay)
Medyan (% 95 GA)	33,02 (29,57, NE)	14,78 (14,69, 18,27)
Aralık	(0+, 41+)	(0+, 40,6+)
p değeria	< 0,0001
Risk oranı (% 95 GA)b	0,466 (0,394, 0,55)
Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. rPFS olayım tanımlamada radyografik progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar. a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandınlmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. b Risk oram tabakalandınlmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oram < 1 AA-P lehine

15/31

Şekil 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)

OS bakımından Plasebo artı ADT (HR=0,621; % 95 GA: 0,509, 0,756; p < 0,0001) ile karşılaştırıldığında, ölüm ris

ki

nde % 38'lik bir azalma ile AA-P artı ADT lehine istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiş ve OS için 1. Ara Analizde 0,01 olan öncedenbelirlenmiş sınır aşılmıştır (bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).

Tablo 2: Genel Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011) AA-P Plasebo Randomize hastalar 597 602 Olay 169 (% 28,3) 237 (% 39,4) Sansürlendi 428 (% 71,7) 365 (% 60,6) Genel Sağkalım (ay) Medyan (% 95 GA) NE (NE, NE) 34,73 (33,05, NE) Aralık (0,1,43,5+) (1,4+, 43,5+) p değeri3 < 0,0001 Risk oranı (% 95 GA)b 0,621 (0,509,0,756)

+= sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar. a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandınlmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. b Risk oram tabakalandınlmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oram < 1 AA-P lehine

16/31

Şekil 2: Genel Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)

30

0

M

•CL

t

o

e

Önceden belirlenmiş alt gruplarda AA-P'nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi, genel çalışma popülasyonunda daha üstün ve tutarlı olurken, ECOG skoru 2 olan alt grupta lehde biryarar gözlenememiştir, ancak ömeklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuççıkarılmasını kısıtlamıştır.

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm sekonder sonlanım noktalan için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalargösterilmiştir:

İskeletle ilgili olaya kadar geçen süre (SRE): İskeletle ilgili olay riskinde % 30 azalma olmuştur (HR = 0,703;

%

95 GA: [0,539, 0,916], p = 0,0086). SRE'ye kadar geçen medyansüreye abirateron asetat veya plasebo çalışma kolu için ulaşılmamıştır.

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,2 ay, plasebo alan hastalar için ise7,4 ay olmuştur (HR = 0,299; % 95 GA: [0,255, 0,352], p <0,0001).

Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre: Ara analiz sırasında, bir sonraki tedaviye kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için21,6 aydır; (HR = 0,415; % 95 GA: [0,346, 0,497], p <0,0001).

17/31

Kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 38,9 aydır(HR = 0,443; % 95 GA: [0,349, 0,561], p < 0,0001).

Ağrı progresyonuna kadar geçen süre: Ağn progresyonuna kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 16,6 aydır (HR =0,695;

%

95 GA: [0,583,0,829], p <0,0001).

Araştırma ile ilgili sonlamın noktalanmn çoğu abirateron asetat ve prednizonu (AA-P) plaseboya tercih etmiştir.

Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)

Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağn Envanteri -Kısa Formunun (BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağn” maddesinin puanının 0-1 olmasıasemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.

Çalışma 302'de (n = 1,088) yer alan hastalann medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte prednizolon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizolon alanhastalar için 70 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalann ırklanna göre dağılımışöyleydi: 520 (% 95,4) beyaz ırk, 15 (% 2,8) siyah ırk, 4 (% 0,7) san ırk ve 6

(%%mik%

19'u yalnızca yumuşak dokuveya lenf nodu metastazlanna sahipti. Visseral metastazı olan hastalar çalışmayaalınmamıştır. Ortak birincil etkinlik sonlamın noktalan genel sağkalım ve radyografikprogresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Ortak primer sonlanım noktalan ölçümlerine ilave olarak;kanser ağnsı için opiat kullanımına kadar geçen süre, sitotoksik kemoterapi başlangıcınakadar geçen süre, ECOG performans statüsünde > 1 puanlık kötüleşmeye kadar geçen süre veProstat Kanseri Çalışma Grubu 2 (PCWG2) kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçensüre kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Bariz klinik progresyon durumundaçalışma tedavilerine son verildi. Araştırmacı karanyla, doğrulanmış radyografik progresyonile de tedavi kesilebilecekti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonlan için) tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve Solid Tümörlerde Yanıt DeğerlendirmeKriterleıi'ne (RECIST) göre (yumuşak doku lezyonlan için) değerlendirildi. rPFS analizinde,radyografik progresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır.

Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalann 150'si (% 28) ve plasebo ile tedavi edilen hastalann 251 'i (% 46) ya radyografik progresyon göstermişya da ölmüştür. Tedavi gruplan arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz.Tablo 3 ve Şekil 3).

18/31

Şekil 3: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkahm

3

3

E

*§D

E

E

VS

s

O

E

3

:®

73

>

B

O

!>»

vs

il

LM

5JD

O

AA 546

Plasebo 542

AA=Abirateron asetat

Ancak, Genel Sağkaluna (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığıradyografik inceleme Tablo 4 ve Şekil 4'te sunulmuştur.

19/31

271'i (% 50) abirateron asetat grubundan, 336'sı (% 62) plasebo grubundan olmak üzere toplam 607 hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat iletedavi, plaseboya kıyasla radyografik progresyon riskini % 47'ye kadar azaltmıştır (HR =0,53; % 95 GA: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.

Tablo 4: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografik progresyonsuzsağkalım (İkinci GS ara analizinde- Araştırıcı İncelemesi) Abirateron asetat Plasebo (N = 546) (N = 542) Radyografik Progresyonsuz Sağkalım (rPFS) Progresyon veya ölüm 271 (% 50) 336 (% 62) Medyan rPFS (ay) 16,5 8,3 (% 95 GA) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43) p-değeri* < 0,0001 Risk oranı** (% 95 GA) 0,53 (0,451; 0,623)

* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandınlmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine

20/31

Şekil 4: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkalım (İkinci GS ara analizinde- Araştırıcı İncelemesi)

---Plasebo AA AA=Abirateron asetat

333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (IA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundakihastalara abirateron asetat ile tedavi olmaları teklif edildi. Abirateron asetat ölüm riskini

%

25azaltarak plaseboya kıyasla daha uzun bir genel sağkalım sağladı (HR = 0,752; % 95 GA:[0,606; 0,934], p = 0,0097), ancak OS olgunlaşmamıştı ve ara analiz sonuçlan istatistikselanlamlılık için önceden belirlenmiş durdurma sınınm karşılamıyordu (bkz. Tablo 3). Bu araanaliz sonrasında, sağkalım takibine devam edildi.

OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalann % 65'inin (354/546), plasebo ile tedaviedilen hastalann ise % 7 Tinin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde % 19,4* lük birazalma ile, OS bakımından abirateron asetat ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarakanlandı bir fayda (HR = 0,806;

%%

44'ü müteakip tedavi olarak abirateron asetat almışolmalarına rağmen gösterilmiştir.

21/31

Tablo 5: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım Abirateron asetat (N = 546) Plasebo (N = 542) Ara sağkalım analizi Ölüm vakalan (%) 147 (% 27) 186 (% 34) Ortalama sağkalım (ay) (%95 GA) Ulaşılmadı (NE; NE) 27,2 (25,95; NE) p-değeri* o,oc )97 Risk oram** (%95 GA) 0,752 (0,606; 0,934) Nihai sağkalım analizi Ölüm Vakaları 354 (% 65) 387 (% 71) Medyan genel sağkalım (ay, % 95 GA)] 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-değeri* 0,0C )33 Risk oranı** (% 95 GA) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandınlmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oram < 1 abirateron asetat lehine

Şekil 5: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım -nihai analiz

--Plasebo —AA AA= Abirateron asetat

22/31

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, tüm sekonder sonlamm noktalan için plasebo karşısında abirateron asetat le

hi

ne aşağıdaki faydalar gösterilmiştir:

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise5,6 ay olmuştur (HR = 0,488;

%

95 GA: [0,42; 0,568], p < 0,0001). PSA progresyonuna kadargeçen süre abirateron asetat tedavisi ile yaklaşık iki katma çıkmıştır (HR = 0,488). PSA yanıtıbelgelenmiş olan hastalann oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla dahafazla olmuştur (% 24 karşısında % 62, p = 0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olanhastalarda, abirateron asetat ile anlamlı düzeyde artmış tam ve kısmı yanıt oranlangörülmüştür.

Kanser ağnsı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri ağnsı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,4ay, plasebo alan hastalar için 23,4 ay olmuştur; (HR = 0,721; % 95 GA: [0,614; 0,846], p <0

,).

Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için16,8 ay olmuştur (HR = 0,580; % 95 GA: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için12,3 ay, plasebo alan hastalar için 10,9 ay olmuştur (HR = 0,821; % 95 GA: [0,714; 0,943], p= 0,0053).

Aşağıdaki çalışma sonlamm noktalan abirateron asetat tedavisi lehine istatistiksel olarak anla

ml

ı bir üstünlük göstermiştir:

Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığa sahip olup tam veya kısmı yanıt elde eden hastalann oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarakdeğerlendirilebilmesi için başlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün >2 cm olması gerekmiştir).Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olup objektif yanıt elde eden hastalann oram abirateron asetatgrubunda % 36, plasebo grubunda ise % 16 olmuştur (p < 0,0001).

Ağn: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştınldığında, ortalama ağn şiddeti progresyonunu anlamlı şekilde % 18'e kadar azaltmıştır (p = 0,049). Progresyona kadar geçenmedyan süre abirateron asetat grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur.

FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçen süre: abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştınldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlışekilde

%

22'ye kadar azaltmıştır (p = 0,0028). FACT-P (Toplam Skor) anketindekötüleşmeye kadar geçen süre abirateron asetat grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ayolmuştur.

23/31

Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)

Çalışma 301 'e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için,hastaların dosetaksel tedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir.Hastalar protokole tanımlanan radyografik ilerleme ve semptomatik ya da

klik

ilerleme ilebirlikte PSA ilerlemesi oluncaya kadar (hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göredoğrulanmış % 25 artış) hastalar çalışma tedavilerine devam etmiştir. Daha önceden prostatkanseri için ketokonazol tedavisi gören hastalar bu çalışmaya alınmamıştır. Primer etkililiksonlamın noktası genel sağkalım olmuştur.

Çalışmaya alman hastaların medyan yaşı 69 idi (yaş aralığı 39 - 95 yaş). ABYGA ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737'si (% 93,2) beyaz ırktan, 28'i (% 3,5)siyah ırktan, ll'i

(%

1,4) san ırktan ve geri kalan 14'ü (% 1,8) ise diğer ırklardandı.Çalışmaya alman hastalann % irinin ECOG performans skoru 2 idi; % 70'i için PSAilerlemesi olsun ya da olmasın, hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; %70'i daha önce bir sitotoksik kemoterapi, % 30'u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı.Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalann % 11 'inde karaciğer metastazı vardı.

552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalann % 42'sinin (797 hastanın 333'ü), plasebo ile tedavi edilen hastalann ise % 55'inin(398 hastanın 219'u) öldüğü saptandı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalann medyangenel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artış görüldü (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım Abirateron asetat (N = 797) Plasebo (N = 398) Primer sağkalım analizi Ölümler (%) 333 (% 42) 219 (% 55) Medyan genel sağkalım (ay) (% 95 GA) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12) p-değeria <0,C 001 Risk oranı (%95 GA)b 0,646 (0,543; 0,768) Güncel sağkalım analizi Ölümler (%) 501 (% 63) 274 (% 69) Medyan genel sağkalım (ay) (% 95 GA) 15,8 (14,8;17) 11,2(10,4; 13,1) Risk oranı (% 95 GA)b 0,740 (0,638; 0,859)

ap-değeri ECOG performans durumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine (yalnızca PSA veya radyografik) göretabakalaştınlmış bir logaritmik-sıralama testinden elde edilmiştir.

^b Risk oram tabakalandınlmış orantisal bir risk modeline göre hesaplanmıştır. Risk oram < 1 abirateron asetat lehine

24/31

Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra her değerlendirme noktasında, plasebo ile tedavi edilip hayatta kalan hastaların oranıyla karşılaştırıldığında, abirateron asetat ile tedaviedilen hastaların daha yüksek sağkalım oranına sahip olduğu belirlenmiştir (bkz. Şekil 6).

Şekil 6: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım

AA=Abirateron asetat

Altgrup sağkalım analizleri abirateron asetat tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi (bkz. Şekil 7).

25/31

Şekil 7: Alt gruplara göre genel sağkalım: risk oram ve % 95'lik güven aralığı

Değişken Alt Grup Medyan (ay) AA Plasebo HR %95 GA N Tiim gönüllüler ALİ. 14 8 10 9 l~#-l !066 l (0 56, 079) 1195 Başlangıç ECOG CM 153 11.7 •-¦-1 !064 i (0 53, 0 76) 1068 2 7.3 7 1-•—i-10.81 (0 53, 124) 127 Başlangıç BPI <4 162 13 >¦1 ı 0 64 ı (0 50, 0 82) 659 »M 126 89 t—•—l!068 (0.53, 0.85) 536 Daha önceki kemo 1 1 1 154 11 S t—•—1 J063 (0 51, 0 78) 833 rejimlerinin sayısı ft 2 14 103 1-•-1 0.74 1 (0 55, 0 99) 362 Progresyon türü Sadece PSA NE 12.3 -1!059 1 (042, 0 82) 363 Radyografi 142 104 1• < ;069 (0 56, 0 84) 832 Girişte viskcral • hastalık EVET 12 6 84 1¦1!0.70 1 (0.52, 0 94) 353 HAYIR 15 4 112 •-•—I ; 062 (0 50, 0 76) 842

0.5 0.75 11 5 AA Lehine < ^ Plasebo Lehine

AA= Abirateron asetat; BPI=Kısa ağn envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=Doğu kooperatif onkoloji grubu (eastem cooperative oncology group) performans skoru; HR=Tehlike oram; NE=Değerlendirilebilir değil

Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil sonlamm noktalan abirateron asetat le

hi

ne idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandığındaistatistiksel olarak anlamlı idi:

Abirateron asetat alan hastalarda, plasebo alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek PSA yanıt oram (başlangıç değerinden > % 50 olarak tanımlanmış) elde edildi,abirateron asetat ile % 38 iken, plaseboyla % 10, p < 0,0001.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay idi (HR=0,58; % 95 GA: [0,462;0,728], p < 0,0001).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 5,6 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3,6 ay idi (HR=0,673; % 95 GA: [0,585;0,776], p < 0,0001).

Ağn

Ağnsında ha

ff

leme olan hastalann oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (% 44'e karşı % 27, p=0,0002). Bir hastadadört hafta arayla yapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım

26/31

skorunda herhangi bir artış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az % 30 azalma sağlanması ağrının hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağnpalyasyonu için yalnızca başlangıç ağn puanı > 4 olan hastalar değerlendirildi ve en az birbaşlangıç-sonrası ağn skoru analiz edildi (N=512).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla daha düşük oranda ağn ilerlemesi görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanlann % 22'sine karşılıkplasebo alanlann % 28'i, 12. ayda abirateron asetat tedavisi alanlann

%%%%

30 veya dahafazla bir artış olarak tanımlandı. 25. persentilde ağn ilerlemesine kadar geçen süre abirateronasetat grubunda 7,4 ay iken, plasebo grubunda 4,7 ay idi.

İskelet sistemiyle ilişkili olaylar

6. ayda, 12'inci ayda ve 18'inci ayda abirateron asetat grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olaygörülen hasta oranı plasebo ile karşılaştınldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda % 18'ekarşı % 28, 12. ayda % 30'a karşı % 40 ve 18. ayda % 35'e karşı % 40). 25. persentildeiskelet sistemiyle ilişkili ilk olayın görülme süresi abirateron asetat grubunda 9,9 ay ile 4,9 ayolan kontrol grubundan iki kat daha uzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğepalyatif radyoterapi veya kemiğe yönelik cenahi girişim iskelet sistemiyle ilişkili olay olaraktanımlandı.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden abirateron asetatın pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. Abirateron asetata ait pediatrik popülasyonda kliniketkililik ve güvenlilik verisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Abirateron asetat uygulamasından sonra, abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastasıolmayan karaciğer veya böbrek yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat

invivo

olarak hızla bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (bkz. Bölüm5.1).

Emilim:

Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, yaklaşık 2 saatte maksimum plazma abirateron konsantrasyonlarına ulaşılır.

27/31

Abirateron asetatın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, aç karına alınmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (Cmaks açısından) dahafazla ortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar.

Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normal farklılıklar göz önüne alındığında, abirateron asetatın yemeklerle birlikte alınması oldukça değişken maruziyetine yol açabilir. Bu nedenle,ABYGA yemekle birlikte alınmamalıdır. ABYGA, yemeklerden en az 1 saat önce ya dayemek yedikten en az iki saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır(bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

İnsan plazmasında ¹⁴C-abirateronun proteine bağlanma oranı

%

99,8'dir. Görünür dağılım hacmi yaklaşık 5,63 litre olup, abirateronun periferik dokulara yoğun bir şekilde dağıldığımgösterir.

Bivotransformasvon:

¹⁴C-abirateron asetat kapsül formunda oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat abiraterona hidrolize olur ve daha sonra primer olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon,hidroksilasyon ve oksidasyona uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu(yaklaşık % 92) abirateronun metabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten i

ki

temel metabolit, her biri toplam radyoaktivitenin yaklaşık % 43'ünü temsil eden abirateronsülfat ve N-oksit abirateron sülfattır.

Eliminasvon:

Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre, plazmadaki abirateronun yanlanma süresi yaklaşık 15 saattir. 1.000 mg ¹⁴C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonraradyoaktif dozun yaklaşık

%

88'i feçeste ve yaklaşık % 5'i idrarda görülür. Feçeste bulunanmajör bileşikler değişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozunyaklaşık % 55 ve % 22'si).

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ile sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg'lık tek biroral doz sonrası abiraterona siste

mi

k maruziyet hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliğiolan hastalarda sırasıyla % 11 ve % 260 oranında artmaktadır. Abirateronun ortalamayanlanma süresi hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddettekaraciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama 19 saate uzamaktadır.

Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyona sahip 8 sağlıklı birey üzerindeincelenmiştir. Abirateronenin siste

mi

k etkisi (EAA) yaklaşık % 600 oranında yükselmiş veserbest ilacın etkisi şiddetli hepatik bozukluğu olanlarda normal hepatik fonksiyonu olanlaragöre % 80 artmıştır.

28/31

Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. ABYGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğeryetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). ABYGAağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

ABYGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, tedavinin durdurulması ve doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Stabil bir hemodiyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek fonksiyonları normal olan eşlenmiş kontrol hastalarında abirateronun farmakokinetiğikarşılaştınlmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda1.000 mg'lık tek bir oral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet artmamıştır. Ağır böbrekyetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda ABYGA uygulanması sırasında dozuazaltmaya gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrek yetmezliğiolan hastalarla ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunmasıtavsiye edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testosteron düzeyleri anlamlı derecelerde azalmıştır. Buna bağlı olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerininağırlıklarında azalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tümdeğişiklikler tamamen ya da kısmen geri döndürülebilir nitelikteydi. Üreme organları veandrojene duyarlı organlardaki değişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur.Tedaviyle ilişkili tüm hormonal değişiklikler eski haline dönmüştür veya 4 haftalık birtoparlanma dönemi sonunda geri düzeldiği gösterilmiştir.

Hem erkek hem de dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış, fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tam olarak eskihaline dönmüştür.

Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çahşmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığı ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik olmasada, dış genital organlarda etkiler görülmüştür.

Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm et

ki

ler abirateronun farmakolojik aktivitesine bağh olmuştur.

Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında, klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarındanelde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Transjenikfarelerde (Tg.rasH2) yapılan 6 ayhk bir çalışmada abirateron asetat karsinojenikbulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan 24 ayhk bir karsinojenisite çalışmasında, abirateron asetattestislerde interstisyel hücre neoplazmalanmn insidansım arttırmıştır. Bu bulgu abirateronun

29/31

farmakolojik etkisine bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron asetat dişi sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır.

Abirateron et

ki

n maddesi, akuatik ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumPovidon

Sodyum lauril sülfat Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak PA/ALU/PVC Folyo/Alüminyum Folyo blister kullanılmıştır. Bir kutu içerisinde 120 adet tablet içeren blister ambalajlarda kullanmatalimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Etki mekanizmasına dayanarak, bu tıbbi ürün gelişmekte olan fetüse zarar verebilir, bu yüzden gebe olan ya da gebe olma olasıhğı bulunan kadınlar ABYGA ile korunmasız temasetmemeli; örneğin eldiven kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atı

klklli

k”lerine uygun olarak imha edilmelidir.Bu tıbbi ürün akuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:l 34303

30/31

Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2018/456

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31/31