Vizadis 100 Mg S.c. Enjeksiyonluk Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİZADİS 100 mg S.C. enjeksiyonluk süspansiyon hazırlamak için toz

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 100 mg azasitidin içerir.

Önerilen şekilde rekonstitüye edildiğinde ml başına 25 mg azasitidin elde edilir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk süspansiyon için toz.

Beyaz liyofilize toz.

Sulandırıldıktan sonra homojen, bulanık bir süspansiyon elde edilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VİZADİS hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

• Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek riskmiyelodisplastik sendrom (MDS)

• Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olan kronikmiyelomonositer lösemi (KMML)

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serili displazisiolan akut miyeloid lösemi (AML)

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %30'dan fazla kemik iliği blastı olan65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozozoji ve uygulama şekli

VİZADİS tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetikpremedikasyonu uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücutyüzey alanına göre 75 mg/m dozunda olmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılanenjeksiyonları takiben 21 günlük bir ara verilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

1 / 22

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımıgerekebilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az hertedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımlarıyapılmalıdır.

Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

Hastanın trombosit sayısı < 50 x 10⁹/l ve/veya mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1x10⁹/1 ise, hematolojik toksisite bir siklus içerisinde ulaşılan “en düşük değer” olarak tanımlanmaktadır.

İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük değer arasındaki farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır (iyileşme> Endüşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım]).

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH - >3 x10⁹/L ve MNS > 1,5 x10⁹/L ve trombosit > 75 x10⁹/L)

VİZADİStedavisine bağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusutrombosit sayısı ve MNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisinde değerlerdeiyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 gün içerisindeiyileşme sağlanamazsa bu durumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılması yapılmalıdır. Dozayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

En Düşük Sayım 14 gün içerisinde değerlerde düzelme olmazsa bir sonraki siklusta verilebilecek doz miktarı MNS (x 109 /L) Trombosit (x 109 /L) < 1 <50 % 50 >1 >50 % 100

*İyileşme = Sayım > En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH - < 3 x10⁹/L veya MNS < 1,5 x10⁹/L veya trombosit < 75 x10⁹/L)

VİZADİStedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine göre < %50bir azalma ya da %50'den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre seri farklılaşmasındaiyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50'den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumundaVİZADİS tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadarertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerekyoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel

2 / 22

yapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerek yoktur. Kemik iliği hücre düzeyi < %50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göreazaltılmalıdır:

Kemik İliği Hücre Düzeyi 14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması gereken doz değişikliği (%) İyileşme* < 21 Gün İyileşme* > 21 Gün %15-50 %100 %50 < %15 %100 %33

*İyileşme = Sayım > En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç Sayım - En düşük sayım])

Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği:

Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bkz. Bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan birşekilde 20 mmol/L'nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan birşekilde başlangıç değerlerinin >2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)'naçıkarsa, değerler normale ya da başlangıç düzeylerine dönene kadar bir sonraki siklusertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz % 50 azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir.Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifikbir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvardeğerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda VİZADİSkontrendikedir (bkz. Bölüm 4. 3 ve 4. 4).

Pediyatrik popülasyon:

Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda VİZADİS kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

Uygulama şekli:

Sulandırılmış VİZADİS; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar biröncekinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya dasertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtre

3 / 22

edilmemelidir. VİZADİS için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar Bölüm 6.6' da verilmiştir

4.3 Kontrendikasyonlar

- Azasitidine veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olanhastalarda,

- İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

- Laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğuiçin, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilendozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz.Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri < 30 g/L olanhastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarakrapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklarıbildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikteserum bikarbonatlarının < 20 mmol/L' ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz,azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasındagelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serumbikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulamageciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4. 2)

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından klinik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

4 / 22

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kalp ve akciğer hastalığı

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001)alınmamıştır ve bu yüzden azasitidinin bu hastalarda güvenliliği ve etkililiği saptanamamıştır.Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmadanalınan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olayların insidansında önemli bir artış olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, bu hasta grubunda VİZADİS kullanırken dikkatliolunması önerilir. VİZADİS ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında kardiyopulmonerdeğerlendirme yapılması düşünülmelidir.

Nekrotizan fasiit

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, VİZADİS tedavisi hemen durdurulmalıve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitroinvivo

etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Erkekler ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

5 / 22

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyelriski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara vemekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekliolmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşıher vaka için tartışılarak karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Azasitidin metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirmekontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımının erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz.Bölüm 5.3).

Erkeklere tedavi alırken baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce erkekhastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Azasitidinin araç ve makine kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Ayrıca, azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyen etkilerin oluşabileceği konusunda hastalarbilgilendirilmelidir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

MDS, KMML ve %20-30 kemik iliği blastlı AML'si olan yetişkinlerde:

Hastaların %97' sinde azasitidin uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur. Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni velökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (%71,4) bulantı, kusmayı(genellikle Derece 1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesireaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2).

Bir klinik çalışmada (AZA PH GL 2003 CL 001) belirlenmiş çok yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyençalışmalarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlarraporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis(%0,8) ve bazen ölümcül sonuçları olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonları,trombositopeni (%3,5), aşırı duyarlılık reaksiyonları (%0,25) ve kanama olaylarını [örneğinserebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)]içermektedir.

6 / 22

%

30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (> % 10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi(%10,6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlararasında sepsis (%5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3),trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (%2,1) ve dispne(%2,1) bulunmaktadır.

Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (%30), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de (%36,9) içeren sindirim sistemi olayları (genellikle Derece 12), pireksiyi de (%37,7) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar(genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi (%30,1) de içerenhematolojik olaylardır (genellikle Derece 3-4).

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrasıgözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100- <1\10), yaygın olmayan (>1/1000- <1/100), seyrek (>1/10.000- <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Pnömoni* (Bakteriyel,viral ve fungaldahil) Nazofarenjit	Sepsis* (Bakteriyel, viral ve fungal dahil)Nötropeniksepsis* Solunum yolları enfeksiyonu (üstsolunum yollarıve bronşit dahil) İdrar yolu enfeksiyonları Selülit Divertikül iltihabı Oral fungalenfeksiyon Sinüzit			Nekrotizan fasiit*

7 / 22

		Farenjit Rinit Herpes simplex Deri enfeksiyonu
Kan ve lenf sistem hastalıkları	Febril nötropeni* Nötropeni Lökopeni Trombositopeni Anemi	Pansitopeni* Kemik iliğiyetmezliği
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi İştah kaybıHipokalemi	Dehidratasyon		Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Konfüzyonel durum Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi Baş ağrısı	İntrakraniyal kanama*BayılmaUyku haliLetarji
Göz hastalıkları		Göz kanaması Konjunktival kanama
Kardiyak hastalıklar		Perikardiyal efüzyon	Perikardit
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon* Hipertansiyon Ortostatik hipotansiyon Hematom
Solunum, göğüs hastalıkları vemediyastinalhastalıklar	Dispne Burun kanaması	Plevral efüzyon Efor dispnesiFaringolaringealağrı		İnterstisiyal akciğer hastalığı

8 / 22

Gastrointestinal hastalıklar	İshal Kusma Kabızlık Bulantı Karın ağrısı (üst karın ağrısı vekarın rahatsızlığıdahil)	Gastrointestinal kanama*(Ağız kanaması dahil) Hemoroidal kanama Stomatit Diş eti kanaması Dispepsi
Hepato-bilier hastalıkları			Karaciğer yetmezliği*İlerleyenhepatik koma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Peteşi Vücudun her yerinde olabilecek kaşıntı, Döküntü Ekimoz	Purpura Alopesi Ürtiker Eritem Maküler döküntü	Akut febril nötrofilik dermatoz Piyoderma Gangrenozu m
Kas-iskelet bozuklukları vebağ doku vekemikhastalıkları	Artralji Kas-iskeletağrısı (sırt,kemik veekstremitedeağrıyı içeren)	Kas spazmları Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Böbrek yetmezliği*HematüriSerum kreatinindüzeyinde artış	Renal tübüler asidoz
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Pireksi* Yorgunluk Asteni Göğüs ağrısı Enjeksiyon bölgesinde eritem Enjeksiyon bölgesinde ağrı Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik	Enjeksiyon bölgesinde:morarma,hematom,sertleşme,döküntü, kaşıntı,enflamasyon,renk bozulması,nodül ve kanama. Kırgınlık TitremeKatater bölge		Enjeksiyon bölgesinde nekroz

9 / 22

	olmayan)	kanaması
Araştırmalar	Kilo kaybı
* Nadir olarak ö	ümcül vakalar rapor edilmiştir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen (> %10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febrilnötropeni ve lökopenidir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar,tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasınıngeciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği(örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedaviedilmektedir.

Enfeksiyonlar

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlaraneden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altınaalınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha öncedentrombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtilerive semptomları için izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatiktedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonların hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmalarda azasitidin dozununazaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 2 siklus sırasındaolmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesindedöküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan adversreaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar(NSAII'ler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazen

10 / 22

enjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlarından ayırt edilmelidirler. Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda ölüme yol açanselülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları rapor edilmiştir. Enfeksiyözadvers reaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal içinantidiyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olaraktedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, azasitidin ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuşhastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-AML-001 çalışmasında 85 yaş ve üstü 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m tek bir i.v. dozu aldıktan sonra,hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

11 / 22

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidotyoktur.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları ATC kodu: L01BC07

Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA'nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalarile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardankaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'ylabirleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidinegöreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA'ya katılımı DNA metiltransferazlarınıninaktivasyonu ve DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü,diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerinDNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser baskılayıcı fonksiyonlarıntamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğeraktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MDS, KMML ve kemik iliğinde %20-30 blast olan AML tanılı yetişkinlerde

Azasitidinin etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu, randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. AraştırmayaUluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskliMDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB, RAEB-T(%21-30 blast) ile mKMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS'si olan hastalararaştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n=179) konvansiyonel tedavi rejimleri (n=179) ilekarşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n=105), düşükdoz sitarabin ve beraberinde destek tedavi (n=49) veya standart indüksiyon kemoterapi iledestek tedaviden (n=25) oluşmuştur. Hastalar randomizasyondan önce doktorları tarafından 3konvansiyonel tedavi rejiminden bir tanesine seçilmişlerdir. Hasta azasitidin grubunarandomize olmamışsa, bu önceden seçilen rejimi almıştır. Hastanın araştırmaya dahil edilmesiiçin gereken kriterlerden bir tanesi de “Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG)performansının 0-2 arasında olmasıdır. Sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahiledilmemiştir. Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. Azasitidinmedyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) ve ortalama 10,2 siklus olacak şekilde 7 gün boyuncagünlük 75 mg/m subkutan dozda uygulanmış ve 21 gün ara verilmiştir (28 günden oluşantedavi siklusu). Tedavi Amaçlı Popülasyonda (ITT) yaş ortalaması 69'dur (38-88 yaş arası).

12 / 22

358 hasta (179 azasitidin ve 179 konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, azasitidin ile medyan 24,46 aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimitedavisinde 15,02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9,4 aydır. (p< 0,0001).Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50,8 iken; konvansiyonel tedavirejimi hastalarında %26,2'dir (p<0,0001).

Azasitidinin sağkalım faydaları, kontrol kolunda kullanılan konvansiyonel tedavi rejimi seçeneğinden (tek başına en iyi destek tedavi, düşük doz sitarabin ve beraberinde en iyi destektedavi veya standart indüksiyon kemoterapisi ve beraberinde en iyi destek tedavi) bağımsızolarak tutarlıdır.

UPSS (Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi) sitogenetik alt grup analiz edildiğinde, tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısındanbenzer sonuçlar. Yaş alt grupları analiz edildiğinde, tüm gruplarda medyan genel sağ kalımdabir artış gözlendi (<65 yaş, >65 yaş ve >75 yaş).

ANAHTAR: AZA=azasitidin; KT=konvansiyonel tedavi; GA=güvenlilik aralığı; TO=tehlike oranı

Azasitidin grubunda ölüm veya AML' ye dönüşüm için geçen medyan süre 13 ay iken; bu süre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7,6 aydır. Azasitidin 5,4 aylık avantaj sağlamışolup, p-değeri 0,0025'tir. Ayrıca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarında azalma ilebirliktelik göstermiştir. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında eritrosit transfüzyonunabağımlı olan hastaların %45'i eritrosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir, bu orankonvansiyonel tedavi rejimi gruplarında %11,4'dir (p< 0,0001) eritrosit transfüzyonundanbağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır.

13 / 22

Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR]) %29 iken kombine konvansiyonel tedavi rejimleri grubunda ise %12'dir (p= 0,0001).Bağımsız İnceleme Komitesi'nin AZA PH GL 2003 CL1 çalışmasında elde ettiği genel yanıt(TR + PR), azasitidin grubunda %7 (12/179) olup bu oran kombine konvansiyonel tedavigruplarında %1 (2/179)'dur (p=0,0113). Bağımsız İnceleme Komitesi ve araştırmacıdeğerlendirmeleri yanıtları arasındaki farklar periferik kan sayımlarının iyileştirilmesini ve enaz 56 gün bu iyileştirmenin idamesini gerektiren Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterlerinin bir sonucudur. Azasitidin tedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalardada sağ kalımda avantaj gözlenmiştir. Bağımsız İnceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeyegöre azasitidin alan hastaların %49'unda hematolojik iyileşme (major veya minör) tespitedilmiş olup bu oran kombine konvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda%29'dur (p< 0,0001).

Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, major sitogenetik yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarındabirbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ilekarşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeydedaha yüksektir (P= 0,0015).

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) hastaları

AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlar aşağıda sunulmuştur (bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar).

Azasitidinin etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya%30'dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML'si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli,kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. Azasitidin ile birlikte en iyidestek tedavileri (n=241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyoneltedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n=45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destektedavileri (n=158) veya sitarabin ve antrasiklin ile birlikte standart yoğunlaştırılmışkemoterapi ile beraber destek tedaviden (n=44) oluşmaktadır. Randomizasyondan öncekonvansiyonel tedavi rejimi alan 3 hastadan 1'i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalareğer azasitidin grubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almayadevam etmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlarının 0 ila 2arasında olması ve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı.Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.

Azasitidin alanlar için, 21 gün dinlenme periyodunu takiben 7 gün boyunca (28 günlük tedavi siklusu) 75 mg/m subkutan medyan 6 siklus (1-28 siklus) olacak şekilde uygulanırken,sadece en iyi destek tedavisi alanlarda medyan 3 siklus (1-20 siklus), düşük doz sitarabinalanlarda medyan 4 siklus (1-25 siklus) ve standart yoğunlaştırılmış kemoterapi alanlardamedyan 2 siklus (1-3 indüksiyon siklusu artı 1 veya 2 konsolidasyon siklusu) olacak şekildeuygulanmıştır.

14 / 22

Bireysel başlangıç parametreleri açısından azasitidin ile konvansiyonel tedavi rejimindeki gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75'tir (64 ile 91 yaş aralığı). %75,2'sibeyaz ırktan, % 59'u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasınagöre başlangıçta hastaların %60,7'si tek başına AML, %32,4'ü miylodisplaziye bağlıdeğişiklikler ile AML, %4,1'i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve %2,9'u tekrar edengenetik anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir.

488 hastanın ITT analizinde (241 hasta azasitidin ve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile tedavi edilmiştir), azasitidin tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alanhastalarda medyan sağkalım oranı sırasıyla 10,4 ay ve 6,5 aydır. Aradaki fark 3,8 aydır(p=0,1009). Tedavi etkisinin risk oranı 0,85'tir (%95 Cl=0,69; 1,03). Bir yıllık sağkalımoranları azasitidin alan hastalarda %46,5, konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda%34,3'tür.

ra 0 4)

o

E 05

Randomizasyon sonrası süre (ay)

1

JU

Azasitidin ı

-⁴¹

Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak azasitidinin konvansiyonel tedavi rejimleri karşılaştırması için risk oranı 0,8 (% 95 Cl=0,66,0,99; p=0,0355) olarak belirlenmiştir.

Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar karşılaştırıldığında çalışma istatistiksel olarak belirli bir fark göstermemesine rağmen,azasitidin kullanan hastaların sağkalım oranı konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerindendestek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur.Yoğun kemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım oranıbenzerlik göstermektedir.

15 / 22

Azasitidinin lehine toplam sağkalım yararı yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda yaş [(75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü), cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu (0 veya 1 ve 2),temel sitogenetik risk (orta veya düşük), coğrafik bölge, AML'nin DSÖ sınıflandırması(miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML'yi de içeren), başlangıçtaki lökositsayısı((< 5 x109/L ve >5 x 109/L), başlangıçtaki kemik iliği blastı (% 50 ve daha az ve >%50'den çok), önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir gruptatoplam sağkalım risk oranı istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu gruplar arasında zayıfsitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastaları, 75 yaşaltı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır.

Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtların oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımıdüzelmesiz tam remisyon [CRi]) azasitidin grubu için % 27,8 ve birleştirilmiş konvansiyoneltedavi rejimi için % 25,1 olarak belirlenmiştir (p=0,5384). CR ve Cri'ye ulaşan hastalarda,remisyon için medyan süre azasitidin kullanan hastalarda 10,4 ay (% 95 CI =7,5; 15,2) olup,konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12,3 aydır (% 95 CI=9; 17). Azasitidin iletedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağkalım avantajı gösterilmiştir.

Azasitidin tedavisi periferik kan değerlerini iyileştirmiş ve eritrosit ve trombosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmıştır. Eğer hasta sırasıyla 56 gün (8 hafta) boyunca veya randomizasyonöncesi bir veya daha fazla eritrosit veya trombosit transfüzyonu almışsa, başlangıçta eritrositveya trombosit transfüzyonuna bağımlı kabul edilmiştir. Eğer hasta sırasıyla tedavi süresiboyunca ve raporlama periyodunda ardışık gelen herhangi 56 gün boyunca eritrosit veyatrombosit transfüzyonu almıyorsa, eritrosit veya trobosit transfüzyonuna bağımlı olmadığıdüşünülmektedir.

Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan % 38,5'inin (% 95 Cl=31,1; 46,2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonuna bağımlılığıkalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran % 27,6'dır. (%95 Cl=20,9; 35,1). Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedavi iletransfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçenmedyan süre azasitidin gurubunda 13,9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalardaise bu süreye ulaşılamamıştır.

Çalışma başlangıcında trombosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan % 40,6'sının (% 95 Cl=30,9; 50,8) tedavi periyodu süresince trombosittransfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alanhastalarda bu oran % 29,3'tür (% 95 Cl=19,7; 40,4). Başlangıçta trombosit transfüzyonunabağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyonabağımsız hale gelmek için geçen medyan süre azasitidin gurubunda 10,8 ay ikenkonvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süre 19,2 aydır.

16 / 22

Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoLverileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazısınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler azasitidin tedavisi sırasında hastalarınyaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Azasitidin tek 75 mg/m subkutan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0,5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750±403 ng/ml'lik doruk plazma konsantrasyonlarıyla hızla absorbeedilmiştir.

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarak yaklaşık %89'dur.

Azasitidinin subkutan uygulamasının eğri altındaki alanı ve maksimum plazma konsantrasyonu (C_maks) yaklaşık 25-100 mg/m doz aralığı içinde orantılıdır.

Dağılım:

I.V. uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klirensi 147±47 L/saattir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sulfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidinmetabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolitoluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamaklarınsitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleriüzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1-100 mcM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinikolarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksekkonsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan “1A2, 2C19 veya 3A4 veya3A5'i” indüklemediğini göstermektedir. 100 mcM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450izoenziminde (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyonoluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazmakonsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü t(_1/2)

2

ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/m azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

17 / 22

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

¹⁴C-azasitidinin S.C. ve I.V. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%1'i feçes ile atılırken, %50-85'i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliğinin (bkz. Bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin, tek ve çoklu subkutan uygulamalardan sonra azasitidinin farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m subkutan dozuygulamasından sonra, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddiböbrek yetmezliği olan hastaların ortalama maruziyet değerleri (EAA ve C_maks), sırasıyla%11-21, %15-27 ve %41-66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, maruziyet, normal böbrekfonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel maruziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakındanizlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olanhastalara uygulanabilir.

Farmakogenomikler:

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerinin etkisi incelenmemiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin

in vitro

bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde vesıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 hafta süreylei.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem, akciğer, sütbezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör oluşturmaçalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artan rezorpsiyon)görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecindeverildiğinde, azasitidin herhangi bir advers reaksiyon göstermemiştir; fakat organogenezissırasında verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında sıçanlarda meydanagelen fetal anomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak

18 / 22

anomalileri (mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi, gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ilesonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması, spermsayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı veanormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol enjektabl

6.2 Geçimsizlikler

Bu ürün,

Bölüm 6.66.3 Raf ömrü

Açılmamış toz flakonu

: 24 ay.

VİZADİS, hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde orijinal flakon ve/veya enjektör içerisinde 25°C altındaki oda sıcaklığında saklandığında 45dakika içerisinde kullanılmalıdır.

VİZADİS, buzdolabında saklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra hemen buzdolabına (2°C-8°C'de) konulduğu takdirde 8 saat içinde kullanılmalıdır.

VİZADİS, buzdolabında (2°C-8°C'de) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra hemen buzdolabına (2°C-8°C'de) konulduğu takdirde 22 saat içindekullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3' e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

VİZADİS, gri renkli butil çentikli tipa, alüminyum emniyet çemberi ve beyaz renkli flip-off kapaklı şeffaf renkli 30 mL Tip I cam flakon içerisinde ambalajlanmıştır. Bir karton kutuiçerisinde 1 sızdırmaz flakon kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanma talimatı

Güvenlik için öneriler

: VİZADİS sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.

19 / 22

Anti-kanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır. Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır.Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

Hazırlama prosedürü

1.

Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

• Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven;

• Alkollü bezler; 5 mL'lik, iğneli enjeksiyon şırıngası(ları).

2. Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şırıngada hiç hava olmamalıdır.

3. 4 mL enjeksiyonluk su içeren şırınganın iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonunabatırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir.

4. İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetleçalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktada süspansiyonunher mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaç homojen, bulanık birsüspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir.

Eğer büyük partikül veya topakmevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği için süspansiyonu filtreetmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerinde filtrelerin bulunduğudikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktan sonra uygulama içinkullanılmamalıdır.

5. Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şırınga batırılmalıdır. Flakonters döndürülmeli, iğne ucunun sıvı seviyesinin altında olduğundan emin olunmalıdır.Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli ve şırıngada havaolmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şırınga ve iğnesi flakondan çıkarılmalı veşırınganın iğnesi atılmalıdır.

6. Şırıngaya yeni bir subkutan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır. Enjeksiyonbölgesinde lokal reaksiyon insidansını azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan öncetemizlenmemelidir.

7. 1 flakondan fazla gerektiği zaman yukarıdaki basamaklar takip edilerek yeni ilaçsüspansiyonu hazırlanır. 1 flakondan fazla gereken dozlarda doz eşit bölünmelidir (örneğindoz 150 mg=6 mL ise 2 şırınganın her biri 3 mL süspansiyon içermelidir). Flakon ve iğneiçindeki gecikmeden dolayı, flakondan bütün süspansiyonu çekmek mümkün olmayabilir.

8. Dozlama yapılan şırınganın içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır.Enjeksiyon sırasında süspansiyonun ısısı yaklaşık 20°C-25°C olmalıdır. Süspansiyon,bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuvvetle yuvarlanarak çalkalanır.

Büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır.

VİZADİS süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 45 dakika içinde kullanılmalıdır. Süspansiyonun hazırlanmasından sonra 45 dakikadan daha uzunsüre geçmesi halinde ilaç uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır. Alternatifolarak, süspansiyonun hastaya uygulanmadan önce hazırlanması gerektiği durumlarda hazırilaç, hazırlandıktan hemen sonra buzdolabına (2°C-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon buşekilde buzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8 saatten uzun sürekalması durumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

20 / 22

Buzdolabında (2°C-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra hemen buzdolabına (2°C-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon buzdolabında en fazla 22 saatbekleyebilir. İlacın buzdolabında 22 saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygunşekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

Süspansiyonu içeren şırınga hastaya uygulanmadan önce 30 dakikaya varan sürelerde buzdolabı dışında bekletilerek ısısının yaklaşık 20°C-25°C'ye ulaşması sağlanmalıdır. Eğerbuzdolabı dışında geçen bu süre 30 dakikayı geçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı veyeni bir doz hazırlanmalıdır.

Tek dozun hesaplanması

Vücut yüzey alanına (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir:

Toplam doz (mg)=Doz (mg/m²) x VYA (m²)

Aşağıda 1,8 m 'lik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğine dair örnek bir tablo verilmiştir.

Doz mg/m2 (önerilen başlangıç dozununyüzdesi)	1,8 m2'lik VYA değerine göre toplamdoz	Gereken flakon sayısı	Gerekli toplam süspansiyon hacmi
75 mg/m2 (%110)	135 mg	2 flakon	5,4 mL
37,5 mg/m2 (%50)	67,5 mg	1 flakon	2,7 mL
25 mg/m2 (%33)	45 mg	1 flakon	1,8 mL

Uygulama şekli:

Süspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz!

Hazırlanan VİZADİS subkutan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarak enjekte edilmelidir (45-90° açı ile iğneyi sokunuz).

4 ml'den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az

2,5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlereenj eksiyon yapılmamalıdır.

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. 34303 No:1 Küçükçekm ece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92

21 / 22

Faks: 0212 697 00 24

E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2018/472

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.09.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22 / 22