Seretide Diskus 500mcg+50mcg İnhalasyon İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SERETIDE DISKUS 500mcg+50mcg inhalasyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her blister içinde:

Salmeterol (ksinafoat olarak)..............50 mikrogram

Flutikazon propiyonat...................... 500 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Laktoz............................................12,5 mg (inek sütünden elde edilir.)

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz Beyaz kuru toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAHolgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SERETIDE DISKUS sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için SERETIDE DISKUS'u düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları SERETIDE DISKUS dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.

Alternatif olarak, uzun süre etkili beta2 agonist kullanması gereken hastalarda SERETIDE DISKUS, reçete eden hekimin görüşüne göre hastalık kontrolünün sağlanmasında yeterliolacağı düşünülüyorsa günde bir kez olacak şekilde de titre edilebilir. Hastada gece görülensemptom öyküsü varsa ve günde bir kez dozlam uygulanıyorsa doz geceleri verilmeli; hastadagenellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsa doz sabahları verilmelidir.

Astım

Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan SERETIDE DISKUS ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşük dozaçısından, günde 1 kez uygulanan SERETIDE DISKUS da değerlendirmeye dahil edilebilir.

Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren SERETIDE DISKUS verilmelidir.

Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda SERETIDE DISKUS ile

1

değiştirilmesi astım kontrolünde düzelme sağlayabilir. Astımı yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilebilen hastalarda tedavinin SERETIDE DISKUS iledeğiştirilmesi astım kontrolünü sürdürürken kortikosteroid dozunun azaltılmasını sağlayabilir.Daha ayrıntılı bilgi için lütfen Farmakodinamik özellikler bölümüne bakınız.

Tavsiye Edilen Dozlar:

Yetişkinler, 12 yaş ve üzeri adolesanlar:

Günde 2 kez1inhalasyon(50mikrogramsalmeterolve100mikrogramflutikazon

propiyonat).

veya

günde 2 kez1inhalasyon(50mikrogramsalmeterolve250mikrogramflutikazon

propiyonat).

veya

günde 2 kez1inhalasyon(50mikrogramsalmeterolve500mikrogramflutikazon

propiyonat).

Hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken, orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ilaşiddetli havayolu sınırlamasına göre tanımlanır) kısa süreli SERETIDE DISKUS uygulamasıbaşlangıç tedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozu günde ikikez iki inhalasyon olarak50 mikrogramsalmeterolve100mikrogramflutikazon

propiyonattır. Astım kontrolü sağlandığında, tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların, tek başına inhale kortikosteroid alacak şekilde dozun azaltılması düşünülmelidir. Tedavidedoz azaltılırken hastaların düzenli olarak takip edilmesi önemlidir.

Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarakinhale kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devametmektedir. SERETIDE DISKUS'un hafif astımın ilk tedavisinde kullanımıamaçlanmamaktadır. SERETIDE DISKUS 50 mikrogram /100 mikrogram dozları, şiddetliastımı olan çocuklarda ve erişkinlerde kullanıma uygun değildir; şiddetli astım hastalarındaherhangi bir sabit kombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhale kortikosteroiddozunun gösterilmesi önemlidir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram - 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır.

Uygulama şekli:

SERETIDE DISKUS sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Hastalara inhalerlerini doğru şekilde kullanmaları için bilgi verilmelidir. İnhalasyon sırasında, hastanın tercihen ayakta veya dik oturur konumda olması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda SERETIDE DISKUS kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

2

Pediatrik popülasyon:

4 -12 yaş arası çocuklarda:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat).

4 yaşından küçük çocuklarda SERETIDE DISKUS kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

SERETIDE DISKUS, etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalığın kötüleşmesi

SERETIDE DISKUS'un içeriğinde bulunan salmeterol gibi uzun etkili P2 agonistler kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonrailk üç ay hastalar yakından takip edilmelidir.

SERETIDE DISKUS hızlı ve kısa etkili bronkodilatör (örneğin salbutamol) kullanımı gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için kullanılmamalıdır. Hastalara akut astım ataklarındarahatlamak için kullanmaları gereken ilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiyeedilmelidir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

SERETIDE DISKUS ile tedavi sırasında astımla ilişki ciddi adves etkiler veya alevlenmeler gerçekleşebilir. Hastalara, SERETIDE DISKUS tedavisine başladıktan sonra astımsemptomları kontrol altına alınamaz veya kötüleşirse tedaviye devam etmeleri, ancak yine dehekimlerine danışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Rahatlatıcı ilaç (kısa etkili bronkodilatörler) kullanımı gereksinimlerinde artış veya rahatlatıcı ilaçlara yanıtta azalma astım kontrolünde bozulmaya işaret eder ve hastalar bir hekimtarafından değerlendirilmelidir.

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozununartırılması düşünülmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındığında, SERETIDE DISKUS dozunun kademeli olarak azaltılması değerlendirilebilir. Tedavi kademeli olarak azaltılırken hastaların düzenli olarakkontrol edilmesi önemlidir. SERETIDE DISKUS etkili en düşük dozu kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2).

Alevlenme yaşayan KOAH hastalarında genellikle sistemik kortikosteroid kullanımı endikedir, bu nedenle SERETIDE DISKUS ile semptomlar kötüleşirse hastaların hekimlerinedanışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

3

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle SERETIDE DISKUS tedavisi ani olarak kesilmem elidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lıhastalarda tedavinin kesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavininkesilmesi bir hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda ve mantar, virüs ya da diğer solunum yolu enfeksiyonları olan hastalardaSERETIDE DISKUS dikkatli kullanılmalıdır. Gerekli olduğu takdirde uygun tedavi derhalbaşlatılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Yüksek terapötik dozlarda SERETIDE DISKUS, seyrek olarak kardiyak aritmilere (örn. supraventriküler taşikardi, esktrasistoli ve atriyal fibrilasyon) ve serum potasyum seviyesindegeçici hafif azalmalara neden olabilir. Ciddi kardiyovasküler bozuklukları veya kalp ritimbozuklukları olan hastalarda ve diabetes mellitus, tirotoksikozis, tedavi edilmemiş hipokalemiveya düşük serum potasyum seviyesine predispoze hastalarda SERETIDE DISKUS dikkatlikullanılmalıdır.

Hiperglisemi

Çok seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. SERETIDEDISKUS derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır.

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Sistemik kortikosteroid etkiler

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığıçok daha azdır (bkz. 4.9 Doz Aşımı). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushingbenzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikme,kemik mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokom ile daha seyrek olarak psikomotorhiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete, depresyon ve agresyon (özellikle çocuklarda) gibipsikolojik ve davranışsal etkileri içerir. Bu nedenle, astımı olanlarda tedavinin düzenli olarakdeğerlendirilmesi ve inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük dozaayarlanması önemlidir.

Hastaların yüksek dozlarda inhale kortikosteroidlerle uzun süreli tedavisi adrenal supresyon ve akut adrenal krize neden olabilir. 500 ila 1000 mikrogram flutikazon propiyonat dozlarındaçok seyrek olarak adrenal supresyon ve akut adrenal krizler ile ilgili bildirimlerbulunmaktadır. Potansiyel olarak akut adrenal krizi tetikleyebilecek durumlar travma, cerrahigirişim, enfeksiyon veya dozda ani azalmalardır. Gözlenen semptomlar genellikle belirsizolmakla birlikte anoreksi, karın ağrısı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma,

4

hipotansiyon, bilinç seviyesinde azalma, hipoglisemi ve nöbettir. Stres veya elektif cerrahi girişim sırasında ilave sistemik koritkosteroid tedavisi düşünülmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisinin oral steroid ihtiyacını minimize etmesi beklenir, ancak oral steroidlerden transfer edilen hastalarda önemli bir süre adrenal yetmezlik riskiolabilir. Bu nedenle bu tip hastaların yakından takip edilmesi ve adrenokortikol fonksiyonunizlenmesi gereklidir. Geçmişinde acil durum yüksek doz kortikosteroid tedavisi gerekenhastalarda da bu risk mevcut olabilir. Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlardaadrenal yanıt bozukluğu olasılığı daima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisidüşünülmelidir. Adrenal yetmezliğin derecesi elektif girişimlerden önce uzmandeğerlendirmesi gerektirebilir.

Ritonavir, plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu büyük ölçüde artırabilir. Bu nedenle hastaya potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkilerinden fazla olmadığısürece birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Flutikazon propiyonat'ın diğer güçlü CYP3Ainhibitörleriyle birlikte kullanımında da sistemik yan etki riski artar.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoniriskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarakgösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhaler ilaçların pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimalidolayısıyla dikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara kullanımı, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

CYP3A4 inhibitörleriyle etkileşim

Sistemik ketokonazol ile birlikte kullanımı salmetorol'ün sistemik maruziyetini ciddi ölçüde artırmaktadır. Bu durum sistemik etkilerin (örn. QTc aralığının uzaması ve palpitasyonlar)insidansında artışa neden olabilir. Bu nedenle hastaya olan potansiyel yararı sistemiksalmeterol yan etkileri riskinden fazla olmadıkça CYP3A4 inhibitörleriyle birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikalkortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati(CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek doz flutikazon propiyonat (genellikle 1000 mikrogram/gün veya daha fazla) alan 16 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler risk altında olabilir. Özellikle yüksek dozlarda uzun sürelitedavide sistemik etkiler gerçekleşebilir. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing

5

benzeri belirtiler, adrenal supresyon, akut adrenal kriz, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikme ile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu,anksiyete, depresyon ve agresyondur. Çocuk veya ergen hastanın pediyatrik solunumuzmanına sevk edilmesi düşünülmelidir.

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir. İnhale kortikosteroid astım kontrolünü sağlayan en düşük dozdakullanılmalıdır.

Yardımcı madde:

SERETIDE DISKUS'un her bir dozu 12,5 miligrama kadar laktoz monohidrat içerir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır. Laktozyardımcı maddesi küçük miktarlarda süt proteini içerir ve bu alerjik reaksiyonlara nedenolabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Beta adrenerjik blokörler salmeterolün etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Astımlı hastalarda kullanımları için gerekli nedenler olmadığı sürece hem selektif olmayan hem deselektif beta blokörlerin kullanımından kaçınılmalıdır. Beta2 agonist tedavisiyle potansiyelolarak ciddi hipokalemi gerçekleşebilir. Akut şiddetli astımda, bu etki ksantin türevleri,steroidler ve diüretikler ile eşzamanlı tedavi ile artabileceğinden özel dikkat tavsiye edilir.

Diğer beta adrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel olarak aditif bir etkiye sahip olabilir.

Flutikazon Propiyonat

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom CYP3A4'ün aracılık ettiği yükseksistemik klerens sonucu, flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonu düşüktür. Bunedenle, flutikazon propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olasıdeğildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, günde 2 defa 100 mg ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazmakonsantrasyonlarını birkaç yüz kat artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarındaanlamlı azalmaya yol açtığını göstermiştir. İnhale flutikazon propiyonat için bu etkileşimedair bilgi bulunmamaktadır, ancak flutikazon propiyonat plazma seviyelerinde anlamlı artışbeklenmektedir. Cushing sendromu ve adrenal supresyon vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle,hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça,ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan küçük ölçekli bir çalışmada daha düşük potense sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol tek inhalasyondan sonra flutikazon propiyonatmaruziyetini %150 artırmıştır. Bu etki tek başına flutikazon propiyonata kıyasla plazmakortizol düzeyinde daha fazla düşüşe neden olmuştur. İtrakonazol ve kobisistat içeren ilaçlargibi diğer potent CYP3A inhibitörleri ve eritromisin gibi orta kuvvetli CYP3A inhibitörleri ilebirlikte tedavinin de sistemik flutikazon propiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskiniartırması beklenmektedir. Hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileririskinden fazla olmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımda hastalarsistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

6

Salmeterol

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 7 gün süreyle yürütülen bir ilaç etkileşim çalışmasında eş zamanlı sistemik ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ve salmeterol (günde iki kez inhale 50mikrogram) kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığıgözlenmiştir (Cmaks 1,4 kat ve EAA 15 kat). Bu durum, salmeterol tedavisinin diğer sistemiketkilerinin (örn. QTc aralığının uzama ve palpitasyonlar) insidansının tek başına salmeterolveya ketokonazole tedavisi ile karşılaştırıldığında artmasına neden olabilir.

Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı etkiler görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı salmeterol eliminasyon yarı ömrünü veyatekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır.

Tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden yüksek olmadığı sürece ketokonazol ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleriile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn. itrakonazol, telitromisin, ritonavir).

Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı salmeterolmaruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur(Cmaks 1,4 kat ve EAA 1,2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etkiile ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SERETIDE DISKUS'un doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

SERETIDE DISKUS'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlardan elde edilen veriler (1000'den fazla gebe vakası) salmeterol ve flutikazon propiyonat malformasyon veya feto/neonatal toksisitesi göstermemektedir. Hayvançalışmaları P2 adrenoreseptör agonistleri ve glukokortikosteroidlerin uygulamasından sonraüreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

7

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Gebe kadınlarda flutikazon propiyonatın astım kontrolünü sağlayan etkili en düşük dozu kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Salmeterol ve flutikazon propiyonat/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Çalışmalar salmeterol ve flutikazon propiyonat ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermiştir.

Emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde risk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin faydası ve anne için tedavinin faydası göz önünde bulundurularak SERETIDE DISKUS tedavisininveya emzirmenin sonlandırılıp sonlandırılmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Ancak, hayvan çalışmaları salmeterol veya flutikazon tedavisinin fertilite üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SERETIDE DISKUS'un araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

SERETIDE DISKUS, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikteverilmesiyle ilave advers etki bildirilmemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar sistem organ sınıfına göre aşağıdaki sıklıklarda verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sıklıklar klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir. Plasebodaki insidans göz önünde bulundurulmamıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, pnömoni (KOAH hastalarında)^{1, 3 5},

bronşit^{1, 3}

Seyrek: Özofajiyal kandidiyaz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları, solunum semptomları (dispne)

Seyrek: Anjiyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum

semptomları (bronkospazm), anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

8

Seyrek⁴: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikler, adrenal supresyon,

çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi³

Yaygın olmayan: Hiperglisemi⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozuklukları

Seyrek: Psikomotor hiperaktivite ve iritabilite dahil davranış değişiklikleri

(çoğunlukla çocuklarda).

Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı¹

Yaygın olmayan: Tremor

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, atrial fibrilasyon, anjina pektoris

Seyrek: Kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofarenjit^{2, 3}

Yaygın: Boğaz iritasyonu, ses kısıklığı/disfoni,sinüzit^{1, 3}

Seyrek: Paradoksikal bronkospazm⁴

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kontüzyonlar^{1, 3}

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, travmatik kırıklar^{1, 3}, artralji, miyalji

¹Plaseboda yaygın olarak raporlanmıştır.

²Plaseboda çok yaygın olarak raporlanmıştır.

³Bir KOAH çalışmasında 3 yıldan fazla raporlanmıştır.

⁴Bölüm 4.4'e bakınız.

⁵Bölüm 5.1'e bakınız.

Seçili advers olayların tanımı

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksal

9

bronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. SERETIDE DISKUS derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır.

Flutikazon propiyonat içeriği nedeniyle bazı hastalarda ses kısıklığı ağız ve boğaz kandidiyazı (pamukçuk) ve seyrek vakalarda özofagus kandidiyazı (pamukçuk) görülebilir. Gerek seskısıklığı gerekse ağız ve boğaz kandidiyazı insidansı, ürün kullanıldıktan sonra ağız yıkanarakve/veya dişler fırçalanarak giderilebilir. Semptomatik ağız ve boğaz kandidiyazı, SERETIDEDISKUS tedavisi devam ederken topikal anti-fungal terapi ile tedavi edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmedir (bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda ayrıcaanksiyete, uyku bozukluğu ve hiperaktiviteyle iritabilite gibi davranışsal değişikliklergörülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

SERETIDE DISKUS için doz aşımına dair klinik çalışma verisi bulunmamaktadır, ancak salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı bilgileri aşağıda verilmiştir:Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları sersemlik hali, sistolik kan basıncında artış,tremor, baş ağrısı ve taşikardidir. SERETIDE DISKUS doz aşımı için spesifik bir tedavibulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastaya, gerektiği şekilde uygun gözlem ile birliktedestekleyici tedavi uygulanmalıdır. Buna ek olarak hipokalemi meydana gelebilir bu nedenleserum potasyum düzeyleri izlenmelidir. Potasyum replasmanı göz önünde bulundurulmalıdır.

Akut: Önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlarının akut inhalasyonu adrenal fonksiyonunda geçici supresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu plazma kortizolölçümleri ile doğrulandığı üzere birkaç günde normale döndüğünden bu doz acil tedavigerektirmemektedir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik doz aşımı:

Adrenal rezerv izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidler ile tedavi gerekli olabilir. Stabilizasyon sağlandığında önerilen dozda inhale kortikosteroid ile tedaviye devamedilmelidir. Adrenal supresyon için bkz. Bölüm 4.4.

Gerek akut gerekse kronik flutikazon propiyonat doz aşımı durumunda SERETIDE DISKUS tedavisine, semptom kontrolü için uygun dozajda devam edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

10

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler ve Diğer İlaçlar ile Kombine Adrenerjikler

(Antikolinerjik Kombinasyonları Hariç)

ATC Kodu: R03AK06

Etki mekanizması:

SERETIDE DISKUS farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içermektedir. İki etkin maddenin ilgili etki mekanizmaları aşağıda tartışılmaktadır.

Salmeterol

Salmeterol reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan uzun bir yan zincire sahip selektif uzun etkili (12 saat) bir beta2 adrenoseptör agonisttir. Salmeterol klasik kısa etkilibeta2 agonistlerin önerilen dozlarına kıyasla en az 12 saat süren daha uzun sürelibronkodilatasyon sağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat akciğerlerde bir glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki kortikosteroidler sistemik yollauygulandığında görülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerindeazalma sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SERETIDE DISKUS astım klinik çalışmaları

İnatçı astımı olan 3416 erişkin ve adolesanda yapılan 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünü Sağlanması, GOAL) astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığınınbelirlenmesi için tek başına inhale kortikosteroidler (Flutikazon Propiyonat) ile SERETIDEDISKUS'un etkililik ve güvenliliği karşılatırılmıştır. Tedavi dozu **Toplam kontrolsağlanana veya çalışma ilacının en yüksek dozuna erişilene kadar 12 haftada bir artırılmıştır.GOAL, SERETIDE DISKUS verilen hastadan tek başına inhale kortikosteroid (IKS) verilenhastalara kıyasla daha fazla hastada astım kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşükkortikosteroid dozunda elde edildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına IKS'ye kıyasla SERETIDE DISKUS ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftanın elde edilmesiiçin hastaların %50'sindeki tedavi süresi SERETIDE DISKUS için 16 gün ve IKS grubu için37 gün olmuştur. Daha önce steroid tedavisi alamayan bir hasta alt grubunda bireysel iyikontrol altına alınmış haftaya kadar geçen süre SERETIDE DISKUS ile 16 gün olurken IKSile 23 gün olmuştur.

Genel çalışma bulguları aşağıdakileri göstermiştir:

12 Ayda *İyi Kontrol Altına Alınmış (WC) ve **Tam Olarak Kontrol Altına Alınmamış (TC) Astımlı Hastaların Oranı Çalışma Öncesi Tedavi Salmeterol/FP FP WC TC WC TC IKS yok (tek başına kısa etki süreli beta agonisti SABA) %78 % 50 %70 %40 Düşük doz IKS (<500mcg beklometazon dipropiyonat (BDP) veya eşdeğer/gün) %75 %44 %60 %28 Orta doz IKS (>500-1000mcg dipropiyanat BDP veya eşdeğer/gün) %62 %29 %47 %16 3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular %71 %41 %59 %28

11

*Yeterli düzeyde kontrol altına alınan astım; >1 semptom skoru ile < 2 gün (semptom skoru 1, 'gün içinde bir kısa süreli semptom' şeklinde tanımlanır), <2 gün ve haftada <4 SABAkullanımı, > %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması,alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması**Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, SABA kullanımının olmaması, >%80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerinolmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez Salmeterol/Flutikazon 50/100 mikrogram dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli astım hastalarında ilkidame tedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) SERETIDE DISKUSkullanımının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 güne kadar herSERETIDE DISKUS dozu inhalasyonunun iki katına çıkarılmasının günde iki kez tekinhalasyona kıyasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; 0'a karşı 1hasta [%1], palpitasyon; 1 hastaya [<%1] karşı 6 [%3], kas krampları; 1 [<%1] hastaya karşı 6[%3] ) ve inhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir insidansa neden olduğunugöstermiştir (örn, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8] karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya[%2] karşı 2 [%2]). SERETIDE DISKUS dozunun ek kısa süreli (14 güne kadar) inhalekortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyulan erişkin hastalarda iki katına çıkarılması düşünülürsebeta agonist ile ilişkili yan etkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Astım

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması, yetişkin ve ergen gönüllülerde olağan tedaviye salmeterol veya plasebo eklenmesinin güvenliliğini karşılaştıran 28 haftalık bir ABDçalışmasıydı. Solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylarınkombine sayısı olan primer sonlanım noktası açısından anlamlı farklılık olmasa da, çalışmasalmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölüm sayısında anlamlı artış göstermiştir (salmeterolile tedavi edilen 13.176 hastada 13 ölüme kıyasla plasebo alan 13.179 hastada 3 ölüm).Çalışma eş zamanlı inhale kortikosteroid kullanımının etkisini değerlendirmek içintasarlanmamıştır ve gönüllülerin yalnızca %47'si başlangıçta İKS kullanımını bildirmiştir.

Astımda salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkililiği

Salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonat'ın güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri4-11 yaşlarında pediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çokmerkezli 26 haftalık çalışma yürütülmüştür. Her iki çalışmaya dahil edilen gönüllülerin birönceki yılda astımla ilişkili hastaneye yatış veya astım alevlenmesi ile birlikte orta ile şiddetliinatçı astımı vardı. İki çalışmanın da primer hedefi tek başına İKS'ye (flutikazon propiyonat)kıyasla İKS tedavisine LABA eklenmesinin (salmeterol+flutikazon propiyonat) astımla ilişkiliolaylar (astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeyal entübasyon ve ölüm) açısından non-inferioriteyi değerlendirmekti. Çalışmanın ikincil hedefi ciddi astım alevlenmesi (astımınkötüye gitmesi nedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroid kullanımına gerek olması veyasistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenli hastaneye veya acile yatış olaraktanımlanmıştır) açısından İKS+LABA'nın (salmeterol+flutikazon propiyonat) tek başına İKStedavisine (flutikazon propiyonat) üstünlüğünü değerlendirmekti.

12

AUSTRI ve VESTRI çalışmalarına sırasıyla 11.679 ve 6.208 hasta randomize edilmiş ve tedavi görmüştür. Primer sonlanma noktası güvenlilik için, her iki çalışmada da non-inferiorite gösterilmiştir (bkz. aşağıda tablo)

^a Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.0'dan azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

^b Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.675'ten azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

İkincil etkililik sonlanma noktası için, flutikazon propiyonatla karşılaştırıldığında salmeterol+flutikazon propiyonatta ilk astım alevlenmesine kadar geçen sürede azalma her ikiçalışmada da görülmüştür, ancak yalnızca AUSTRI'de istatistiksel olarak anlamlı fark

sağlanmıştır:

___

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845)	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101)
Astım alevlenmesi olan gönüllülerin sayısı	480 (%8)	597 (%10)	265 (%9)	309 (%10)
Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA:%95)	0,787 (0,698, 0,888)		0,859 (0,729, 1,012)

26 haftalık AUSTRI ve VESTRI çalışmalarında astımla ilişkili ciddi olaylar

AUSTRI VESTRI Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834) Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845) Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107) Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101) Birleşik sonlanma noktası (astımla ilişkili hastaneyeyatış, endotrakeyalentübasyon ve ölüm) 34 (%0,6) 33 (%0,6) 27 (%0,9) 21 (%0,7) Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA:%95) 1,029 (0,638-1,622)a 1,285 (0,726-2,272)b Ölüm 0 0 0 0 Astımla ilişkili hastaneye yatış 34 33 27 21 Endotrakeyal entübasyon 0 2 0 0

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine

%

10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları:

6 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogramlık SERETIDE DISKUS'un düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı veanlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede

13

azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram SERETIDE DISKUS'un düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecededüzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığınıgöstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral kortikosteroidihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlıderecede düzelme olmuştur.

SERETIDE DISKUS 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAHalevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru):%

60'ından az olan orta-şiddetlive şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmaboyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemikkortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üçyıllık sağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü içintespit edilmiştir. Primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla SERETIDE DISKUS için 3yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır. (Tablo 1)

Tablo 1

Plasebo N = 1524 Salmeterol 50 N = 1521 FP 500 N =1534 SERETIDE DISKUS 50/500 N = 1533 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm Ölüm sayısı (%) 231 (% 15,2) 205 (% 13,5) 246 (% 16) 193 (% 12,6) Plaseboya karşı risk oranı (GA)p değeri Geçerli değil 0,879 (0,73, 1,06) 0,180 1,060 (0,89, 1,27) 0,525 0,825 (0,68, 1,00) 0,0521 Risk oranı, komponentlerine karşı SERETIDE DISKUS 50/500 (GA)p değeri Geçerli değil 0,932 (0,77, 1,13) 0,481 0,774 (0,64, 0,93) 0,007 Geçerli değil

1. birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri.

14

SERETIDE DISKUS'un, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17,5 oranında azalttığı görülmüştür. (Risk Oranı 0,825 (% 95 GA 0,68, 1,00, p = 0,052; tümüara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamandaherhangi bir nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p = 0,180)ve FP ile

%

6 artış (p = 0,525) olmuştur. (Tablo 1)

Cox'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren SERETIDE DISKUS için0,811'lik (% 95 GA 0,670, 0,982, p = 0,031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Modelönemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEV1 ve Vücut Kitleİndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur.(Tablo 1)

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için %6, salmeterol için % 6.1, FP için % 6,9 ve SERETIDE DISKUS için % 4,7'dir. (Tablo 1)

Plaseboya kıyasla SERETIDE DISKUS, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır. SERETIDE DISKUS alevlenmeoranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0,002),FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0,024) oranındaazaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla% 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0,001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca SERETIDE DISKUS ilesağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4,1 ve - 2,1 arasında; p< 0,001), salmeterole kıyasla - 2,2 birim (p < 0,001) ve FP'ye kıyasla - 1,2 birimdir (p =0,017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV1 değerleri SERETIDE DISKUS ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 mL, % 95 GA:75 - 108 mL; p < 0,001). FEV1 üzerinde SERETIDE DISKUS salmeterolden veya FP'dendaha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 mL, p < 0,001 ve FP için 44 mL'dir, p <0,001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12,3, salmeterol için % 13,3, FP için % 18,3 ve SERETIDE DISKUS için % 19,6'dır (SERETIDEDISKUS'un plaseboya karşı risk oranı: 1,64, % 95 GA: 1,33 ve 2,01 arasında, p < 0,001).Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarak pnömoniyebağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve SERETIDEDISKUS için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlı farklılık yoktur(plasebo % 5,1, salmeterol % 5,1, FP % 5,4 ve SERETIDE DISKUS % 6,3; plaseboya karşıSERETIDE DISKUS için risk oranı: 1,22, % 95 GA: 0,87 ve 1,72 arasında, p = 0,248). Gözbozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen bozuklukları ile ilgiliadvers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterolalan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarda artış olduğuna dair kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

15

SAM101667 çalışmasında, 6 ila 16 yaşlarında semptomatik astımı olan 158 çocukta, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuflutikazon propiyonat dozunun ikiye katlanmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışmaalevlenme üzerine etkileri araştırmak için tasarlanmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında çocukların (n=257), her ikisi de günde iki defa olmak üzere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 veya salmeterol 50mcg + flutikazon propiyonat100mcg ile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi kolunda pik ekspiratuarakımda %14'lük bir gelişme ile semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımındaiyileşmeler görülmüştür. İki tedavi kolu arasında farklılık bulunmamıştır. İki tedavi koluarasında güvenlilik parametreleri açısından farklılık bulunmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisindeyken semptomatik olan çocukların (n=203) dahil edildiği randomize paralel grup çalışmasında güvenlilik primerhedef olmuştur. Çocuklara günde iki defa tek başına salmeterol/flutikazon propiyonat(50/100mcg) veya tek başına flutikazon propiyonat (100mcg) tedavisi verilmiştir.Salmeterol/flutikazon propiyonat alan iki çocuk ve flutikazon propiyonat alan beş çocukastımın kötüleşmesi nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonunda çalışmanın her ikikolunda da 24 saatlik üriner kortizol atılımı anormal olan çocuk bulunmamıştır. Çalışmakolları arasında güvenlilik profili açısından fark bulunmamıştır.

Gebelik sırasında astımda flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallıkelektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazonpropiyonat ve salmeterol+flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat içermeyen İKSmaruziyetinin karşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışmasıyürütülmüştür. Bu çalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde İKS-maruziyeti olan 5362 gebeden oluşan astım kohortunda, 131 tanı konmuş MKM belirlenmiştir; flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonatmaruziyeti olan 1612'sinden (%30) 42'sinde MKM tanısı konulduğu belirlenmiştir. 1. yıldaflutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıldığındakadınlarda tanı konulmuş MKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda1,1 (%95 GA: 0,5 - 2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 - 2,0) olmuştur. İlktrimesterde tek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyetikarşılaştırıldığında MKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarındamutlak MKM riskleri flutikazon propiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2,0 ila 2,9 arasındadeğişmektedir. Bu da Pratisyen Hekimlik Araştırma Veritabanında astım tedavisinemaruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilirolmuştur (100 gebelikte 2,8 MKM).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

16

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazmakonsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/mL veya daha az) plazmadaki ilaçmiktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadecesınırlı veriler bulunmaktadır.

Flutikazon propiyonat

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'iarasında değişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyetindaha düşük düzeyde gözlenmiştir. Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekteolup ilk başta hızlı ve sonrasında uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir ancak düşüksuda çözünürlük ve presistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıdabulunur ve oral biyoyararlanımının %1'den az olmasını sağlar. Sistemik maruziyet, inhaledozun artışıyla lineer şekilde artar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak), kararlı durumda yüksek dağılım hacmi (300 L) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ilekarakterizedir.

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı % 91'dir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarakatılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarakatılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları Pediyatrik popülasyon

4 ila 77 yaş arası 350 hastayı (hastaların 174'ü 4-11 yaş) içeren, farklı cihazların (DISKUS, ölçülü inhalasyon cihazı) kullanıldığı, kontrol gruplarına yer verilen 9 çalışmadan bildirilenverilerin kullanıldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, flutikazon propiyonatDISKUS 100 ile karşılaştırıldığında SERETIDE DISKUS 50/100 ile tedavi sonrasında dahayüksek flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti görülmüştür.

Çocuklarda ve Adölesan/Erişkin Popülasyonlarda flutikazon propiyonat DISKUS karşısında Salmeterol/flutikazon propiyonat karşılaştırması için Geometrik Ortalama Oranı [%90 GA]

17

Tedavi (test karşısında referans)	Popülasyon	EAA	Cmaks
Salmeterol/ flutikazon propiyonat DISKUS 50/100flutikazon propiyonatDISKUS 100	Çocuklar (4-11yaş)	1,20 [1,06-1,37]	1,25 [1,11 -1,41]
Salmeterol/ flutikazon propiyonat DISKUS 50/100flutikazon propiyonatDISKUS 100	Adölesan/Erişkin (>12 ya§)	1,52 [1,08 - 2,13]	1,52 [1,08 - 2,16]

21 günlük SERETIDE inhaler 25/50 mikrogram (spacer ile birlikte veya spacer olmaksızın günde iki kez 2 inhalasyon) veya SERETIDE DISKUS 50/100 mikgrogram (günde iki kez 1inhalasyon) tedavilerinin etkisi 4 ila 11 yaşlarında hafif astımlı 31 çocukta değerlendirilmiştir.SERETIDE inhaler, spacer ile birlikte SERETIDE inhaler ve SERETIDE DISKUS içinsalmeterol sistemik maruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla 126pg sa/mL [%95 GA: 70, 225],103pg sa/mL [%95 GA: 54, 200] ve 110 pg sa/mL [%95 GA: 55, 219]). Flutikazonpropiyonat sistemik maruziyeti spacer ile birlikte kullanılan SERETIDE inhaler ile (107pgsa/mL [%95 GA: 45,7, 252,2]) ve SERETIDE DISKUS'ta (138pg sa/mL [%95 GA: 69,3,273,2]) benzer olmştur, ancak SERETIDE inhaler için daha düşüktür (24pg sa/mL [%95 GA:9,6, 60,2]).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı şekilde verilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın hayvan çalışmalarına göre insanlarda kullanıma yönelik güvenlilikle ilişkili tek endişe farmakolojik etkilerin artmasıylailişkili etkiler olmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikoidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinin önerilendozların verildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ileyapılan hayvan çalışmaları sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisitegöstermiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerleilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksikosifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propiyonatgenetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütünden elde edilir.)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kuru bir yerde saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

18

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 dozluk DISKUS cihazı içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

SERETIDE DISKUS akciğerlere inhale edilen bir toz salıvermektedir.

Cihaz, hareket kolu kaydırılarak açılır ve kullanıma hazırlanır. Ağızlık ağıza yerleştirilir ve dudaklar etrafını saracak şekilde kapatılır. Bundan sonra doz inhale edilebilir ve cihazkapatılabilir.

DISKUS üzerinde bulunan doz göstergesi kalan doz sayısını gösterir.

SERETIDE DISKUS'un kullanım talimatları KAPALI

DISKUS'u kutusundan çıkardığınızda kapalı durumda olacaktır.

AÇIK

Kullanılmamış bir DISKUS içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 60 dozluk ilaç bulunur.

Her doz tam olarak ölçülmüş olup hijyenik şartlara uygun olarak korunmaktadır. Bakıma veya yeniden doldurmaya gerek yoktur.

DISKUS'un üst kısmındaki doz göstergesi kaç doz kaldığını gösterir. İlaç miktarı azaldığında sizi uyarmak üzere 5 - 0 arasındaki rakamlar kırmızı renkte yazılmıştır.

DISKUS'u kullanmak kolaydır. İlacı alacağınız zaman yapacaklarınız aşağıdaki dört basamakta gösterilmiştir:

19

1. Açma

2. Kaydırma

3. İçine çekme

4. Kapatma

5. Ağzı çalkalama

SERETIDE DISKUS Nasıl Çalışır ?

Hareket kolu itilince ağızlık içinde küçük bir delik açılır ve bir dozluk ilaç inhale edilmek için hazırdır. DISKUS kapatılınca kareket kolu otomatik olarak ilk posizyonuna döner ve birsonraki kullanım için hazır hale gelir. Dış kapak kullanılmadığı zaman DISKUS'u korur.

1. Açma - DISKUS'u nasıl kullanmalısınız ? DISKUS'u açmak için bir elinizle dış kapağı tutarken diğer elin baş parmağını baş parmak

2. Kaydırma.

DISKUS'u ağızlığı size dönük olacak şekilde tutunuz. Hareket kolunu bir “klik” sesi duyulana kadar kendinizden uzağa doğru itiniz. DISKUS artık kullanıma hazırdır. Hareketkolu her geriye itilişinde inhalasyon için bir doz hazır hale gelir. Bu doz göstergesinde

- İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz.

- DISKUS'u ağzınızdan uzak tutunuz. Nefesinizi rahatça yapabildiğiniz kadar dışarı veriniz.Unutmayınız - asla DISKUS'un içine nefes vermeyiniz.

- Ağızlığı dudaklarınıza yaslayınız. Devamlı ve derin nefes alınız - nefesi burnunuzdandeğil, DISKUS'un içinden alınız.

- DISKUS'u ağzınızdan uzaklaştırınız.

20

10 saniye veya rahatça tutabildiğiniz kadar uzun bir süre nefesinizi tutunuz. Yavaşça nefes veriniz.

DISKUS'u kapatmak için başparmağınızı başparmak yerine koyup geriye kendinize doğru sonuna kadar kaydırınız.

DISKUS kapanınca bir klik sesi duyulur. Hareket kolu otomatik olarak eski yerine döner ve

Eğer iki inhalasyon almanız tavsiye edildiyse DISKUS'u kapatmalı ve 1'den 4'e kadar olan basamakları tekrar etmelisiniz.

5. Ağzı çalkalama

Sonrasında, ağzınızı su ile çalkalayınız ve tükürünüz.

UNUTMAYINIZ!

DISKUS'u kuru tutunuz.

Kullanılmadığı zaman kapalı tutunuz.

DISKUS'un içine asla nefes vermeyiniz.

Hareket kolunu sadece ilacı almaya hazır olduğunuzda itiniz.

21

Söylenen dozdan daha fazla almayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı: GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adresi: Büyükdere cad. No:173 l.Levent Plaza B Blok 34394,1.Levent - İSTANBUL

Tel no: 0 212 339 44 00

Faks no: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

111/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.12.2001 Ruhsat yenileme tarihi: 07.11.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22