Tiacard 25mg Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİACARD 25 mg enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon;

Diltiazem hidroklorür.....................25 mg

Yardımcı madde(ler):

S odyum hi droksit...........................y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü Beyaz veya beyazımsı liyofilize kek

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİACARD aşağıda belirtilen endikasyonlarda kullanılır:

— Supraventriküler taşiaritmiler,

— Vazospastik anjina pektoris ve stabil olmayan anjina pektoris,

— Anjiyoplastik postoperatif iskemi ve vazospazm

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde önerilen doz, 0,25-0,3 mg/kg'dır. Bu doz 1-2 dakikalık bir süre içinde doğrudan venöz sisteme uygulanır.

Koroner arter spazmına bağlı akut miyokard iskemilerinde 0,15 mg/kg'lık doz 1-2 dakika içinde intravenöz yoldan uygulanabilir.

Anjiyoplastik müdahalelerde 0,05-0,2 mg/kg (toplam doz) İ.V. infüzyon şeklinde uygulanabilir.

1

Supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde ilk doz uygulandıktan sonra normal sinüs ritmine dönüşüm görülmezse aynı miktar doz yarım saat sonra tekrarlanabilir.

Uygulama şekli:

TİACARD intravenöz (İ.V.) kullanım içindir. %5 dekstroz ve serum fizyolojik çözeltiler içinde infüzyon şeklinde de uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozunun diltiazemin görünür oral klerensini düşürdüğü ve yarılanma süresini uzattığı bildirilmiştir.

Diltiazem büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilerek böbrekler ve safra yoluyla atıldığı için böbrek ve karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Genelde yaşlı bir hasta için doz seçilirken dikkatli olunmalı ve karaciğer, böbrek ya da kalp fonksiyonlarında azalma, eş zamanlı bir hastalık ya da eş zamanlı başka bir ilaç tedavisidurumunda tedaviye dozlama aralığının düşük seviyesinden başlanmalıdır. Yaşlı hastalardaböbrek fonksiyonları daha zayıf olabileceğinden doz dikkatle seçilmelidir. Böbrekfonksiyonlarının izlenmesi de yararlı olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİACARD aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Diltiazeme ve TİACARD'ın içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlıhastalarda

• Ventriküler pace-maker kullanılmayan hasta sinüs sendromu vakalarında

• Ventriküler pace-maker kullanılmayan ikinci ya da üçüncü derece AV blok bulunanhastalarda

• Şiddetli hipotansiyon veya kardiyojenik şok gelişmiş hastalarda

2

• Gebelikte, çocuk doğurma potansiyeli olanlarda

• Akut miyokard infarktüsü ve pulmoner konjesyon bulunan hastalarda

• Dantrolen infüzyonu ile birlikte kullanımında (Bkz. Bölüm 4.5)

• İvabradin ile kombinasyonda (Bkz. Bölüm 4.5)

• Akut porfirisi olan hastalarda

• İntravenöz diltiazem, intravenöz beta-blokörler ile birlikte veya yakın aralıklarla (birkaçsaat içerisinde) uygulanmamalıdır.

• WPW sendromu veya kısa PR sendromu gibi aksesuar bypass kanalı ile ilişkili olarakortaya çıkan atriyal fibrilasyon veya atriyum flateri bulunan hastalarda

AV nodül kondüksiyonunu düşüren ve aksesuar yolağın refrakter periyodunu uzatmayan diğer ilaçlarla (verapamil, digoksin gibi) olduğu gibi, diltiazem hidroklorürün enjektablformları ile tedavi sırasında nadiren hipotansiyonla birlikte kalp hızında hayatı tehdit ediciderecede artış görülebilir. Eğer mümkünse ilk enjeksiyon, izleme ve DCkardiyoversiyon/defibrilasyon gibi resüssitasyon olanaklarının olduğu bir ortamdayapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9). Hastanın yanıtlarında tutarlılık sağlandıktan sonrauygulamanın ofis ortamında yapılması da kabul edilebilir.

• Ventriküler taşikardi bulunan hastalarda

Geniş QRS kompleksli taşikardili hastalara (QRS>0,12 saniye) diğer kalsiyum kanal blokörleriyle yapılan uygulamalar, hemodinamik bozunmaya ve ventriküler fibrilasyonayol açmıştır. Diltiazem hidroklorür enjeksiyonundan önce teşhis amaçlı bir ön tedavi ilegeniş kompleksli QRS taşikardinin supraventriküler kaynaklı mı ventriküler kaynaklı mıolduğu ayırt edilmelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyak iletim:

Azalmış sol ventriküler fonksiyonu, bradikardi (şiddetlenme riski), uzamış PR aralığı veya elektrokardiogramda birinci derece AV bloğu saptanmış (şiddetlenme ve seyrek olarak tamblok riski) hastalarda yakın izleme gereklidir. Diltiazem, AV nodal iletiyi ve AV düğümderefrakter periyodu uzatır. Bu etki nadiren sinüs ritminde ikinci ya da üçüncü derece AV blokile sonuçlanabilir. Diltiazemin kardiyak iletimi etkilediği bilinen ilaçlar ile eş zamanlıuygulaması, aditif etkiler ile sonuçlanabilir. Sinüs ritminde yüksek derecede AV blokmeydana gelirse, intravenöz diltiazem durdurulmalı ve uygun destekleyici önlemlerebaşvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

3

Konjestif kalp yetmezliği:

Diltiazemin izole hayvan doku preparatlarında negatif inotropik etkisi bulunmakla beraber, ventriküler fonksiyonu normal olan insanlarda ve miyokardın risk altında olduğu hastalarda(ör. şiddetli KKY, akut Mİ ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi) kardiyak indekste bir azalmave buna uygun olarak kontraktilite (dp/dt) üzerinde negatif etkiler görülmemiştir.

Akut miyokard infarktüsü ve başlangıçta röntgenle belirlenmiş pulmoner konjesyon bulunan hastalarda oral diltiazem uygulaması kontrendikedir.

Ventriküler fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda diltiazem tek başına veya diğer beta-blokörlerle birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlı olduğundan bu tür hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hipotansiyon:

Kan basıncında diltiazeme bağlı olarak ortaya çıkan düşüşler, bazen semptomatik hipotansiyona neden olabilir (%3,2). Supraventriküler aritmilerde ventriküler yanıtın kontrolüiçin intravenöz diltiazem kullanıldığında, hasta hemodinamik yönden risk altındaysa, dikkatliolunmalıdır. Ayrıca eş zamanlı olarak; periferik direnç, intravasküler hacim, miyokardiyalkontraktilite veya iletimi azaltan diğer ilaçları alan hastalarda da dikkatli olmak gerekir.

Ventriküler erken atımlar (VPBs):

VPBs, diltiazem hidroklorür enjeksiyonu ile PSVT'nin sinüs ritmine dönüşümüne katılabilir. Bu VPB'ler geçicidir, tipik olarak iyi huylu olarak kabul edilir ve klinik olarak anlamlıdeğildir. Benzer ventriküler kompleksler, kardiyoversiyon süresince, diğer farmakolojiktedavilerde ve PSVT'den sinüs ritmine spontan dönüşüm süresince de kaydedilmiştir.

Akut karaciğer hasarı:

Nadir durumlarda oral uygulamasından sonra alkalen fosfataz, LDH, SGOT ve SGPT gibi enzimlerde anlamlı yükselmeler ve akut karaciğer hasarı ile uyumlu diğer bazı olaylarbildirilmiştir. Bu nedenle, intravenöz diltiazem uygulamasının ardından akut karaciğer hasarıoluşması potansiyeli vardır.

Renal veya hepatik yetmezlik:

Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda diltiazemin plazma konsantrasyonlarının arttığı gözlenebilir. Kontrendikasyonlar ve önlemler dikkatle izlenmeli,tedavinin başından itibaren özellikle kalp atışları takip edilmelidir.

4

Diltiazem karaciğerde metabolize edilerek böbrekler ve safra yoluyla atılır. Bu nedenle böbrek ya da karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda diltiazem dikkatle kullanılmalıdır.

Dermatolojik olaylar:

Dermatolojik olaylar geçici olabilir ve diltiazem kullanımına devam edilmesi durumunda dahi ortadan kalkabilir. Ancak eritema multiforme ve/veya eksfoliyatif dermatite kadar ilerleyenbazı dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Dermatolojik reaksiyonların kalıcı olmasıdurumunda ilaç uygulaması durdurulmalıdır.

Diğer özel kullanım uyarıları ve önlemleri

•

Akut porfirili hastalarda diltiazemin güvenli olmadığı düşünülmektedir.

• Genel anesteziden önce, anestezist devam eden diltiazem tedavisi hakkındabilgilendirilmelidir.

• Diltiazem gibi kalsiyum kanal bloke edici ajanlar depresyon dahil ruhsal durumbozukluklarıyla ilişkilendirilebilir.

• Diğer kalsiyum kanal antagonistleri gibi diltiazemin bağırsak hareketleri üzerine inhibitöretkisi vardır. Bu sebeple bağırsak tıkanıklığı gelişmesi riski olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen birlikte kullanımlar:

Dantrolen (infüzyon)

: İntravenöz verapamil ve dantrolen eş zamanlı uygulandığında hayvanlarda letal ventriküler fibrilasyon görülmüştür. Bu sebeple bir kalsiyum antagonisti vedantrolenin kombinasyonu tehlikelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

İvabradin

: İvabradin ile birlikte kullanım, diltiazemin ivabradine ek olarak nabzı düşürme etkisi nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Dikkat gerektiren birlikte kullanımlar:

•

Lityum

: Lityumla indüklenen nörotoksisite artış riski.

5

Nitrat türevleri

: Hipotansif etkiler ve solgunlukta artış (aditif vazodilatatör etkiler): Kalsiyum antagonistleri ile tedavi edilen bütün hastalarda, kademeli olarak artan dozlardanitrat türevlerinin kullanılmasına dikkat edilmelidir.

•

Teofilin

: Dolaşımdaki teofilin düzeyinde artış.

•

Alfa antagonistler

: Antihipertansif etkilerde artış: Alfa antagonistlerle eş zamanlı tedavihipotansiyon oluşturabilir veya artırabilir. Diltiazemle bir alfa antagonistin kombinasyonusadece kan basıncı sıkı bir şekilde takip edildiğinde düşünülmelidir.

•

Amiadaron, digoksin

: Bradikardi riskinde artış: Özellikle yaşlı hastalarda ve yüksek dozlarkullanıldığında diltiazemle birlikte kombinasyonlarına dikkat edilmelidir. Diğer kalsiyumantagonistlerle ortak olarak diltiazem digoksinin plazma düzeylerinde hafif artışlara nedenolabilir.

•

Digitalis

: İntravenöz veya oral digitalis tedavisi alan hastalara intravenöz diltiazemuygulanmış olup bu iki ilacın kombinasyonunun, ciddi advers olaylar olmadan iyi tolereedildiği görülmüştür. Bununla birlikte, her iki ilaç da AV nodal iletimi etkilediğinden,hastalar kalp atış hızı ve/veya AV bloğunun aşırı yavaşlaması açısından izlenmelidir.

•

Beta-blokörler

: Ritim bozuklukları (belirgin bradikardi, sinüs arresti), sino-atriyal ve atro-ventriküler iletim bozuklukları ve kalp yetmezliği (sinerjik etki) olasılığı. Böyle birkombinasyon özellikle tedavinin başlangıcında yakın klinik izleme ve EKGmonitorizasyonu altında kullanılmalıdır.

•

Buspiron

: Diltiazem ile birlikte uygulama sırasında buspironun etkisi ve toksisitesinde artışolabilir. Birlikte uygulamayı takiben klinik değerlendirmeye dayandırılan doz ayarlamasıgerekebilir.

•

Diğer antihipertansif ilaçlar

: Diğer antihipertansif ilaçlarla (ör. beta-blokörler, diüretikler,ACE inhibitörleri) veya hipotansiyona neden olan aldeslökin ve antipsikotikler gibiilaçlarla eş zamanlı kullanım antihipertansif etkinin artmasına sebep olabilir.

•

Diğer antiaritmik ajanlar:

Diltiazemin antiaritmik etkilerinden dolayı, diğer antiaritmikajanlarla eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (kardiyak advers etkilerin artışında aditifrisk). Bu kombinasyon sadece yakın klinik izleme ve EKG monitorizasyonu altındakullanılmalıdır.

•

Karbamazepin

: Dolaşımdaki karbamazepin düzeylerinde artış: Plazma karbamazepindüzeylerinin ölçülmesi ve gerekli ise dozun ayarlanması önerilmektedir.

6

Rifampisin:

Rifampisinle başlangıç tedavisinden sonra diltiazem plazma düzeylerinde azalma riski: Hasta, rifampisin tedavisi başladığında veya sonlandırıldığında dikkatleizlenmelidir.

•

H2 antagonistleri (simetidin, ranitidin)

: Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış.Diltiazem almakta olan hastalar H2 antagonisti ile tedaviye başladığında veyasonlandırıldığında dikkatle izlenmelidir. Diltiazem dozunun ayarlanması gerekebilir.

•

Proteaz inhibitörleri (atazanavir, ritonavir):

Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış.

•

Siklosporin

: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde artış. Siklosporin dozunun azaltılması,renal fonksiyonların izlenmesi, dolaşımdaki siklosporin düzeylerinin ölçülmesiönerilmektedir, böylece kombine tedavi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonra dozayarlanabilir.

•

Klonidin:

Diltiazem ile eş zamanlı olarak klonidin kullanımı ile ilişkili olarak, hastaneyeyatış ve pacemaker kullanımı ile sonuçlanan sinüs bradikardisi bildirilmiştir. Diltiazem veklonidini birlikte alan hastalarda kalp atış hızı takip edilmelidir.

•

Kinidin:

Diltiazem, kinidin EAA'sını anlamlı şekilde arttırır ve CL'sini azaltır. Bukinidinin yan etkilerinin izlenmesini gerektirebilir ve doz buna göre ayarlanabilir.

Dikkate alınması gereken genel bilgiler:

• Aditif etki potansiyelinden dolayı, kardiyak kontraktilite ve/veya iletimi etkilediği bilinendiğer ajanlarla eş zamanlı diltiazem alan hastalarda tedbirli ve dikkatli titrasyon gereklidir.

• Diltiazem CYP3A4 ile metabolize olur. Daha güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birliktekullanımda diltiazemin plazma konsantrasyonunda orta derecede artış (2 kattan daha az)bildirilmiştir. Diltiazem ayrıca bir CYP3A4 izoformu inhibitörüdür. Diğer CYP3A4substratları ile birlikte kullanımı kombine edilen ilaçların her birinin plazmakonsantrasyonunda artışa sebep olabilir. Diltiazemle birlikte bir CYP3A4 indükleyicisininkullanımı diltiazemin plazma konsantrasyonunun azalmasına neden olabilir.

• Diltiazemin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması plazma diltiazemkonsantrasyonlarında azalmaya sebep olabilir.

• Barbitüratlar (fenobarbital, primidon): CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımdiltiazemin serum düzeylerini azaltabilir.

• Fenitoin: CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım diltiazemin serum düzeyleriniazaltabilir.

7

• Benzodiazepinler (midazolam, triazolam): Diltiazem, midazolam ve triazolamın plazmakonsantrasyonlarını artırır ve yarılanma ömürlerini uzatır. CYP3A4 yolağıyla metabolizeolan kısa etkili benzodiazepinler diltiazem kullanan hastalara verilirken dikkatliolunmalıdır.

• Kortikosteroidler (metilprednisolon): Metilprednisolon metabolizmasının (CYP3A4) ve P-glikoproteinin inhibisyonu. Metilprednisolon tedavisine başlanırken hasta dikkatleizlenmelidir. Metilprednisolon dozunda ayarlama yapılması gerekebilir.

• Statinler: Diltiazem bir CYP3A4 inhibitörüdür ve bazı statinlerin EAA'larını anlamlıderecede artırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 ile metabolize olan statinlere bağlı miyopati verabdomiyaliz riski diltiazem ile eş zamanlı kullanımda artabilir. Mümkünse, CYP3A4 ilemetabolize olmayan bir statin diltiazemle birlikte kullanılabilir, aksi takdirde olası birstatin toksisitesine karşı belirti ve semptomlar için yakın izleme gereklidir.

• Diltiazem imipraminin ve muhtemelen diğer trisiklik antidepresanların plazmakonsantrasyonunu artırır.

• Diltiazem diüretiklerle birlikte güvenle kullanılmaktadır. Bu kombinasyonu alan hastalardadüzenli takip önerilmektedir.

• Diltiazem hidroklorür tedavisine anestezi sırasında sorunsuz olarak devam edilmiştir ancakanestezist hastanın bir kalsiyum antagonisti aldığı konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4). Kardiyak kontraktilite, ileti ve otomatisitenin depresyonu, anesteziklerleilişkili vasküler dilatasyon gibi kalsiyum kanal blokörleriyle artabilir.

• Kalsiyum kanal blokörleri glukoz toleransını bozabilir.

• Diltiazem ve alkol kombinasyonunun aditif vazodilatör etkisi olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması bilgisi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

8

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Fare, sıçan ve tavşanlarda üreme çalışmaları yapılmıştır. Günlük önerilen oral antianjinal terapötik dozdan beş ila on kat daha fazla (mg/kg bazında) oral dozların uygulanması,embriyo ve fetal ölümler görülmüştür. Bazı araştırmalarda, bu dozların iskelet sistemianormalliklerine yol açtığı raporlanmıştır. Perinatal/postnatal çalışmalarda hayvanyavrularının erken dönem ağırlıkları ve sağ kalımda bir miktar azalma gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsan için oral antianjinal dozun 20 kat ve daha fazlası kullanılan çalışmalardaölü doğum oranında artış gözlenmiştir.

Diltiazemin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek riskpotansiyelinden fazla olmadıkça, TİACARD'ın gebelik döneminde kullanımıönerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Diltiazem anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle diltiazem emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da ilaç tedavisinden hangisininkesilmesi gerektiğine karar verilmelidir. Eğer diltiazem kullanımı medikal açıdan gerekli ise,bebeğin beslenmesi için alternatif bir yöntem uygulanmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Belirli hayvan türlerinde (sıçan, fare, tavşan) yapılan çalışmalarda diltiazem ile üreme toksisitesi görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen advers etkilere bakıldığında (ör. sersemlik (yaygın), halsizlik (yaygın)) araç ve makine kullanma yeteneği etkilenebilir ancak yürütülen bir çalışma olmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlar gibi TİACARD'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

9

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi

Bilinmiyor: Anormal rüyalar, amnezi, depresyon, ekstrapiramidal semptomlar, yürüme bozukluğu, halüsinasyonlar, uykusuzluk, sinirlilik, kişilik değişikliği, somnolans, titreme(tremor)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Ambliyopi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Aritmi (fonksiyonel ritim ya da izoritmik disosiasyon)

Yaygın olmayan: Asistol, atrial flutter, 1. derece AV blok, 2. derece AV blok, bradikardi, göğüs ağrısı, konjestif kalp yetmezliği, sinüs durması, sinüs düğümü fonksiyon bozukluğu,senkop, ventriküler aritmi, ventriküler fibrilasyon ve ventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon, SGOT ya da alkalen fosfataz değerinde yükselme, bulantı, kusma, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, terleme

10

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kaşınma, yanma) ve vazodilatasyon (yüz kızarması)

Yaygın olmayan: Asteni, ödem

Diltiazem hidroklorür enjeksiyonu ile yapılan klinik çalışmalarda görülmese de, oral diltiazem ile ilgili aşağıdaki olaylar meydana gelebilir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperglisemi, hiperürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anormal rüyalar, amnezi, depresyon, ekstrapiramidal semptomlar, yürüme bozukluğu, halüsinasyonlar, uykusuzluk, sinirlilik, kişilik değişikliği, somnolans, titreme(tremor)

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Göz iritasyonu, retinopati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Aritmi (fonksiyonel ritim ya da izoritmik disosiasyon)

11

Bilinmiyor: 3. derece AV blok, dal bloğu, EKG anormalliği, çarpıntı, senkop, taşikardi, ventriküler ekstrasistoller

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Epistaksis, nazal konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Anoreksi, diyare, tat alma bozukluğu, dispepsi, SGPT ve LDH değerlerinde hafif yükselmeler, susama, vücut ağırlığında artış, gingival hiperplazi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Alopesi, eritema multiforme (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz dahil), eksfoliyatif dermatit, lökositoklastik vaskülit, peteşi, fotosensitivite (likenoidkeratoz ve güneşe maruz kalan cilt bölgelerinde hiperpigmentasyon dahil), purpura, döküntü,ürtiker, akut generalize ekzantematöz pustüloz (AGEP), anjiyoödem (fasiyal ya da periorbitalödem dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas ağrısı, miyopati, osteoartiküler ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Noktüri, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Jinekomasti, empotans, cinsel güçlük

Araştırmalar

Bilinmiyor: CPK değerinde artma, kilo alma, serumda ALT, AST, kreatin kinaz, alkalin fosfataz düzeylerinde artış, kanama süresinde artış

Hastalığın doğal öyküsünden kolaylıkla ayırt edilemeyen miyokard infarktüsü gibi olaylar da görülmüştür.

12

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına dair deneyimler sınırlıdır. Fare ve sıçanlarda intravenöz LD'ler sırasıyla 60 ve 38 mg/kg olarak ölçülmüştür.

İnsandaki toksik doz bilinmemektedir. Geniş metabolizmasına bağlı olarak diltiazemin standart bir dozundan sonra kan düzeyleri 10 kata kadar değişebilir, bu da doz aşımıvakalarında kan düzeylerinin yararlı durumunu sınırlandırabilir.

Diltiazemin bilinen farmakolojik etkileri ve/veya bildirilen klinik deneyimlere göre aşağıdaki önlemlerin alınması düşünülebilir:

•

Bradikardi:

Atropin uygulanmalıdır (0,6-1 mg). Vagal blokaja yanıt yoksa dikkatleizoproterenol uygulanmalıdır.

•

Yüksek derece AV blok:

Bradikardi gibi tedavi edilmelidir. Sabit yüksek-derece AV blokdurumunda kardiyak 'pacing' tedavisi uygulanmalıdır.

•

Kalp yetmezliği:

İnotropik ilaçlar (izoproterenol, dopamin veya dobutamin) ve diüretikleruygulanmalıdır.

•

Hipotansiyon:

Vazopresörler (dopamin veya norepinefrin) uygulanmalıdır.

İntravenöz kalsiyum uygulamasının, doz aşımındaki diltiazemin farmakolojik etkilerini geri çevirmesi çelişkili bulunmuştur. Bildirilen az sayıdaki vakada, kalsiyum kanal blokörleri iledoz aşımına bağlı hipotansiyon ve bradikardi, başlangıçta atropin uygulamasına karşıdirençliyken, intravenöz kalsiyum uygulanması sonrası daha fazla cevap verir hale gelmiştir.Bazı vakalarda, intravenöz kalsiyum 5 dakikalık süre içinde uygulanmış ve gerektiğinde 1020 dakikada bir tekrarlanmıştır (1 g kalsiyum klorür ya da 3 g kalsiyum glukonat). Kalsiyumglukonat aynı zamanda saatte 2 g olarak 10 saat süreyle sürekli infüzyon şeklinde deuygulanmıştır. 24 saat ya da daha uzun bir süre için kalsiyum infüzyonu uygulamasıgerekebilir. Hastalar hiperkalsemi belirtileri bakımından izlenmelidir.

Asıl tedavi ve dozaj konusunda, klinik durumun ciddiyetine ve hekimin deneyimlerine göre karar verilmelidir.

13

Diltiazemin periton diyalizi veya hemodiyaliz ile atılmadığı görülmüştür. Sınırlı sayıdaki veriler doz aşımından sonra plazmaferez ya da kömür hemoperfüzyonunun diltiazemineliminasyonunu hızlandırdığını düşündürmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif kalsiyum kanal blokörleri (Direkt kardiyak etkililer), benzotiyazepin türevleri.

ATC kodu: C08DB01

Diltiazem, antihipertansif ve antianjinal etkili yavaş kalsiyum kanal blokörüdür. Kardiyak ve damar düz kas hücrelerinin membran depolarizasyonu sırasında, Ca++ iyonlarının hücremembranındaki yavaş kanallardan hücre içine girmesini engeller. Diltiazeminsupraventriküler taşikardilerdeki terapötik yararı, AV nodal iletim süresini yavaşlatması veAV nodal refrakter periyodu uzatmasıyla ilgilidir. Diltiazem kullanım sıklığına bağlı olarak,AV düğüm ile ilgili taşikardilerde, normal kalp hızındaki normal AV nodal iletim üzerinde yahiç etki göstermeyerek ya da çok az etki göstererek seçici bir şekilde kalp hızını düşürebilir.

Diltiazem, atriyal fibrilasyon veya atriyal flatter sırasında hızlı ventriküler yanıt gösteren hastalarda ventrikül hızını azaltır. Diltiazem, AV nodal Reentran taşikardilerde ve resiprokaltaşikardilerde [(ör. Wolff-Parkinson-White sendromu (WPW)] yeniden-giriş devir akışınıdurdurarak paroksismal supraventriküler taşikardiyi (PSVT) normal sinüs ritmine dönüştürür.

Diltiazem, sinüs siklusunu uzatır. Sinüs düğümü geri kazanım süresi ya da SA nodal disfonksiyon görülmeyen hastalarda sinüs düğümünün önceki haline dönme süresi ya dasinoatriyal iletim süresi üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Diltiazem, His-Purkinje dokusu, atriyal ya da ventriküler kaslar ve ekstranodal yardımcı yollar gibi hızlı sodyum kanalına bağımlı kalp dokuları üzerinde anlamlı elektrofizyolojiketkiler göstermez.

Vasküler düz kas üzerindeki etkisi nedeniyle diğer kalsiyum kanal antagonistleri gibi diltiazem de sistolik ve diyastolik kan basıncının düşmesine neden olacak şekilde toplamperiferik direnci düşürür.

14

Sigmoidal Emaks modeli kullanılan normal gönüllülerde, PR intervalinin uzaması ile plazma diltiazem konsantrasyonu arasında anlamlı bir bağlantı vardır. Kalp hızı, sistolik ve diyastolikkan basıncındaki değişiklikler, normal gönüllülerde plazma konsantrasyonları ileilişkilendirilememiştir. Bir grup hipertansiyon hastasında ortalama arteriyel basınçta azalmave diltiazemin plazma konsantrasyonu arasında lineer bir bağlantı söz konusudur.

Atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter bulunan hastalarda sigmoidal Emaks modeli kullanılarak, kalp hızı yüzdesindeki azalma ile plazma diltiazem konsantrasyonu arasında anlamlı birbağlantı gözlenmiştir. Bu ilişkiye dayanarak, kalp hızında %20'lik bir düşüş oluşturmak içingereken ortalama plazma diltiazem konsantrasyonunun 80 ng/ml olduğu ve diltiazemin 130ng/ml ve 300 ng/ml'lik ortalama plazma konsantrasyonlarının kalp hızında %30 ve %40'lıkdüşüşler oluşturacağı saptanmıştır.

Hemodinami:5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Farklı oral diltiazem formülasyonları uygulanan sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmaların sonuçlarına dayanarak, 3, 5, 7 ve 11 mg/saat sabit hız intravenöz infüzyonların,diltiazem tablet veya SR kapsüllerin 120, 180, 240 ve 360 mg'lık günlük toplam oraldozlarına eşit kararlı-durum plazma diltiazem konsantrasyonları meydana getireceğiöngörülmüştür.

15

Dağılım:

Diltiazem %70-80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Diltiazemin dağılım hacmi yaklaşık 305 L'dir.

İn vitroin vitro

bağlanma çalışmaları, digoksin, fenitoin, hidroklorotiyazid, indometazin,fenilbutazon, propranolol, salisilik asit, tolbutamid veya varfarinin terapötikkonsantrasyonlarının diltiazemin bağlanmasını değiştirmediğini göstermiştir. 10,5-21 mg dozaralığında doz arttırılsa bile görünür dağılım hacmi değişmemiştir (360-391 L).

Biyotransformasyon:

Diltiazem büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Oral uygulamanın ardından diltiazem, konjügasyona ek olarak sitokrom P-450 (oksidatif metabolizma) yoluyla deasetilasyon, N-demetilasyon ve O-demetilasyona uğrar. İnsan idrarında N-monodesmetil diltiazem,desasetildiltiazem, desasetil-N-monodesmetildiltiazem, desasetil-O-desmetildiltiazem vedesasetil-N, O-desmetildiltiazem metabolitlerine rastlanmıştır.

Tek doz intravenöz diltiazem uygulamasını takiben, oral uygulamadan sonra plazmada bulunan iki ana metabolit olan N-monodesmetildiltiazem ve desasetildiltiazemin plazmakonsantrasyonları saptanamamıştır. Bununla birlikte, bu metabolitler 24 saatlik sabit hızintravenöz infüzyon uygulaması sonrasında gözlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerdeki kısaintravenöz uygulamanın ardından yapılan toplam radyoaktivite ölçümü, diltiazeminkindendaha yüksek konsantrasyonlara varan, daha yavaş elimine edilen ve toplam radyoaktivite yarıömrü 2-5 saat olan diltiazem ile karşılaştırıldığında, toplam radyoaktivite yarı ömürleriyaklaşık 20 saat olan ve tanımlanmamış metabolitlerin olabileceğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Diltiazemin plazma eliminasyon yarılanma süresi yaklaşık 3,4 saattir. Büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilen diltiazemin sistemik klerensi yaklaşık 65 L/saat'tir. Böbrekyetmezliği, hatta en ileri safhadaki böbrek rahatsızlıklarının bile oral uygulamanın ardındandiltiazem atılımını etkilemediği bildirilmektedir. Karaciğer sirozunun diltiazemin görünür oralklerensini azalttığı ve yarı ömrünü uzattığı belirlenmiştir.

16

Atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter bulunan hastalarda, sağlıklı gönüllülere göre diltiazemin sistemik klerensinin düştüğü görülmüştür. 2,5 mg-38,5 mg aralığında bolus dozlar uygulananhastalarda sistemik klerens ortalama 36 L/saat'tir. 24 saat süresince 10 mg/saat veya 15mg/saat devamlı infüzyon uygulanan hastalarda diltiazemin sistemik klerensi sırasıylaortalama 42 L/saat ve 31 L/saat'tir.

10,5 - 21 mg doz aralığında doz arttıkça sistemik klerens 64 L/saat'ten 48 L/saat'e gerilemiş, plazma eliminasyon yarı ömrü ise 4,1 saatten 4,9 saate yükselmiştir.

Oral uygulamayı takiben idrarda %2-4 değişmemiş diltiazem bulunur. Hepatik mikrozomal enzimleri indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar diltiazemin atılımını değiştirebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı erkek gönüllülere uygulanan tek doz intravenöz enjeksiyondan sonra diltiazem, 10,521 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik göstermiştir. Yine sağlıklı erkek gönüllülere sabit hızda intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında diltiazem, 24 saat süreyle, 4,8-13,2mg/saat infüzyon aralığında doğrusal olmayan bir farmakokinetik göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Oral olarak 100 mg/kg/gün diltiazem verilen erkek ve dişi sıçanlarda üreme bozukluğu saptanmamıştır.

Fare, sıçan ve tavşanlarda üreme çalışmaları yürütülmüştür. Klinik çalışmalardaki optimum dozun en üst limitinin 4-6 katına kadar olan doz aralıklarında uygulamada embriyo ve fetalölümler görülmüştür. Bu çalışmalar, bir türde veya diğerinde, iskelet, kalp, retina ve dildefetal anormalliklere sebep olan eğilimi ortaya koymuştur. Her bir yavrunun erken dönemağırlıkları ile yavruların sağ kalımında azalma, doğum sürelerinde uzama ve ölü doğuminsidansında artış gözlenmiştir.

Sıçanlarda 100 mg/kg/gün ve farelerde 30 mg/kg/gün'e varan oral dozlar ile 21 ay süreyle yapılan bir çalışmada hiçbir karsinojenik belirti gözlenmemiştir.

İn vitroin vivoin vitro

bakteri hücreleri ile yapılan çalışmalarda mutajenik yanıt gözlenmemiştir.

17

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Liyofilize kek içeren flakon:

Mannitol (E 421)

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

Çözücü ampul:

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Potansiyel fiziksel geçimsizlikler nedeniyle diltiazem enjektabl aynı kap içerisinde başka hiçbir ilaç ile karıştırılmamalıdır. Diltiazem hidroklorür enjektabl, furosemid çözeltileri ilefiziksel olarak geçimsizdir. %5 dekstroz ve serum fizyolojik çözeltileri içinde infüzyonşeklinde de uygulanabilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

Ürün sulandırıldıktan sonra 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat stabildir.

Parenteral ilaç ürünleri sulandırıldıklarında, iyice çalkalanmalı ve uygulamadan önce partikül bakımından gözle kontrol edilmelidir. Eğer solüsyonda partikül görülürse, ilaç atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her ambalaj 1 adet flakon ve 1 adet ampul içermektedir.

Flakon: 25 mg liyofilize kek içeren, 5 ml kapasiteli, tip I amberli cam flakon Ampul: 5 ml kapasiteli, 5 ml enjeksiyonluk su içeren, tip I renksiz cam ampul

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

18

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018/428

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19