Cedrina Xr 400 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir uzatılmış salimli tablet, 400 mg ketiapin'e eşdeğer 460,52 mg ketiapin fumarat içerir.

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 60,00 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salimli tablet

Beyaz renkli, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• CEDRİNA XR şizofreni tedavisinde endikedir.

• CEDRİNA XR bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:

o Bipolar bozuklukta orta-ileri derece mani ataklarının tedavisindeo Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisindeo Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olanhastalarda manik veya depresif atakların rekürrenslerinin önlenmesinde.

• CEDRİNA XR Majör Depresif Bozukluğu (MDB) olan, antidepresanmonoterapisine yetersiz cevap veren hastalarda majör depresif nöbet tedavisinde, eklemetedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Hekimler, tedaviye başlamadan önce CEDRİNA XR'ın güvenlilik profiline dikkat etmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Herbir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastaların kendi koşullarına uygun dozu aldıklarından emin olunmasını sağlayacak net bilgi verilmelidir.

1

CEDRİNA XR günde bir kez alınmalı, yemekler ile kullanılmamalıdır. Tabletler bütün halinde yutulmalı ve bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Erişkinler

Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde

CEDRİNA XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir. Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; birinci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg'dır. Önerilen günlük doz 600mg olmasına rağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg'a çıkılabilir.Kullanılan doz, alman klinik yanıta ve hastanm tolerabilitesine bağlı olarak, günde400-800 mg arasında değişen etkili doz sınırlan arasında kalacak şekildeayarlanmalıdır. Şizofrenideki idame tedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Bipolar bozuklukta majör depresif atakların tedavisinde

CEDRİNA XR yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Klinik çalışmalarda, 300 mg grubu ilekarşılaştınldığında 600 mg grubunda ilave bir fayda gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm5.1). Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan fayda görebilir. 300 mg'dan yüksekdozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.Bireysel olarak hastalarda, toleransla ilgili olaylar olması durumunda, klin

ik

çalışmalarda minimum 200 mg'a kadar doz azaltılmasının değerlendirilebileceğibelirtilmiştir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde CEDRİNA XR'a cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerin önlenmesiiçin, yatarken aynı dozda CEDRİNA XR uygulanmasına devam edilmelidir.CEDRİNA XR dozu, her bir hastanın klin

ikki

ndozun kullanılması önemlidir.

MDB 'de majör depresif atakların ekleme tedavisinde

CEDRİNA XR yatmadan önce kullanılmalıdır. Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Antidepresan etki, kısasüreli ekleme tedavisi (amitriptilin, bupropion, sitalopram, duloksetin, essitalopram,fluoksetin, paroksetin, sertralin ve venlafaksin- bakınız Bölüm 5.1) çalışmalarındagünde 150 mg ve 300 mg'da ve kısa süreli monoterapi çalışmalarında günde50 mg'da görülmüştür. Daha yüksek dozlarda advers olay riskinde artış vardır.Bundan dolayı hekimler, tedavi için günde 50 mg'dan başlayarak en düşük etkindozun kullanıldığından emin olmalıdırlar. Daha sonra bireysel hastadeğerlendirmesine bağlı olarak doz günde 150 ila 300 mg'a artırmak gereklidir.

CEDRİNA çabuk -salimli tabletlerden seçiş

CEDRİNA film tablet (çabuk salimli CEDRİNA tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıkları günlük toplam dozkadar CEDRİNA XR günde bir kez verilerek tedavilerine devam edilebilir. Bireyseldoz ayarlamalarına ihtiyaç duyulabilir.

2Uygulama şekli:

CEDRİNA XR, günde bir defa aç kamına alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle CEDRİNA XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıçdöneminde dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye,günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanıntolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lık artışlarla, et

kiPediyatrik popülasyon:

CEDRİNA XR'ın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü kli

niGeriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi CEDRİNA XR de yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda CEDRİNA XR doztitrasyonunun, genç hastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozundaha düşük tutulması gerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazmaklirensi, gençlerdekine kıyasla %30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.Yaşlı hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan

klnk

yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lık artışlarla, etkilidoza yükseltilebilir.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarda, majör depresif atakların tedavisine 1-3. günler 50 mg ile başlanmalı, 4. gün doz 100 mg'a ve 8. gün 150 mg'a yükseltilebilir. Günde 50 mg'dan başlayarak, en düşük etkin doz kullanılmalıdır.Bireysel hasta değerlendirmesine bağlı olarak dozun günde 300 mg'a yükseltilmesigerekiyorsa bu tedavinin 22. gününden önce olmamalıdır.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

CEDRİNA XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılıkda kontrendikedir.

CEDRİNA XR'ın HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriylebirlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

34.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ketiapin XR birkaç endikasyona sahip olduğundan, hastaya konan teşhis ve uygulanan doz açısından güvenlilik profili göz önünde bulundurulmalıdır.

MDB hastalarında ek tedavi olarak kullanımda uzun dönemli etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir; ancak erişkin hastalarda monoterapi olarak kullanımda uzundönemli etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Pedivatrik popülasvon

Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klin

ik

çalışmalar erişkinlerde tanımlanan (Bkz. Bölüm 4.8), bilinen güvenlilik profiline ilaveyan etkiler göstermiştir; bazı advers olayların (iştah artışı, serum prolaktinyükselmesi, kusma, rinit ve senkop) erişkinlere kıyasla çocuklar ve ergenlerdegörülme sıklığı daha fazladır ya da çocuklar ve ergenler için farklı sonuçlar(ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortaya çıkabilir. Örneğin daha önceerişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı) tanımlanmıştır. Çocuklar veergenlerde tiroid fonksiyon testlerinde değişiklikler de gözlenmiştir.

Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçlan 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır, idrak ve davranış gelişimi için uzunsüreli sonuçlar bilinmemektedir.

Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboylakarşılaştınldığında ekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) ris

kiinik4

Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel ris

ki

ni dikkatealmalıdır.

Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir.Buna bağlı olarak, diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalargözlemlenen majör depresif ataklar için tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınmasıgözetilmelidir.

İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsüaçısından daha büyük bir risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyuncadikkatli izlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalardayürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25 yaşından küçük hastalarda plasebo ilekıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışında risk artışı göstermiştir.

Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişi

kl

iklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır.Hastalar (ve hasta bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veyadüşüncesi ve beklenmeyen davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususundauyarılmalıdır ve eğer bu semptomlar mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.

Bipolar bozuklukta majör depresif ataklan olan hastalarla yapılan kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen genç yetişkin hastalarda (25yaşından daha genç) plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgiliolaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3,0 ve %0). MDB'li hastalarlayürütülen klinik çalışmalarda gözlenen intihar ile ilintili olaylann insidansı gençerişkin hastalarda (25 yaşından daha genç) ketiapin için %2,1 (3/144) ve plasebo için%1,3 (l/75)'di.

Metabolik risk

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riskideğerlendirildiğinde, hastalann metabolik parametreleri tedavinin başlangıcındadeğerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasında bu parametrelerdeki değişi

klkl

erdüzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdeki kötüleşmeler klinik açıdanuygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar

Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü

kl

inik çalışmalarda, bipolar bozukluğa ve majör depresif bozukluğa eşlik eden majör depresif ataklan tedavi edilenhastalarda, plasebo ile karşılaştınldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda(EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sıksık hareket etme ihtiyacı gelişimi ile karakterize akatizi ile ilişkilendirilmiştir. Bununtedavinin ilk birkaç haftasında görülmesi olasıdır. Bu semptomlann oluştuğuhastalarda doz artışı zararlı olabilir.

5

Tardif diskinezi

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilirya da tedavi kesildikten sonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Somnolans ve başdönmesi

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonu ve majör depresif bozukluğu olan hastalarıntedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 günündeoldu ve çoğunlukla hafif ila orta yoğunluktaydı. Şiddetli yoğunlukta somnolansdeneyimleyen hastalar, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veyasemptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ve tedavinin kesilmesinindeğerlendirilmesi gerekebilir.

Ortostatik hipotansiyon

Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu bilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazaraincinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Bu yüzden hastalara tedavininpotansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkat etmeleri önerilmelidir.

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullan bulunan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Ortostatik hipotansiyon görülürse dozun azaltılması ya da doztitrasyonunun daha kademeli yapılması, özellikle kardiyovasküler hastalığı olanhastalarda düşünülmelidir.

Uyku apnesi sendromu

Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan yada uyku apnesi riski taşıyan aşın kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapinkullanırken dikkatli olunmalıdır.

Nöbetler

Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olanhastalarda nöbet insidansı hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğugibi nöbet geçirme hikayesi olan hastalann tedavisinde dikkatli olunmasıönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptikmalign sendrom

Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ). Klinik belirtilere hipertermi, mentaldurum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinazdüzeylerinin yükselmesi dahildir. Bu durumda ketiapin tedavisi durdurulmalı vegereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni ve agranülositoz

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından

6

sonraki birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgular ölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine öncedenmevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir.Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut risk faktörleri olmayan hastalardameydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1,0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin kesilmelidir.Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofilsayımı takip edilmelidir (I,5xl0⁹/L'yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi,yakından izleme ve acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.

Hastalara, ketiapin tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomlan (ör. ateş, güçsüzlük,letarji ya da boğaz ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özelliklede predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlaknötrofil sayımı (MNS) yapılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinikt etkiler

Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjiket

kiki

lere sahip ilaçları alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırdatanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarak anlamlı prostatik hipertrofi, bağırsaktıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncı veya dar açılı glokom öyküsüolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8, 5.1 ve 4.9).

Etkileşimler

Bölüm 4.5'e de bakınız.

Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birl

ik

te kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmayayol açar ki bu ketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyicialan hastalarda, ketiapin tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarınınhepatik enzim indükleyicinin kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunudüşünmesi halinde olmalıdır. İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olmasıönemlidir ve gerekirse indükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodyumvalproat).

Kilo

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klin

ik

açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli veyönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hiperglisemi

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bazen ketoasidoz ile ilişkilendirilmiştir. Birkaç fatal olgu dahil komanadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen,kilo artışı rapor edilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik

7

izleme tavsiye edilebilir. Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti ve bulgulan açısından (polidipsi, poliüri, polifaji vegüçsüzlük) gözlenmeli ve diyabetes mellitus hastalannın veya diabetes mellitus riskfaktörleri bulunan hastalann glukoz kontrollerinin kötüleşmesi düzenli olarak takipedilmelidir. Kilo da düzenli olarak izlenmelidir.

Lipidler

Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Lipid düzeylerindeki değişiklikler, klinik açıdan uygun şekilde tedaviedilmelidir.

QT aralığının uzaması

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun o

lm

ası ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrasıdeneyimde, ketiapinin terapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz.Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapinde, kardiyovasküler hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olanhastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, ketiapin QT aralığını uzattığı bilinenilaçlarla reçete edildiğinde veya nöroleptiklerle birlikte kullanıldığında bilhassakonjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi,hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan, özellikle yaşlı hastalara reçete edildiğindedikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardivomiyopati ve miyokardit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir.Kardiyomiyopatiden ya da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisiyeniden değerlendirilmelidir.

Yoksunluk

Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşın duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomlarıtanımlanmıştır. Tedaviye en az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş sonverilmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-iliskili psikozu olan.yaşlı hastalar

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlannda bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskininyaklaşık 3 kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir.Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlannda gözardıedilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa nedenolma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda(n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık,plasebo kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda

8

% 5,5; plasebo verilen hastalarda % 3,2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür.

Disfaii

Ketiapin ile disfaji (Bkz. Bölüm 4.8) bildirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kabızlık ve intestinal tıkanma

Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasına yol açan çoklu eşzamanlı tedavi alanlardahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olan hastalardaki ölümcül raporları dakapsar ve/veya kabızlık bulgulan bildirilmeyebilir. İntestinal obstrüksiyon/ileus olanhastalann yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.

Venöz tromboembolizm İVTEt

Antipsikotik ilaçlann kullanımlan sırasında seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabileceği bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilenhastalann çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalanndan ötürü, ketiapin ile tedaviöncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekliönlemler alınmalıdır.

Pankreatit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken,çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilmen, trigliserid düzeylerindeyükselme (Bkz. Bölüm 4.4), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerinolduğu belirlenmiştir.

İlave bilgi

Akut orta ve şiddetli mani ataklannda ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolereedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etkiortaya çıkmıştır.

Hatalı ve kötüye kullanım

Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakalan bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.

Laktoz

CEDRİNA XR tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacıkullanmamalıdır.

94.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birl

ik

te dikkatlekullanılmalıdır.

Anti-kolineıjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdekietkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır.Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir.Ketiapinin ayrıca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada,karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klirensini önemli ölçüde artırdığıgörülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi,normal ketiapin uygulamasına göre, karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapindeortalama % 13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek orandagerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapinkonsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğini azaltabilir.Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikteverilmesi, ketiapin klirensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur.Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisinebaşlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzimindüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğütakdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaşyavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisiolmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikteverildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli deği

şikllkli

rensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapin XR'a karşı lityum ve ketiapin XR'ın 6 haftalık, randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenengruba kıyasla gözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolansve kilo alma insidansı daha yüksekti (Bkz. Bölüm 5.1).

10

Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alançocuklar ve ergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarındalökopeni ve nötropeni insidansı daha yüksek bulunmuştur.

Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun birkromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlanmn doğrulanmasıtavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisibilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Birinci trimester

Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin

(yani 300-1000 gebelik sonucu)

çok fazla miktarda olmayan yayınlanmışverileri malformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışınınolduğunu düşündürmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesinbir sonuç çıkanlamamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesigörülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca;beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Üçüncü trimester

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya besle

nmLaktasyon dönemi

Yayınlanmış raporlarda ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlı

11

görünmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da ketiapin XRtedavisinden hangisinin kesilmesi gerektiğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısındandoğrudan ilgili değildir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bukonudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamalarıönerilmelidir.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serumtrigliserid düzeylerinde yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDLkolesterol) artış, HDL kolesterolde düşme, ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü veekstrapiramidal semptomlardır.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma²²

Yaygın: Lökopeni^1,28, nötrofil sayısında azalma, eozinofillerde artış²⁷

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹³, nötropeni¹

Seyrek: Agranülositoz²⁶

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (aleıjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁵

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁵, total T4⁵de azalma²⁴, serbest T4⁵de

azalma²⁴, total Ts'de azalma²⁴, TSH'da artış²⁴ Yaygın olmayan:Serbest T3⁵de azalma²⁴, hipotiroidism²¹

Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış^10,30, total kolesterol

12

(genellikle LDL kolesterol) düzeylerinde artış^11,30, HDL kolesterol düzeyinde azalma^17,30, kilo artışı^8,30Yaygın:İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu^6,30

Yaygın olmayan: Hiponatremi¹⁹, Diabetes Mellitus^1,5, önceden var olan diyabetin

şiddetlenmesi

Seyrek: Metabolik sendrom²⁹

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara

eğilimli davranışlar²⁰

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme

bozuklukları gibi ilişkili reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi^4,16, somnolans^2,16, baş ağrısı, ekstrapiramidal

semptomlar^1,21 Yaygın:Disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,5, senkop^4,16

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²³

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,12,18, bradikardi³²

Vasküler hastalıklar

Y aygın: Ortostatik hipotansiyon^4,16

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne²³

Yaygın olmayan: Rinit

Seyrek: Uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁵

Yaygın olmayan: Disfaji⁷

Seyrek: Pankreatit¹, intestinal obstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz(ALT)düzeylerinde yükselme³,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³

Yaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme³

Seyrek: Sanlık⁵, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁵, Stevens-Johnson sendromu⁵

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

13Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu

Konjenital ve kahtımsal/genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüste şişme, adet düzensizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,9

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, pireksi

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış¹

(1) Bkz Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasınınkesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir.Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adreneıjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özelliklebaşlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalardasenkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formülasyonununpazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(6) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin

> 200 mg/dL (>11,1 mmol/L) ölçülmesi.

(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

(8) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavininilk haftalarında ortaya çıkar.

(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akutplasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk,bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı,tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(10) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(11) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolümde

> 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen buartışın ortalaması >41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

(12) Aşağıdaki metine bakınız.

(13) Plateletlerin en az bir defa < 100 x 109/L olarak ölçülmesi.

(14) Kan kreatinin fosfokinazm klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmışta.

(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 pg/L(> 869,56 pmol/L) erkekler; > 30 pg/L (> 1304,34 pmol/L) kadınlar.

(16) Düşüşlere neden olabilir.

(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL(1,282 mmol/L) kadınlarda

(18) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olanhastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalamadeğişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plaseboarasında benzerdir.

(19) En az bir defa > 132 mmol/L'den< 132 mmol/L'ye geçiş.

(20) Ketiapin XR ketiapin tedavisi sırasmda ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihardüşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(21) Bkz. Bölüm 5.1

(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11 'inde en azbir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL(7,45 mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindekiortalama en yüksek düşüş 1,50 g/dL'dir.

(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatankalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişikliklerherhangi bir zamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda

> 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

(25) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri >1,5 x 109/L'den

< 0,5 x 109/L'ye geçiş (Bkz. Bölüm 4.4).

(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

> 1 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç soması herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

< 3 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerinbirden fazlasmda kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(31) Bkz. Bölüm 4.6

(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasmda meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgiliolaylara bağlıdır.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Pediyatrik popülasvon:

Yukarıda erişkinlerde tanı

mÇocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle ta

hmin

edilemiyor).

15Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Prolaktinde yükselme¹

Metabolizma ve beslenme hastakkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar^3,4

Yaygın: Senkop

Vasküler hastakkları

Çok yaygın: Kan basıncı artışı²

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite³

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar <18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L)erkekler; >26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1 'inde daha azaında prolaktin düzeyi>100 mcg/L olmuştur.

2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the NationalInstitutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20 mmHg sistolikveya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6 haftalık)plasebo kontrollü çalışmada.

3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklar veergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.

4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizle

nm4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıyakaçması şeklindedir. Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi,rabdomiyoliz, solunum depresyonu, üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veyaajitasyon, koma ve ölüme neden olabilir. Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığıolan hastalarda doz aşımı etkilerinde artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz.Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).

16

Doz asımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakımuygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterlioksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi vedesteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigmininkardiyak iletim üzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarakönerilmez. Fizostigmin EKG yükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangibir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigminkullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır.Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşın doz ketiapin olgulannda, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapininindüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğindenepinefiin ve dopaminden kaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATCkodu: N05AH04

Etki mekanizması

Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapininbeyin serotonin (5HT2), dopamin Dı ve D2 reseptörlerine afinite gösterir. D2reseptörlerine nazaran 5HT2 için daha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizmininbu kombinasyonunun tipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında ketiapin klinikantipsikotik özelliklerine ve düşük ekstrapiramidal yan etkisine (EPS) katkıdabulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin ve norketiapin benzodiazepin reseptörlerindebelirgin bir afiniteye sahip değildir; ancak histamineıjik ve adrenerjik alfalreseptörlerinde yüksek afiniteye, adreneıjik alfa2 reseptörlerinde orta düzeydeafiniteye ve bazı muskarinik reseptörlerde orta ila yüksek afiniteye sahiptir.Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NET inhibisyonu,antidepresan olarak ketiapin XR'ın terapötik etkililiğine katkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik etki

Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve

17

D2-reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarını yükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin dopamin D2 reseptörlerini etkili birşekilde bloke eden dozlarda, yalmzca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronikuygulamayı takiben depolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilikgösterir, ancak nigrostriatal dopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin akut vekronik uygulama sonrasında haloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaçtedavisi görmemiş Cebus maymunlarında minimal düzeyde distoniye neden olmuştur(Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik Etkililik

Şizofreni

Ketiapin XR'ın şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinikaçıdan stabil olup ayakta tedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü ketiapin'den ketiapin XR'a geçiş çalışmasında ortaya konmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklikolmuştur. Plaseboya kıyasla, ketiapin XR 400 mg/gün, 600 mg/gün ve 800 mg/günistatistiksel açıdan anlamlı iyileşme sağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etkiboyutu, 400 mg dozuyla sağlanandan daha büyük olmuştur.

6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki primer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastaların yani, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veyaPANSS total skorları randomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte %20 artmış olanhastaların oranı olmuştur. 400 mg ila 800 mg ketiapin tedavisiyle stabil hale gelmişolan hastalarda günde bir kez verilen eşdeğer dozdaki ketiapin XR'a geçişyapıldığında etkililiğin korunduğu görülmüştür.

16 hafta boyunca ketiapin XR tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalarındaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından ketiapin XR'm plasebodandaha etkili olduğu izlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasında hesaplanan relaps riskiplaseboyla saptanan %68,2'ye kıyasla ketiapin XR tedavi grubu için %14,3 olmuştur.Ortalama doz 669 mg olmuştur, ketiapin XR tedavisi ile 9 aya kadar (ortalama 7 ay)herhangi bir ilave güvenlilik bulgusu ilişkilendirilmemiştir. Özellikle, EPS ile ilişkiliadvers olaylar ve kilo artışı, uzun dönem ketiapin XR tedavisi ile artmamıştır.

Bipolar bozukluk

Orta ila şiddetli manik epizotların tedavisinde, ketiapin, 3 ve 12. haftalarda manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir,ketiapin XR'ın etkililiği, ilave 3 haftalık çalışmada da plaseboya kıyasla anlamlıbulunmuştur, ketiapin XR'ın doz aralığı 400 ila 800 mg/gün olup, ortalama dozyaklaşık 600 mg/gün idi. 3 ve 6. haftalarda akut orta ila şiddetli manik epizotlardadivalproeks ile kombinasyon verileri sınırlı olup, kombine tedavi iyi tolere edildi. Bu

18

veriler, 3. haftada ilave etki gösterdi, ikinci çalışmada ise, 6. haftada ilave bir etki gözlenmedi.

Yapılan bir klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta depresif epizotlarda 300 mg/gün ketiapin XR, plaseboya kıyasla, MADRS total skorun azaltılmasındaüstün etkilil

ik

gösterdi

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif ataklan olan hastalarda, 8 hafta boyunca Ketiapin FilmTabletin 300 mg ve 600 mg'lık dozlannın plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaransonuç ölçümlerinde; MADRS'de ortalama iyileşme ve MADRS total skorundabaşlangıca kıyasla en az %50'lik iyileşme olarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeydeüstünlük sağladı. Ketiapin Film Tabletin 600 mg'lık dozunu alan hastalarla300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg Ketiapin Film Tablete yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakatdepresif semptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanı

mınn

değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veyamikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajanmonoterapisine kıyasla, herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçensürenin artması açısından (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir.Ketiapin, lityum veya valproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila800 mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin XR, plasebo ve ketiapin XR ile karşılaştınlmıştır. Lityum eklenen grup veplasebo eklenen grup arasında YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalamaiyileşme farkı 2,8 olarak bulunmuştur ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyaslaYMRS'de %50'lik iyileşme) hastalar açısından bu fark %11 olarak belirlenmiştir(lityum ilave edilen grupta %79, plasebo ilave edilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesi açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin,bipolar I bozukluğu olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensinekadar geçen süreyi artırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu.Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısı ketiapin grubunda 91 (%22,5), plasebogrubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi (%26,1). Devam eden ketiapindenlityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yamt veren hastalarda, bu sonuç, lityumtedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçen sürede bir artış ileilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

MDB 'de majör depresif epizotlar

iki kısa süreli (6 haftalık) bir çalışmaya, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan hastalar dahil edildi. MADRS total skorundaki iyileşme ile ölçülendepresif semptomlarda azalma bakımından, devam etmekte olan antidepresantedavisine (amitriptilin, bupropiyon, sitalopram, duloksetin, essitalopram, floksetin,paroksetin, sertralin veya venlafaksin) ek olarak uygulanan 150 mg ve 300 mg/gün

19

dozlarındaki ketiapin XR, tek başına antidepresan tedavisine kıyasla, üstünlük gösterdi (plaseboya kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklik 2-3,3 puan).

MDD'de uzun dönem etkililik ve güvenlilik, ilave tedavi olarak değerlendirilmedi; ancak, erişkin hastalarda monoterapi olarak değerlendirildi (Bkz. aşağıda).

Aşağıdaki çalışmalar ketiapin XR monoterapisi ile gerçekleştirildi; ancak, ketiapin XR yalnızca ilave tedavi olarak endikedir:

Yapılan dört monoterapi çalışmasının üçünde (8 haftaya kadar), majör depresif bozukluk olan hastalarda ketiapin XR 50 mg, 150 mg ve 300 mg/gün, Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADRS) total skorunda iyileşme ileölçüldüğü üzere, depresif semptomları azaltmada, plaseboya kıyasla, üstünlük gösterdi(plaseboya kıyasla LS ortalama değişiklik 2-4 puan).

Monoterapi ile relaps önleme çalışmasında, depresif epizodu hastalar en az 12 hafta boyunca açık etiketli ketiapin XR tedavisi ile stabilize edildi ve 52 hafta süreyle gündebir kere ketiapin XR'a veya plaseboya randomize edildi. Randomizasyon fazındaortalama ketiapin XR dozu 177 mg/gün idi. Relaps insidansı, ketiapin XR ile tedaviedilen hastalarda %14,2; plasebo grubunda %34,4 idi.

Majör depresif bozukluğu olan ve demansı bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) yürütülen kısa süreli (9 haftalık) bir çalışmada, 50 mg ila 300 mg/günaralığında esnek dozlama yapılan ketiapin XR, MADRS total skoru ile ölçülendepresif semptomları azaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortayakoymuştur (plaseboya kıyasla LS ortalama değişiklik -7,54). Bu çalışmada ketiapinXR'a randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4.gün'de 100 mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg/gün'e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlıolarak 300 mg/gün'e kadar arttmlabilmiştir. Ortalama ketiapin XR dozu 160mg/gün olmuştur. Ekstrapiramidal semptom insidansı haricinde (Bkz. bölüm 4.8),günde bir kez ketiapin XR'ın yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaşarası) tolerabiliteyle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Rando

m

ize edilen 75 yaşüzerindeki hastaların oranı % 19 olmuştur.

Klinik Güvenlilik

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin ile %7,8; plasebo ile %8,0; bipolar mani: ketiapin ile %11,2;plasebo ile %11,4). Kısa süreli plasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyonçalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ekstrapiramidalsemptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli, plasebo kontrollü bipolardepresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile %8,9;plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresif bozukluktamonoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XRile %5,4; plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrolü, majör depresif bozukluğuolan yaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XRile %9,0; plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, advers olayinsidansı (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi,

20

distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması, psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kgila 600 mg doz ile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise0,2 kg idi. Ketiapin ile tedavi edilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışıyaşayan hastaların oranı 50 mg/gün dozunda %5,3; 400 mg/gün dozunda %15,5 idi(600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük); plasebo ile %3,7 idi.

6 haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin XR'a kıyasla plasebo ve ketiapin XR verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi dahafazla advers olaya neden oldu (plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla lityum ilaveedilen grupta %63). Güvenlilik bulgulan, lityum grubunda hastalann%16,8'inde, plasebo grubunda hastalann %6,6'sında ekstrapiramidal semptomgeliştiğini ortaya koydu. Bu semptomlann büyük bir çoğunluğu lityum grubunda%15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi. Somnolansinsidansı da, plasebo ilave edilen ketiapin XR grubuna kıyasla (%5,5), lityum ilaveedilen ketiapin XR grubunda daha yüksekti (%12,7). Aynca, lityum ilave edilengrupta daha fazla hastada (%8,0), plasebo grubuna kıyasla (%4,7), tedavi sonrasındakilo artışı gözlendi (>%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalannda, hastalann ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastalann ketiapin veya plaseboya randomize edildiğirandomize geri çekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketlifazda ortalama kilo artışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon dönemindeortalama kilo artışı, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboyarandomize edilen hastalarda, açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48.hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalann katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı,plaseboya kıyasla, ketiapin grubunda yüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayılan >

1,5X10⁹/L>1,5X10⁹/L%

2,9 iken aynı oran < 0,5xl0⁹/Ldeğeri için % 0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2; plasebo grubunda %2,7idi. Bu çalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinikaçıdan anlamlı değişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenendeğişiklikler,

kl

inik semptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

21

Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçteikisinde, ketiapin tedavisinin sonlandınlması, tedavi süresinden bağımsız olarak, totalve serbest T4 üzerinde geriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş bir

kl

inik çalışmada şizofrenili veyaşizoafektif bozukluğu olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığıderecesinde artış olan hastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin(%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik etkililik

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonununyaklaşık %45'inde DEHB tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollüşizofreni tedavisi çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapineyanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozdabaşlandı ve doz 2. gün 100 mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titre edildi(mani 400-600 mg/gün; şizofreni 400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapiniçin -6,56 idi. Cevap oranlan (YMRS iyileşmesi >%50) ketiapin 400 mg/gün için%64, 600 mg/gün için %58 ve plasebo kolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -8,16 ve 800 mg/günketiapin için -9,29 idi. Düşük doz ya da yüksek doz ketiapin rejimi, başlangıca kıyaslaPANSS total skorunde %30'luk azalma olarak tanımlanan yanıt elde edilen hastayüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hem mani hem de şizofrenide, yüksekdozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranlan ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin XR etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda et

kiğinnm

esine ilişkin veri mevcut değildir.

Klinik güvenlilik

Yukanda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalannda, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranlan, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9;bipolar mani çalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında%0'a kıyasla %1,1 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücutağırlığının >%7 oranında kilo artışı, şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla%17 ve bipolar depresyon çalışmasında %6,8'e kıyasla %İ3,7 idi. Plaseboya kıyasla

22

aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında %1,3'e kıyasla

%1,4;

bipolar mani çalışmasında %0'a kıyasla %1,0 ve bipolar depresyonçalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavi sonrasıuzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; buhastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu.

Uzun dönem güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda veergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla,çocuklarda ve ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktindüzeylerinde artış daha sık görüldü (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından,uzun dönemde normal büyüme açısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütleindeksinde (VKT) en az 0,5'lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklikölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların% 18,3 'ü bu kriteri karşıladı.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Ketiapin, oral uygulama soması iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat soma ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşır. Ketiapinin aktifmetaboliti olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları,ketiapinin

%

35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ilegünde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (ketiapinfilm tablet) karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabitdurumda maksimal plazma konsantrasyonu (Cmaks) %13 düşük bulunmuştur,ketiapin XR, ketiapin çabuk salimli tabletle (ketiapin film tablet)karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan(EAA) değeri % 18düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlammı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin C_maks ve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistiki anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğinformülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği gözardı edilemez. Bunakarşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmaks ve EAA değerleriüzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur, ketiapin XR'ın günde bir defa açkamına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin plazma proteinlerine

%23

Biyotransformasvon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkanmiktar ana bileşiğin

%

5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşmasıve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu

in vitroin vitroin vitromi

aracılığıyla metabolizeedilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesiolası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerininindüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotikhastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasmda ketiapin uygulamasından sonrasitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasvon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yan-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık % 73'ü idrarla ve % 21 dışkıylauzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5'den daha az bir miktarım temsil edenilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmavan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaslılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi, yaşlan 18-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık

%

30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi <30 ml/dakika/l,73m²) olan hastalarda, yaklaşık % 25 oranında azalmıştır amabireysel klerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

24

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klirensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafındanmetabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerindeyükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm4.2).

Pedivatrik popülasvon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin (ketiapin) ile tedavi edilen, yaşlan 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi.Kararlı halde doz ile normalleşen ana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklardave ergenlerde (10-17 yaş), erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmax değeri,erişkinlere kıyasla gözlenen aralığın daha yüksek uçundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktifmetabolit norketiapinin AUC ve Cmax değeri de çocuklarda daha yüksekti (sırasıyla%62 ve %49); ergenlerde (13-17 yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

Ketiapin XR'ın çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

5.3. Klinik-öncesi güvenlilik verileri

İn vitroin vivokl

inik araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma,hemoglobin konsantrasyonunda düşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısındadüşme; köpeklerde lens opaklığı ve katarakt gözlendi (Bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lensbulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofotal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuramn fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz matemal etkilerin varlığındagörüldü. Bu etkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veyaçok az üzerinde olan matemal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bubulgunun ilintili olup olmadığı bilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelikoranının düşmesi görülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ileilişkilidir ve hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyleinsanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Etil selüloz

25

Sodyum sitrat dihidrat

Kolloidal silikondioksit

Magnezyum stearat

Sodyum lauril sülfat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Trietil sitrat

Setil alkol

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 “C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 uzatılmış salimli tablet içeren opak PVC/ Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

AdresiTel

: (212) 362 18 00

Faks8. RUHSAT NUMARASI

2015/604

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ26

¹