Kuzelva 70 Mg Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Tnmni1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KUZELVA 70 mg Enjeksiyonluk Çözelti içeren Kullanıma Hazır Enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 1 mİ çözeltide 70 mg erenumab içerir.

Erenumab, Çin hamsteri över (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilmiş bir proteindir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit..................y.m.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti.

Çözelti berrak ila opelesan, renksiz ila açık sarıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Ayda en az 4 migren ağrılı günü olan ve migren profilaksisi için kullanılan diğer ilaçlara yanıt vermeyen erişkin migren hastalarında kullanılır.

4.2 Fozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, migrenin teşhis ve tedavisinde tecrübeli hekimlerce başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Bu tedavi, ayda en az 4 migren ağrılı günü olan ve migren profilaksisi için kullanılan diğer ilaçlara yanıt vermeyen erişkin migren hastalarına yöneliktir.

Yetişkinlerde önerilen KUZELVA dozu her 4 haftada bir 70 mg'dır. Bazı hastalar her 4 haftada bir 140 mg dozdan fayda görebilir.

Her bir 140 mg'lık doz 70 mg'lık birbirini izleyen iki subkutan enjeksiyon olarak verilir.

Klinik çalışmalar, tedaviye cevap veren hastaların çoğunluğunun 3 ay içinde klinik fayda gösterdiğini kanıtlamıştır. 3 aydan sonra tedaviye herhangi bir yanıt vermeyen hastalarda tedavinin bırakılmasıdüşünülmelidir. Sonrasında tedaviye devam etme ihtiyacının düzenli olarak değerlendirilmesiönerilir. ¹

Uygulama şekli

KUZELVA subkutan olarak uygulanır.

Uygulama öncesinde, çözelti görsel olarak teftiş edilmelidir. Bulanıksa, belirgin biçimde san renkliyse veya tanecikler veya partiküller içeriyorsa çözelti enjekte edilmemelidir.

Enjeksiyon bölgesinde rahatsızlıktan kaçınmak üzere, kullanıma hazır enjektör, enjekte edilmeden önce en az 30 dakika boyunca oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) bekletilmeli ve direkt güneş ışığındankorunmalıdır. Kullanıma hazır enjektörün tüm içeriği enjekte edilmelidir. Enjektör sıcak su veyamikrodalga gibi bir ısı kaynağı kullanılarak ısıtılmamak ve çalkalanmamahdır.

KUZELVA'nm uygun eğitim sonrasında hastanın kendisi tarafından uygulanması amaçlanmaktadır. Enjeksiyonlar aynı zamanda uygun eğitimden geçmiş bir diğer kişi tarafından da uygulanabilir.Enjeksiyon kama, uyluğa veya üst kolun dış kısmına (yalnızca enjeksiyonu hasta dışında birisiyapıyorsa koldan yapılmalıdır, bkz. Bölüm 5.2) uygulanabilir. Enjeksiyon yerleri her uygulamadadeğiştirilmelidir ve derinin hassas, morarmış, kırmızı veya sert olduğu kısımlara enjeksiyonyapılmamalıdır.

KUZELVA kullanıma hazır enjektörün tüm içeriği enjekte edilmelidir. Her bir kullanıma hazır enjektör sadece tek kullanımlık olup, hiçbir kalıntı muhtevası kalmaksızın tüm içerik uygulanacakşekilde tasarlanmıştır.

Broşürdeki kullanma talimatlarında kapsamlı uygulama talimatları verilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR <30 ml/dakika/1,73 m²) olan hastalar araştırılmamıştır. KUZELVA klinik çalışmalarından birleştirilmiş verilerde popülasyon farmakokinetiği analizi normal böbrekfonksiyonu olanlara kıyasla hafif veya orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda erenumabınfarmakokinetiğinde bir farkı ortaya koymamıştır. Bir insan immünoglobulin G olan erenumabböbrekler tarafından atılmadığından ve renal klirens erenumab için majör bir klirens yolağıolmadığından hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda dozda ayarlama gerekli değildir(bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yürütülmemiştir. Bir insan immünoglobulin G olan erenumab sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmediğinden ve hepatik

klPediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki çocuklarda KUZELVA'nm güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda yapılmış bir çalışma mevcut değildir. Erenumabın farmakokinetiği yaştan etkilenmediğinden, dozda ayarlama gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Erenumaba veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Belirli majör kardiyovasküler hastalıkları olan hastalar klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalar için güvenlilik verileri mevcut değildir.

Aşın duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında deneyimde erenumab ile döküntü, anjiyoödem ve anafilaktik reaksiyonlar dahil ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar dakikalar içinde meydana gelebilsede bazılan tedavinin üzerinden bir haftadan fazla geçtikten sonra meydana gelebilir. Bu bağlamda,hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonlan ile ilişkili semptomlar konusunda uyanlmalıdır. Ciddi veyaşiddetli bir aşın duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, uygun tedavi başlatılır ve erenumab ile tedavisürdürülmez (bkz., Bölüm 4.3).

Kabızlık

Kabızlık, KUZELVA'mn yaygın bir istenmeyen etkisidir ve genellikle hafif veya orta şiddettedir. Vakalann çoğunda, KUZELVA'mn ilk dozundan sonra başladığı bildirilmiştir; ancak belirli bir süretedavi gördükten sonra kabızlık yaşayan hastalar da vardır. Çoğu durumda kabızlık üç ay içindeortadan kalkmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde, erenumab ile ciddi komplikasyonlarla birl

iklm

alıdır. Kabızlık, klinik olarak uygun olduğu şekildederhal tedavi edilmelidir. Şiddetli kabızlık için tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Hipertansiyon

Pazarlama sonrası dönemde KUZELVA kullanımını takiben hipertansiyon gelişimi ve daha önceden var olan hipertansiyonda kötüleşme bildirilmiştir. Hastaların büyük kısmında daha önceden var olanhipertansiyon ya da hipertansiyon için risk faktörleri olduğu belirlenmiştir. Farmakolojik tedavininve bazı durumlarda hastaneye yatışm gerekli olduğu vakalar gözlenmiştir. Hipertansiyon tedavisırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilir; fakat en yaygın olarak doz uygulamasındansonraki yedi gün içinde bildirilmiştir. Vakalann büyük kısmında, hipertansiyonun ortaya çıkışı ya dakötüleşmesi, ilk dozdan sonra bildirilmiştir. KUZELVA, bildirilen vakalann çoğunda bırakılmıştır.

KUZELVA ile tedavi edilen hastalar yeni başlangıçlı hipertansiyon ya da daha önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesi açısından takip edilmeli ve değerlendirme alternatif bir etiyolojibelirlemede başansız olursa, KUZELVA'nm bırakılmasının uygun olup olmadığıdeğerlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Latekse duyarlı kişiler

KUZELVA kullanıma hazır enjektörün çıkartılabilir kapağı, latekse duyarlı kişilerde aleıjik reaksiyonlara neden olabilecek kuru doğal kauçuk lateks içerir.

3

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı kadın gönüllülerde yürütülen açık etiketli, tek dozlu, farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışmasında, etinil östradiol ve norgestimat içeren doğum kontrol hapı ile eşzamanlı olarak verilensubkutan 140 mg KUZELVA uygulaması kombine doğum kontrol hapının farmakokinetiğinietkilememiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen randomize, tek dozlu, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada sumatriptan ile eşzamanlı olarak verilen 140 mg intravenöz KUZELVA uygulaması tek başınasumatritpana kıyasla istirahat halinde kan basıncı üzerinde bir etki göstermemiştir. KUZELVAsumatriptanın farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Erenumab sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez ve sitokrom P450 enzimi ekspresyonu veya aktivitesini etkileyebilecek pro-enflamatuar sitokinlerde belirgin değişikliklereneden olması olası değildir. Sonuç olarak, sitokrom P450 enzimlerinin substratlan, indükleyicileriveya inhibitörleri olan eşzamanlı ilaçlarla etkileşimler olası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sağlıklı kadın gönüllülerde yürütülen ilaç etkileşimi çalışmalarında KUZELVA'nın kombine doğum kontrol hapının farmakokinetiğini etkilemediği görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için KUZELVA tedavisi sırasında özel bir gereklilik bulunmamaktadır. Hamilelik tespit edilirse, KUZELVA yalnızca potansiyel faydalar fetüs içinpotansiyel risklere gerekçe sağlıyorsa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

KUZELVA için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. ³

Laktasyon dönemi

Erenumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG'lerinin doğumdan sonraki ilk birkaç gün anne sütüne geçtiği, sonrasında kısa bir süre içinde düşük konsantrasyonlara düştüğübilinmektedir; sonuç olarak, bu kısa süre içinde emzirilen bebek için oluşabilecek bir risk olasılık dışıbırakılamamaktadır. Sonrasında emzirme sırasında KUZELVA kullanımı, sadece

klÜreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları kadın ve erkek fertilitesi üzerinde bir etki olmadığmı göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KUZELVA'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkiye sahip olması beklenmemektedir veya görülebilecek etki ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Toplamda 2500'ün üzerine hasta (2600 hasta yılından fazla) ruhsatlandırma çalışmalarında KUZELVA ile tedavi edilmiştir. Bunlar arasında 1300'den fazla hastada maruziyet en az 12 ayolmuştur.

70 mg ve 140 mg için bildirilen advers ilaç reaksiyonları enjeksiyon yeri reaksiyonları (%5,6/%4,5), kabızlık (%l,3/%3,2), kas spazmları (%0,l/%2,0) ve kaşıntıdır (%0,7/%l,8). Reaksiyonların çoğuhafif veya orta şiddette olmuştur. Bu çalışmalarda hastaların %2'sinden azı advers olaylar nedeniyleçalışmadan ayrılmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo l'de çalışmaların 12 haftalık plasebo kontrollü periyotları sırasında KUZELVA ile tedavi edilen hastalarda meydana gelmiş tüm ilaç advers reaksiyonları özetlenmektedir. Her bir sistem organsınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları sıklığa göre, en sık reaksiyon ilk belirtilecek şekildesıralanmıştır. Her bir sıklık gruplaması içinde, ilaç advers reaksiyonları ciddiliğine göre azalansıralamada sunulmaktadır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre üstelidir. Sıklıklar şu şekilde t

aaTablo 1 Sıklık ve organ sınıfına göre advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyon Sıklık kategorisi Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaksi, anjiyoödem, döküntü, şişme/ödem veürtikeri de içerenhipersensitivite reaksiyonları3 Yaygm Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Kabızlık Yaygm

5

Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşmtıb Yaygm Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastakkları Kas spazmları Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastakklar Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları8 Yaygm

8 “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız. b Kaşıntı jeneralize kaşıntı, kaşmtı ve kaşıntılı döküntü tercih edilen terimlerini içerir.

Secili advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Çalışmaların birleştirilen 12 haftalık plasebo kontrollü fazında enjeksiyon yeri reaksiyonları hafif ve çoğunlukla geçici olmuştur. 70 mg doz kullanan bir hasta uygulama yerinde döküntü dolayısıylaçalışmadan ayrılmıştır. En sık enjeksiyon yeri reaksiyonları lokalize ağrı, eritem ve kaşıntıdır.Enjeksiyon yerinde ağrı tipik olarak uygulamadan sonraki 1 saat içinde dinmiştir.

Kutanöz ve hipersensitivite reaksiyonları

Çalışmaların 12 haftalık plasebo kontrollü entegre fazında ciddi olmayan döküntü, kaşıntı ve şişme/ödem vakaları gözlenmiş olup bunlar vakaların çoğunda hafiftir ve tedaviden ayrılmaya nedenolmamıştır.

Anafilaksi ve anjiyoödem vakaları pazarlama sonrası düzende de gözlenmiştir.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, çift kör tedavi fazmda anti-erenumab antikor gelişiminin insidansı, 70 mg dozda erenumab alan hastalar (3'ünde in vitro nötralizan aktivite söz konusudur) arasında % 6,3 (56/884)ve 140 mg dozda erenumab alan hastalar (hiçbirinde in vitro nötralizan aktivite yoktur) arasında %2,6(13/504) bulunmuştur. Anti-erenumab antikor gelişiminin etkililik ya da güvenlilik üzerinde bir etkisiolmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda 280 mg'a varan dozlar hiçbir doz kısıtlayıcı toksisite kanıtına rastlanmaksızm subkutan olarak uygulanmıştır.

Doz aşımı durumunda hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiği şekilde destekleyici önlemler tesis edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, anti-migren preparatlan ⁴

ATC kodu: N02CX07

Erenumab, kalsitonin gen ilişkili peptit (CGRP) reseptörüne bağlanan bir insan monoklonal antikordur. CGRP reseptörü, trigeminal gangliyon gibi migren patofizyolojisi ile ilgili bölgelerdebulunur. Erenumab güçlü bir şekilde ve spesifik olarak CGRP bağlanması ile yarışır ve CGRPreseptöründe fonksiyonunu inhibe eder ve kalsitonin ailesinin diğer üyelerine karşı anlamlıfarmakolojik aktiviteye sahip değildir.

CGRP, nosiseptif sinyalizasyonu düzenleyen bir nöropeptid ve migren patofizyolojisi ile ilişkilendirilmiş bir vazodilatördür. Diğer nöropeptidlerin tersine, CGRP düzeylerinin migrensırasında anlamlı olarak arttığı ve baş ağrısında hafifleme ile normale döndüğü gösterilmiştir.İntravenöz CGRP infüzyonu hastalarda migren benzeri baş ağrısını indükleyerek, CGRP'ninmigrende nedensel bir rol oynuyor olabileceğini düşündürmektedir.

CGRP etkilerinin inhibe edilmesi, teorik olarak, iskemik ilişkili durumlarda kompansatör vazodilatasyonu hafifletebilir. Bir çalışmada, kontrollü egzersiz koşullan altında, stabil anjinası olangönüllülerde tek bir intravenöz 140 mg KUZELVA dozunun etkileri değerlendirilmiştir. KUZELVA,bu hastalarda plasebo ile karşılaştınldığında benzer egzersiz süresi göstermiştir ve miyokardiskemisini kötüleştirmemiştir.

Klik

etkililik ve güvenlilik:

KUZELVA (erenumab), migren spektrumu genelinde kronik ve epizodik migrende iki pivotal çalışmada migren profilaksisi için değerlendirilmiştir. İki çalışmada da çalışmaya kaydedilenhastalarda Baş Ağnsı Bozukluklannın Uluslararası Sınıfl

a

ması (ICHD-III) [InternationalClassification of Headache Disorders (ICHD-III)] tanısal kriterlerine göre en az 12 aylık migrenöyküsü (auralı veya aurasız) söz konusudur. Yaşlı hastalar (>65 yaş), kronik migren çalışmasındaopioid aşın kullanımı olan hastalar, epizodik migren çalışmasında ilaç aşın kullanımı olan hastalarve aynca önceden mevcut miyokard enfarktüsü, inmesi, geçici iskemik ataklan, stabil olmayananjinası olan, tarama öncesindeki 12 ay içerisinde koroner arter bypass ameliyatı veya diğer re-vaskülerizasyon prosedürleri geçirmiş olan hastalar çalışma dışı tutulmuştur. Yetersiz kontrollühipertansiyonu olan ya da BMI'si >40 olan hastalar Çalışma 1 dışında tutulmuştur.

Kronik migrenÇalışma 1

KUZELVA (erenumab), auralı veya aurasız migrenli (ayda >15 baş ağnlı gün ve ayda > 8 migrenli gün) hastalarda randomize, çok merkezli, 12 haftalık, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada kronikmigrenin profilaksisi için monoterapi olarak değerlendirilmiştir.

667 hasta, akut ilaç aşın kullanımı (toplam hastalann %41'inde mevcut) varlığına göre katmanlandınlarak 3:2:2 oranında plasebo (n = 286) veya 70 mg (n = 191) veya 140 mg (n = 190)erenumab almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma sırasında hastaların akut baş ağnsı tedavilerikullanmalanna izin verilmiştir.

Demografik özellikler ve çalışma başlangıcındaki hastalık karakteristikleri çalışma kollan arasında dengeli ve birbirine yakın olmuştur. Hastalann medyan yaşı 43 olup %83 'ü kadın ve %94'ü beyazdır.Çalışma başlangıcında ortalama migren sıklığı yaklaşık ayda 18 migrenli gündür. Genel olarak %68'ietkisizlik veya kötü tolerabilite nedeniyle bir veya daha fazla önceki profilaktik farmakoterapi ilebaşansızlık yaşamıştır ve %49'u etkisizlik veya kötü tolerabilite nedeniyle iki veya daha fazla öncekiprofilaktik farmakoterapi ile başansızlık yaşamıştır. Erenumab kollannda toplam 366 (%96) hasta ve ⁵plasebo kolunda 265 (%93) hasta çalışmayı tamamlamıştır (başka bir deyişle 12. haftadeğerlendirmesini tamamlamıştır).

1 .ay için aylık analizde, ortalama aylık migrenli günlerde plaseboya göre azalma gözlenmiştir ve bir takip amaçlı haftalık analizde erenumab etki başlangıcı, uygulamanın ilk haftasından itibarengörülmüştür.

Şekil 1 Çalışma l'de^a zaman içinde aylık migrenli günlerde başlangıca göre değişiklik (3. ayda birincil sonlanım noktası dahil)

Tablo 2 Çalışma l'de 12. haftada etkililik ve hasta tarafından bildirilen sonuçlarda başlangıca göre değişiklik

KUZELVA (erenumab)140 mg(n = 187) KUZELVA (erenumab)70 mg(n = 188) Plasebo (n = 281) Tedavi farkı (%95 GA) p-değeri Etkililik sonuçlan MMD Ortalama değişiklik (%95 GA)Başlangıç (SS) -6,6 (-7,4; -5,8) 17,8(4,7) -6,6 (-7,5;-5,8) 17,9(4,4) -4,2 (-4,9; -3,5) 18,2 (4,7) İkisi de -2,5 (-3,5,-1,4) İkisi de <0,001 >%50 MMD yanıtı verenler Yüzde r%l %41,2 %39,9 %23,5 Geçerli değil İkisi de <0,001a'd >%75 MMD yanıtı verenler Yüzde[%1 %20,9 %17,0 %7,8 Geçerli değil Geçerli değilb

8

Aylık akut migrene özgü ilaçlı günler Ortalama değişiklik (%95 GA) Başlangıç (SS)	-4,1 (-4,7; -3,6) 9,7 (7,0)	-3,5 (-4,0; -2,9) 8,8 (7,2)	-1,6 (-2,1; -U) 9,5 (7,6)	70 mg: -1,9 (-2,6;-U) 140 mg: -2,6 (-3,3;-1,8)	İkisi de <0,001a
Hasta tarafından bildirilen sonuç ölçümleri
HIT-6 Ortalama değişiklik (%95 GA)	-5,6 (-6,5; -4,6)	-5,6 (-6,5; -4,6)	-3,1 (-3,9; -2,3)	70 mg: -2,5 (-3,7; -1,2) 140 mg: -2,5 (-3,7; -1,2)	Geçerli değilb
MIDAS toplamı Ortalama değişiklikc (%95 GA)	-19,8 (-25,6; -14,0)	-19,4 (-25,2; -13,6)	-7,54 (-12,4; -2,7)	70 mg: -11,9 (-19,3;-4,4) 140 mg: -12,2 (-19,7;-4,8)	Geçerli değilb
GA = güven aralığı; MMD = aylık migrenli günler; HIr Migren Disabilite Değerlendirmesi;a İkincil sonlanım noktalan için tüm p-değerleri düzeltiçoklu karşılaştırmalar için düzeltme sonrasında istatistikb Araştırma sonlanım noktalan için p-değeri verilmemelic HIT-6 için: 12 haftalık çift kör tedavi fazının son 4 h;azalma değerlendirilmiştir. MIDAS için: 12 haftadadeğerlendirilmiştir. Veri toplama için 3 aylık bir geri çağd p değeri, olasılık oranlanna dayalı hesaplanmıştır.			'-6 = Baş Ağrısı Etki Testi; MIDAS = lmemiş p-değerleri olarak bildirilir ve sel olarak anlamlıdır. dedir. iflasında başlangıca göre değişiklik ve iaşlangıca göre değişiklik ve azalma;ırma periyodu kullanılmıştır.

Bir veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda gözlenen aylık migrenli günlerde (MMD) azalma bakımından tedavi farkı, erenumab 140 mg ile plasebo arasında -3,3 gün (%95 GA: -4,6, -2,1) iken erenumab 70 mg ile plasebo arasında -2,5 gün (%95 GA: -3,8, -1,2) olmuştur. İki veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda bufark, erenumab 140 mg ile plasebo arasında -4,3 gün (%95 GA: -5,8, -2,8), erenumab 70 mg ileplasebo arasında ise -2,7 gündür (%95 GA: -4,2, -1,2). Ayrıca, bir veya daha fazla profilaktikfarmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalar arasında MMD'de en az %50 azalma elde edenhastaların oranı, plasebo ile karşılaştırıldığında erenumab ile tedavi edilenlerde daha yüksektir (140mg için %40,8, 70 mg için %34,7 karşısında plasebo için %17,3); olasılık oranlan 140 mg için 3,3(%95 GA: 2,0, 5,5) ve 70 mg için 2,6'dır (%95 GA: 1,6, 4,5). İki veya daha fazla profilaktikfarmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda bu oran 140 mg için 541,3 ve 70 mg için %35,6karşısında plasebo için %14,2 olup olasılık oranlan sırasıyla 4,2 (%95 GA: 2,2, 7,9) ve 3,5'tir (%95GA: 1,8, 6,6).

Çalışmada hastalann yaklaşık %41 'inde ilaç aşın kullanımı mevcuttur. Bu hastalarda MMD azalması bakımından erenumab 140 mg ile plasebo arasında ve erenumab 70 mg ile plasebo arasında gözlenentedavi farkı her iki durumda da -3,1 gündür (%95 GA: -4,8, -1,4); akut migrene özgü ilaç alınangünlerde azalma bakımından tedavi farkı ise 140 mg için -2,8 (%95 GA: -4,2, -1,4), 70 mg için ise -3,3'tür (%95 GA: -4,7, -1,9). Erenumab grubunda plaseboya karşı en az %50 MMD azalması elde

9

eden hastaların oranı daha yüksektir (140 mg için %34,6, 70 mg için 36,4 karşısında plasebo için %17,7) ve olasılık oranlan sırasıyla 2,5 (%95 GA: 1,3, 4,9) ve 2,7'dir (%95 GA: 1,4, 5,2)

Hastaların 70 mg ve/veya 140 mg erenumab aldığı Çalışma 1 'in bir yıllık açık etiketli uzatma fazında etkililik 1 yıla kadar sürdürülmüştür. Hastalann %74,1'i 52 haftalık uzatma fazını tamamlamıştır. İkidoz genelinde birleştirildiğinde, temel çalışmanın başlangıcına göre 52 hafta sonra -9,3 'lük bir MMDazalması gözlenmiştir. Çalışmayı tamamlayan hastalann %59'u çalışmanın son ayında %50 yanıtelde etmiştir.

Epizodik mierenÇalışma 2

KUZELVA (erenumab), auralı veya aurasız migrenli (ayda 4-14 migrenli gün) hastalarda randomize, çok merkezli, 24 haftalık, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada epizodik migrenin profilaksisi içindeğerlendirilmiştir.

995 hasta, 1:1:1 oranında 140 mg (n = 319) veya 70 mg (n = 317) erenumab veya plasebo (n = 319) almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma sırasında hastalann akut baş ağnsı tedavilerikullanmalanna izin verilmiştir.

Demografik özellikler ve çalışma başlangıcındaki hastalık karakteristikleri çalışma kollan arasında dengeli ve birbirine yakın olmuştur. Hastalann medyan yaşı 42 olup %85'i kadın ve %89'u beyazdır.Çalışma başlangıcında ortalama migren sıklığı yaklaşık ayda 8 migrenli gündür. Genel olarak %39'uetkisizlik veya kötü tolerabilite nedeniyle bir veya daha fazla önceki profilaktik farmakoterapi ilebaşansızlık yaşamıştır. Toplamda 140 mg'da 294 (%92) hasta, 70 mg kolunda 287 (%91) ve plasebokolunda 284 (%89) hasta çalışmanın çift kör fazını tamamlamıştır.

Erenumab ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alan hastalar ile karşılaştınldığmda, Ay 4'ten 6'ya kadar migrenli günlerin sıklığında başlangıca göre klinik olarak ve istatistiksel açıdan anlamlı azalmaolmuştur (Şekil 2). 1. aydan itibaren plasebodan farklılıklar gözlenmiştir.

Şekil 2 Çalışma 2'de zaman içinde aylık migrenli günlerde başlangıca göre değişiklik (Ay

4, 5 ve 6'da birincil sonlamın noktası dahil)

Tablo 3 Çalışma 2'de Hafta 13-24'te etkililikte ve hastalar tarafından bildirilen sonuçlarda başlangıca göre değişiklik

KUZELVA (erenumab)140 mg(n318) KUZELVA (erenumab)70 mg(n312) Plasebo (n316) Tedavi farkı (%95 GA) p-değeri Etkililik sonuçlan MMD Ortalama değişiklik (%95 GA)Başlangıç (SS) -3,7 (-4,0;'-3,3) 8,3 (2,5) -3,2 (-3,6;'-2,9) 8,3 (2,5) -1,8 (-2,2; -1,5) 8,2 (2,5) 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9) 140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) İkisi de <0,001 >%50 MMD yanıtı verenler Yüzde r%l %50,0 %43,3 %26,6 Geçerli değil İkisi de <0,001^ >%75 MMD yanıtı verenler Yüzde r%l %22,0 %20,8 %7,9 Geçerli değil Geçerli değilb Aylık akut migrene özgü ilaçb günler Ortalama değişiklik (%95 GA) Başlangıç (SS) -1,6 (-1,8;-1,4) 3,4 (3,5) -ı,ı (-1,3; -0,9) 3,2 (3,4) -0,2 (-0,4; -0,0) 3,4 (3,4) 70 mg: -0,9 (-1,2;-0,6) 140 mg: -1,4 (-1,7;- m İkisi de <0,001a Hasta tarafından bildirilen sonuç ölçümleri HIT-6 Ortalama değişiklik (%95 GA) -6,9 (-7,6; -6,3) -6,7 (-7,4; -6,0) -4,6 (-5,3; -4,0) 70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1) 140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3) Geçerli değilb MIDAS toplamı Ortalama değişiklikc (%95 GA) -7,5 (-8,3; -6,6) -6,7 (-7,6; -5,9) -4,6 (-5,5; -3,8) 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9) 140 mg: -2,8 (-4,0; - LD Geçerli değilb GA = güven aralığı; MMD = aylık migrenli günler; HIr Migren Disabilite Değerlendirmesi;a İkincil sonlanım noktalan için tüm p-değerleri düzeltiçoklu karşılaştırmalar için düzeltme sonrasında istatistikb Araştırma sonlanım noktalan için p değeri verilmemekc HIT-6 için: 12 haftalık çift kör tedavi fazının son 4 h<azalma değerlendirilmiştir. MIDAS için: 24 haftadadeğerlendirilmiştir. Veri toplama için 1 aylık bir geri çaj; "-6 = Baş Ağrısı Etki Testi; MIDAS = lmemiş p-değerleri olarak bildirilir ve sel olarak anlamlıdır. tedir. iflasında başlangıca göre değişiklik ve başlangıca göre değişiklik ve azalmaçırma periyodu kullanılmıştır.

11

Bir veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda gözlenen aylık migrenli günlerde (MMD) azalma bakımından tedavi farkı, erenumab 140 mg ile plasebo arasında -2,5 (%95 GA: -3,4, -1,7) iken erenumab 70 mg ile plasebo arasında -2,0 (%95 GA: -2,8, -1,2)olmuştur. Ayrıca, MMD'de en az %50 azalma elde eden hastaların oranı, plasebo ilekarşılaştırıldığında erenumab ile tedavi edilenlerde daha yüksektir (140 mg için %39,7, 70 mg için%38,6 karşısında; olasılık oranlan sırasıyla 3,1 (%95 GA: 1,7, 5,5) ve 2,9'dur (%95 GA: 1,6, 5,3).

Çalışma 2'nin yeniden randomizasyon kısmında etkililik 1 yıla kadar sürdürülmüştür. Hastalar aktif tedavi fazında (ATP) 70 mg veya 140 mg erenumaba yeniden randomize edilmiştir, %79,8'i, 52haftaya kadar devam eden tüm çalışmayı tamamlamıştır. Aylık migrenli günlerde başlangıçtan hafta52'ye kadarki azalma 70 mg ATP grubunda -4,22 ve 140 mg ATP grubunda -4,64. olmuştur Hafta52'de MMD'de başlangıca göre > %50 azalma elde eden gönüllülerin oranı 70 mg ATP grubunda%61,0 ve 140 mg ATP grubunda %64,9 bulunmuştur.

Pediatrik popülasvon

Pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Erenumab CGRP-R'ye bağlanma sonucunda doğrusal olmayan kinetik sergiler.

Öte yandan, terapötik açıdan ilgili dozlarda, her 4 haftada bir subkutan doz uygulamasını takiben erenumabın farmakokinetiği CGRP-R'ye bağlanmanın doyması nedeniyle büyük bir çoğunlukladoğrusaldır. Sağlıklı gönüllülerde ayda bir kez 140 mg doz ve ayda bir kez 70 mg dozun subkutanuygulanması sırasıyla 15,8 (4,8) pg/ml ve 6,1 (2,1) pg/mlTik Cmaks ortalaması (standart sapma [SS])ve sırasıyla 505 (139) gün*pg/ml ve 159 (58) gün*pg/mlTik EEAson ortalaması (SS) ilesonuçlanmıştır.

Her 4 haftada bir subkutan uygulanan 140 mg'lık dozları takiben çukur serum konsantrasyonlarında 2 kattan az birikim gözlenmiş ve serum çukur konsantrasyonları doz uygulamanın 12. haftasıitibariyle kararlı duruma yaklaşmıştır.

Emilim

Sağlıklı erişkinlere uygulanan 140 mg veya 70 mg erenumab tek subkutan dozundan sonra medyan pik serum konsantrasyonlarına 4 ila 6 gün içinde ulaşılmıştır; tahmini mutlak biyoyararlanım %82olmuştur.

Dağılım

140 mg'lık tek intravenöz dozu takiben, terminal faz (Vz) sırasında ortalama (SS) kararlı durum dağılım hacminin 3,86 (0,77) 1 olduğu hesaplanmıştır.

Biyotransformasvon / Eliminasvon

Erenumab için iki eliminasyon fazı gözlenmiştir. Düşük konsantrasyonlarda, eliminasyon baskın olarak hedefe (CGRP-R) doyurulabilir bağlanma ileyken, daha yüksek konsantrasyonlarda erenumabeliminasyonu büyük oranda spesifik olmayan proteolitik yolakladır. Doz uygulama periyodu boyuncaerenumab, 28 günlük efektif yanlanma ö

mr

ü ile spesifik olmayan proteolitik yolakla elimineolmuştur.

12

Özel popülasyonlar

Erenumabın farmakokinetiği, popülasyon FK analizi temelinde yaş, cinsiyet, ırk, migren alt tipi (epizodik veya kronik migren) veya kreatinin klirensinden etkilenmemiştir.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç gönüllülerden farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli veri yoktur. Bu nedenle bu hastalarda doz için herhangi bir ayarlama önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR <30 ml/dakika/1,73 m²) olan hastalar araştırılmamıştır. KUZELVA klinik çalışmalarından birleştirilmiş verilerde popülasyon farmakokinetiği analizi normal böbrekfonksiyonu olanlara kıyasla hafif veya orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda erenumabınfarmakokinetiğinde bir farkı ortaya koymamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yürütülmemiştir. Bir insan immünoglobulin G olan erenumab sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez ve hepatik klirens erenumab içinmajör bir klirens yolağı olmadığından hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalardadozda ayarlama gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, üreme ve gelişim toksisitesi konvansiyonel çalışmaları temelinde insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Erenumab ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Erenumab kemirgenlerde farmakolojik olarak aktif değildir. Sinomolgus maymunlarda biyolojik aktiviteye sahip olmakla birlikte, bu türtümörijenik riskin değerlendirilmesi için uygun bir model değildir. Erenumabın mutajenik potansiyelideğerlendirilmemiştir; öte yandan monoklonal antikorların DNA veya kromozomları değiştirmesibeklenmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, serum EAA'sı temelinde her 4 haftada bir 140 mg'lık ve 70 mg'lık klinik dozdan 123 kat ve 246 kat daha yüksek sistemik maruziyetlerde 6 aya kadar haftadai

ki

kez subkutan olarak 150 mg/kg'a varan dozların uygulandığı cinsel olgunluğa erişmişmaymunlarda advers etkiler gözlenmemiştir. Bu çalışmalarda vekil fertilite belirteçleri (üremeorganlarında anatomik patoloji veya histopatolojik değişiklikler) üzerinde advers etkiler degörülmemiştir.

Sinomolgus maymunlarında yürütülen bir üreme çalışmasında, EAA temelinde her 4 haftada bir 140 mg ve 70 mg'lık doz uygulama rejimi ile erenumab kullanan hastalarda elde edilenden 17 kat ve 34kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde gebelik boyunca erenumab dozu uygulandığında gebelik,embriyo-fetal veya post-natal gelişim (6 aylık yaşa kadar) üzerinde hiçbir etki görülmemiştir. Bebekmaymunlarda doğumda ölçülebilir erenumab serum konsantrasyonları gözlenerek, erenumabın diğerIgG antikorları gibi plasental bariyerden geçtiği gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Glasiyal asetik asit Enjeksiyonluk su

13

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yokluğunda, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın. Dondurmayın.

Nemden ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) saklama 14 günü aşmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

KUZELVA paslanmaz çelik iğne ve iğne kapağı (lateks içeren kauçuk) ile kullanıma hazır enjektörde (Tip 1 cam) tedarik edilir.

KUZELVA, 1 kullanıma hazır enjektör içeren paketler halinde tedarik edilir.

6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kull

anılmamı7. RUHSAT SAHİBİ

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi Suryapı & Akel İş MerkeziRüzgarlıbahçe Mah.

Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805 Kavacık / Beykoz / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/43

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

14
¹

²

³

⁴

⁵