Colastin-l 10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COLASTİN-L 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

10 mg Atorvastatin'e eşdeğer

Atorvastatin kalsiyum 10,85 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)........41,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz film kaplı, homojen görünüşlü, bir yüzünde “10” yazılı oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol (TK), LDL kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridin düşürülmesindeendikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve TK/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmişTK, LDL kolesterol veApo B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta COLASTİN-L tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti COLASTİN-L tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. COLASTİN-L ile tedaviye başlangıç ve idame dozları,başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere görebireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

1 / 27

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1)

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. COLASTİN-L günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

COLASTİN-L karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). COLASTİN-L aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

COLASTİN-L'nin tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg'a kadar arttırılabilir..

Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

2 / 27

Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri iledesteklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastalarıntedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştırancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir

.Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilikve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için COLASTİN-L, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ilefibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (bkz.Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, COLASTİN-L ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, COLASTİN-Lile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğindenemin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavirveya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda COLASTİN-L ile tedavi 40 mgile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ügeçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar

COLASTİN-L, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

- Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinenlerde

3 / 27

- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlarda

- Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi edilenlerde.

10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerindeki etkiler

Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olanhastalar karaciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalaranormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üstsınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozunazaltılması ya da COLASTİN-L'nin kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

COLASTİN-L önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı(KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ilekarşılaştırıldığında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığı dahayüksekti. Artmış risk özellikle çalışmaya girmeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarktgeçirmiş hastalarda dikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirenhastalarda atorvastatin 80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavibaşlamadan önce olası kanamalı inme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

İskelet kası üzerindeki etkiler

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış (>NÜS'ün 10 katı),miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamıtehdit etme potansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına,miyozite ve miyopatiye neden olabilir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşındevam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri iletanımlanır.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümü yapılmalıdır:

- Böbrek yetmezliği

4 / 27

- Hipotiroidi

- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikâye

- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiği düşünülmelidir.

- İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özelpopülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma KK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

Eğer KK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

Kreatin kinaz ağır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden KK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer KK seviyeleribaşlangıçta anlamlı derecede yüksekse (> NÜS'ün 5 katı) sonuçların doğrulanması içinseviyeler 5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında:

- Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya da güçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

- Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa KK seviyeleriölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (> NÜS'ün 5 katı) tedavikesilmelidir.

- Eğer kas semptomları ağırsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa KK seviyelerindeki artış NÜS'ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

- Eğer semptomlar düzelir ve KK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda veyakın takiple atorvastatine yeniden başlanması ya da alternatif bir statine başlanmasıdüşünülebilir.

- KK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (> NÜS'ün 10 katı) olursa ya da rabdomiyolizşüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

Atrovastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin,delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir veritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir dahil HIV proteazinhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve diğer fibrikasit türevleri, hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (boseprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir), eritromisin, niyasin, ezetimib ile eş zamanlı kullanımda miyopati riskide artar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşime girmeyen)düşünülmelidir.

5 / 27

Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazmakonsantrasyonunun arttırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunundüşürülmesi önerilir. Ek olarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda buhastalarda atorvastatinin daha düşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz.Bölüm 4.5).

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğuhastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statinikombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır(bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acilolarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine sonfusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, COLASTİN-L ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında değerlendirmeyapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

Pediyatrik kullanım:

Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşmaüzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.

Diabetes Mellitus:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi COLASTİN-L ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından riskfaktörleri taşıyan hastalarda, COLASTİN-L ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermenin uygun olduğuhiperglisemi seviyelerine yol açtığını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vaskülerriskteki azalma bu riske ağır basmaktadır bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir nedenolarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 100,9-124,3 mg/dl,vücut kitle indeksi (VKİ)>30 kg/m , trigeliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göregerek klinik olarak gerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

6 / 27

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısınınsubstratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca,çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyerklirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak datanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eşzamanlı kullanılması atrovastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışaneden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açmapotansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riski arttırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri(örneğin. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn.,elbasvir/grazoprevir) ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIVproteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Builaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılamayacağı durumlardaatorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanınuygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerlebirlikte kullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilinatorvastatin üzerindeki etkilerinin değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bunedenle orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında atorvastatinin dahadüşük bir maksimum dozunun düşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir.İnhibitörün başlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde kliniktakip önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler:

Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) eş zamanlı olarak verilmesiatorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlardaazalmaya neden olabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A indüksiyonu vehepatosit alım taşıyıcısıOATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfin uygulandıktan sonraatorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonundaanlamlı azalmaya yol açması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesiönerilir. Bununla birlikte rifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarınaetkisi bilinmemektedir ve eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalardikkatle takip edilmelidir.

7 / 27

Taşıyıcı inhibitörleri

Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alımtaşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisibilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililikaçısında hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz.Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfibrozil/fibrik asit türevleri

Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarla ilgili riskartabilir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşükatorvastatin dozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol

Kolestipol atorvastatin kalsiyum ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74)bulunmuştur. Bununla birlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığındakolestipol ve atorvastatin kalsiyum birlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyükolmuştur.

Fusidik asit

Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir.Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleriolmuştur.

Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ilebirlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

8 / 27

Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

Digoksin

Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takipedilmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatin kalsiyum'un bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

Varfarin

Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanındayaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisininbaşlanmasından sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derecenadir olarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombinzamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlarkullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erkendönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğindekumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombinzamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlemtekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya daprotrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.

İlaç etkileşimleri

Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atorvastatinin farmakokinetiğine etkisi

Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı&	Klinik Öneri#
Glecaprevir günde bir kere 400 mg/Pibrentasvir gündebir kere 120 mg, 7 gün	10 mg günde bir kere 7 günboyunca	8,3	Glecaprevir veya pibrentasvir içeren ürünlerlebirlikte uygulamakontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).
Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir gündeiki kere 200 mg, 8 gün (14.günden 21. güne)	1. günde 40 mg 20. günde 10mg	9,4	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda atorvastatiningünlük dozu 10 mg'ıaşmamalıdır. Bu hastalarınklinik takibi önerilir.
Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün	20 mg, tek doz	7,9
Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	8,7

9 / 27

Lopinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mggünde iki kere, 14 gün	20 mg günde bir kere 4 günboyunca	5,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 20 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibiönerilir.
Klaritromisin 500 mg günde iki kere, 9 gün	80 mg günde bir kere 8 günboyunca	4,5
Sakinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (57 günden itibaren günde ikikere 300 mg. 8. günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır),4.-18. günler arasında,atorvastatin dozundan 30dakika sonra	40 mg günde bir kere 4 günboyunca	3,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 40 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibiönerilir
Darunavir 300 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 9 gün	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	3,4
Itrakonazol günde bir kez 200 mg, 4 gün	40 mg tek doz	3,3
Fosamprenavir 700 mg günde iki kere / Ritonavirgünde iki kere 100 mg, 14gün	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	2,5
Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 güniçin	2,3
Elbasvir günde bir kez 50 mg/ Grazoprevir günde birkez 200 mg, 13 gün	10 mg tek doz	1,95	Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içerenürünlerle birlikte uygulamasırasında günlük 20 mg'lıkdozu geçmemelidir.
Letermovir 480 mg günde bir kez, 10 gün	20 mg tek doz	3,29	Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerlebirlikte uygulama sırasındagünlük 20 mg'lık dozugeçmemelidir.
Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 28 günboyunca	1,74	Özel öneri yoktur.
Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml*	40 mg, tek doz	1,37	Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyuve atorvastatin alınmasıönerilmez

10 / 27

Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün	40 mg, tek doz	1,51	Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasındansonra bu hastalarıngerektiği şekilde takibiönerilir.
Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün	10 mg, tek doz	1,33	Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların klinik takibiönerilir.
Amlodipin 10 mg, tek doz	80 mg, tek doz	1,18	Özel öneri yoktur.
Simetidine günde 4 kere 300 mg, 2 hafta	10 mg günde bir kere 2 haftaboyunca	1,00	Özel öneri yoktur
Kolestipol günde iki kere 10 g, 24 hafta	40 mg günde bir kere 8 haftaboyunca	0,74**	Özel öneri yoktur
Magnezyum ve aluminyum hidroksit antasidsüspansiyonu, günde 4 kere30 ml, 17 gün	10 mg günde bir kere 15 günboyunca	0,66	Özel öneri yoktur.
Efavirenz günde bir kere 600 mg, 14 gün	10 mg 3 gün boyunca	0,59	Özel öneri yoktur.
Rifampin günde bir kere 600 mg, 7 gün (birlikteverilir)	40 mg, tek doz	1,12	Eğer eş zamanlı uygulama kaçınılmazsa klinik takipile birlikte atorvastatin ilerifampinin aynı zamandaverilmesi önerilir.
Rifampin günde bir kere 600 mg, 5 gün (dozlar ayrıayrı verilir)	40 mg, tek doz	0,20
Gemfibrozil günde iki kere 600 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,35	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir
Fenofibrat günde bir kere 160 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,03	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir.
Boseprevir günde üç kez 800 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	2,3	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların kliniktakibi önerilir. Boseprevirile eş zamanlı olarakverildiği sürece günlük doz20 mg'ı geçmemelidir.

& Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

# Klinik anlam için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5.

* CYP3A4'ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurtsuyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan'ın (EAA) %20,4azalmasına neden olur. Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre)

11 / 27

atorvastatin EAA'da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.

** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*,	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır

12 / 27

darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir)
HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
*Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler içinbahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4'de yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin kalsiyum'un gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinikçalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardındannadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesigösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebeliksüresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancakküçük bir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü COLASTİN-L, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. COLASTİN-L ile tedavi, gebelik süresinceveya kadının gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (bkz. Bölüm 4.3).

13 / 27

Üreme yeteneği/Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COLASTİN-L 'nin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda %5,2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo COLASTİN-L için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sitemi hastalıkları:

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiperglisemi

Yaygın olmayan: Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Kâbus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: Periferal nöropati

14 / 27

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması Çok seyrek: İşitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare Yaygın olmayan: Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit

Seyrek: Kolestaz

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

:

Yaygın olmayan: Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı Yaygın olmayan: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de bazen eşlik ettiği tendonopati
Çok seyrek: Lupus benzeri sendrom

Bilinmiyor: İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri Yaygın olmayan: İdrarda beyaz kan hücreleri pozitifliği

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin kalsiyum alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici

15 / 27

olmuştur ve tedaviye müdahele edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0,8 'inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (NÜS'ün 3 katından fazla)gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğugörülmüştür.

NÜS'ün 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların%2,5'unda görülmüştür. NÜS'ün 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilenhastaların %0,4'ünde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yanetkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlıolgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3yıllık çalışmanın verilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı kliniketkisinin olmadığı görülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabiliteprofili erişkin hastalardakine benzerdir.

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121 'i 6-9 yaş arasında, 392'si 10-17 yaşarasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddetierişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ilebildirilmiştir:

• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kâbus görme dahil.

• Hafıza kaybı.

• Seksüel disfonksiyon.

• Depresyon

• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).

• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığıveya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri> 100,9 mg/dl , VKİ > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr;e-posta:[email protected];tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Atorvastatin kalsiyum'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve KK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine

16 / 27

fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klirensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın, kolesterol dahil sterollerin bir öncülü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazınseçici, yarışmacı bir inhibitörüdür. Karaciğerde trigliseridler ve kolesterol çok düşük dansitelilipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzere plazmaya salınırlar.Düşük dansiteli (LDL) VLDL'den oluşur ve öncelikli olarak LDL'ye yüksek afinitesi olanreseptör (LDL reseptörü) aracılığıyla katabolize edilir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karaciğerde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarınıdüşürür ve LDL'nin hücre içine alımını ve katabolizmasını arttırmak için hücre yüzeyindekaraciğer LDL reseptörlerinin sayısını arttırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacığı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliğinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDL parçacıklarınınkalitesinde yararlı bir değişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipid düşürücü ilaçlara yanıtvermeyen homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında LDL-K'nın düşürülmesindeetkilidir.

Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin total-K (%30-%46), LDL-K(%41-%61), Apo B (%34 -%50) ve trigliserid (%14-%33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K veapolipoprotein A1 konsantrasyonlarında değişen artışlar oluşturulduğu gösterilmiştir. Busonuçlar, heterozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayanhiperkolesterolemi formlarında ve insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastalarındatutarlılık göstermiştir.

Total-K, LDL-K ve Apo B konsantrasyonlarındaki azalmanın kardiyovasküler olay ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Değişik sürelerde, isteğe bağlı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89'unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastası olduğu belirlenen335 hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K'da ortalama yüzde azalma yaklaşık %20 idi.Atorvastatin günde 80 mg'lık dozlara kadar verilmiştir.

17 / 27

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalığı olan hastalarda atorvastatin ile yoğun lipid düşürücü tedavinin ve pravastatin 40mg ile standart lipid düşürücü tedavinin koroner ateroskleroz üzerindeki etkileri anjiografisırasında intravenöz ultrason (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çokmerkezli, kontrollü klinik çalışmada 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır.Atorvastatin grubunda (n=253), aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatingrubunda toplam aterom hacminde başlangıca göre medyan yüzde değişikliği (birincil çalışmakriteri)-%0,4 (p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) +%2,7 (p=0,001) bulunmuştur.Pravastatin ile karşılaştırıldığında atorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduğusaptanmıştır. (p=0,02). Yoğun lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktalarıüzerindeki etkileri (örneğin revaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayan miyokartenfarktüsü, koroner nedenli ölüm) bu çalışmada incelenmemiştir.

Atorvastatin grubunda, LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) seviyesinden ortalama 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerken pravastatingrubunda LDL-C başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) seviyesinden ortalama2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) seviyesine inmiştir (p<0,0001). Atorvastatin ayrıcaortalama total-K konsantrasyonunda %34,1 (pravastatin:- %18,4, p<0,0001), ortalama TGseviyelerinde %20 (pravastatin: -%6,8, p<0,0009) ve ortalama Apo B konsantrasyonunda%39,1 (pravastatin: -%22,0, p<0,0001) azalma sağlamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-Kseviyesinde %2,9 artışa yol açtı (pravastatin: +%5,6, p=NS). CRP'de ortalama azalmaatorvastatin grubunda %36,4 iken pravastatin grubunda %5,2'dir (p<0,0001).

Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Yoğun lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileribu çalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle kardiyovasküler olayların birincil ve ikincilönlenmesi açısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548) araştırılmıştır. Tedavihastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalık bir dönem boyunca devamettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayanMI, resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneye yatışı gerektiren miyokart iskemisibulguları olan angina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil sonlanım noktasınıngerçekleşmesine kadar geçen zamanı uzatarak riski %16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalmabaşlıca nedeni miyokart iskemisi bulguları olan angina pektoris nedeniyle yeniden hastaneyeyatışta %26 azalmaya bağlıdır (p=0,018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek başlarınaistatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: %22,2, atorvastatin:%22,4).

18 / 27

MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili bölüm 4.8'de tanımlanan güvenlilik profili ile uyumludur.

Kardiyovasküler Hastalığın Önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan KKH üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili Sonuçlar Çalışması LipidDüşürücü Tedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar hipertansif, 4079 yaş arasında, daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina tedavisi öyküsü olmayan ve TKseviyeleri <6,5 mmol/L (251 mg/dl) olan hastalardır. Tüm hastalarda en az 3 öncedentanımlanmış kardiyovasküler risk faktörü vardı: erkek cinsiyet, yaş >55, sigara, diyabet,birinci derece akrabada KKH, TK: HDL-K >6, periferik damar hastalığı, sol ventrikülhipertrofisi, daha önce serebrovasküler olay, özgün EKG anormalliği, proteinür/albuminüri.Katılan tüm hastaların ilk kardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olmasıöngörülmemiştir.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltıcı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay Göreceli Riskte Azalma (%) Olay sayısı (Atorvastatin -Plasebokarşılaştırması) Mutlak RiskteAzalma1 (%) P değeri Ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI %36 100'e karşılık 154 %1,1 0,0005 Toplam kardiyovasküler olay ve revaskülarizasyon %20 389'a karşılık 483 %1,9 0,0008 işlemi Toplam koroner olay %29 178'e karşılık 247 %1,4 0,0006

¹3,3 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü.

Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185'e karşılık 212 olay, p=0,17 ve 74'e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (%81 erkek, %19 kadın) alt grupanalizlerinde, atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş ancak olasılıkla kadın altgrubunda düşük olay oranına bağlı olarak belirlenememiştir. Genel ve kardiyovaskülermortalite kadın hastalarda sayısal olarak daha yüksektir (38'e karşılık 30 ve 17'e karşılık 12),ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Başlangıçtaki antihipertansif tedaviye göreanlamlı tedavi etkileşimi saptanmıştır. Amlodipinle ile tedavi edilen hastalara atorvastatinverildiğinde birincil sonlanım noktası (ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlıolarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008) ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilenhastalarda görülmemiştir (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

19 / 27

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 4075 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-K seviyesi <4,14 mmol/l (160 mg/dl) ve TG seviyesi <6,78 mmol/l (600 mg/dl) olan tip 2 diyabet hastalarında yapılanbir randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Birleşik AtorvastatinDiyabet Çalışmasında (CARDS) değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda aşağıda belirtilen riskfaktörlerinden en az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati,mikroalbuminüri ya da makroalbuminüri.

Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10mg atorvastatin (n=1 428) ya da plasebo (n=1 410) ile tedavi edilmiştir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltma etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay	Göreceli RiskteAzalma (%)	Olay sayısı (Atorvastatin -Plasebokarşılaştırması)	Mutlak RiskteAzalma1 (%)	P değeri
Major kardiyovasküler olaylar (ölümcül veölümcül olmayan AkutMI, sessiz Akut MI, akutKKH ölümü, stabilolmayan angina, KABG,PTKA revaskülarizasyon, inme)	%37	83'e karşılık 127	%3,2	0,0010
MI (ölümcül ve ölümcül olmayan MI, sessiz MI)	%42	38'e karşılık 64	%1,9	0,0070
İnmeler (ölümcül ve ölümcül olmayan)	%48	21'e karşılık 39	%1,3	0,0163

¹3,9 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadırKABG = koroner arter bypass grefti; KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü;PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavi etkisinde hastanın cinsiyetine, yaşına ya da başlangıçtaki LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eğilim izlenmiştir (plasebogrubunda 82 ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

Tekrarlayan İnme

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Bir Şekilde Düşürülmesi ile İnme Önleme(SPARCL) çalışmasında günde 80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi önceki altı ayiçinde inme ya da GİA geçiren ve KKH öyküsü bulunmayan 4.731 hasta üzerindedeğerlendirilmiştir. Hastaların %60'ı erkektir ve yaşları 21ile 92 arasında (ortalama 63 yaş)

20 / 27

değişmekte olup ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL (3,4 mmol/l) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavi sırasında ortalama LDL-K seviyesi 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ve plaseboile tedavi sırasında 129 mg/dl (3,3 mmol/L) bulunmuştur. Medyan takip 4,9 yıl olmuştur.

Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre %15 azaltmıştır (HR 0,85; %95 GA, 0,72-1,00; p=0,05 ya da başlangıçfaktörlerine göre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; %95 GA 0,71-0,99; p=0,03). Tümnedenlerden mortalite atorvastatin için %9,1 (216/2365) buna karşılık plasebo için %8,9(211/2.366) bulunmuştur.

Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2.365, %9,2'e karşılık 274/2.366, %11,6, p=0,01) ve kanamalı inme sıklığınıarttırmıştır (55/2.365, %2,3'e karşılık 33/2.366, %1,4, p=0,02).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce kanamalı inme geçirmiş olanlarda kanamalı inmeriski (atorvastatin için 7/45 buna karşılık plasebo için 2/48; HR 4,06; %95 GA, 0,8419,57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatin için 3/45buna karşılık plasebo için 2/48; HR 1,64; %95 GA, 0,27-9,82).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce laküner enfarkt geçirmiş olanlarda kanamalı inme riski artmış (atorvastatin için 20/708 buna karşılık plasebo için 4/701; HR 4,99; %95GA, 1,71-14,61), ancak bu hastalarda iskemik inme riski de azalmıştır (atorvastatin için79/708 buna karşılık plasebo için 102/701; HR 0,76; %95 GA, 0,57-1,02). Daha öncelaküner enfarkt geçirmiş ve günde 80 mg atorvastatin kullanan hastalarda net inmeriskinin artmış olması olasıdır.

Daha önce kanamalı inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %15,6 (7/45) iken plasebo için %10,4 (5/48) bulunmuştur. Daha önce laküner enfarktgeçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %10,9 (77/708) ikenplasebo için % 9,1 (64/701) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Genetik olarak doğrulanmış heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan ve başlangıç LDL-K seviyesi >4 mmol/l olan çocuk ve adölesanlarda atrovastatinin farmakokinetiğini,farmakodinamiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 8 haftalık, açıketiketli bir çalışma yapılmıştır. 6-17 yaş arasında toplam 39 çocuk ve adolesan kaydedilmiştir.Kohort A'ya 6-12 yaş arası, Tanner Evre 1 olan 15 çocuk alınırken Kohort B'ye 10-17 yaşarası ve Tanner Evre >2 olan 24 çocuk alınmıştır.

Atorvastatinin başlangıç dozu Kohort A'da günde 5 mg çiğneme tableti ve Kohort B'de günde 10 mg tablet formülasyondur. Eğer hasta 4. Haftada hedef LDL-K konsantrasyonu olan <3,35mmol/L seviyesine ulaşmamışsa ve atorvastatin iyi tolere edilmişse atorvastatin dozunun ikikatına çıkartılmasına izin verilmiştir.

21 / 27

Ortalama LDL-K, TK, VLDL-K ve Apo B değerleri tüm hastalarda 2 haftada düşmüştür. Dozun iki katına çıkartıldığı hastalarda dozun arttırılmasından sonra ilk değerlendirmede,ikinci hafta gibi erken bir dönemde ek azalmalar gözlenmiştir. Lipid parametrelerindeortalama yüzde değişiklik hastanın başlangıç dozunda kalmış olmalarına ya da başlangıçdozunun iki katına çıkartılmış olmasına bakmaksızın her iki kohort için de aynı olmuştur. 8.haftada LDL-K'de ve TK'de başlangıca göre ortalama değişiklik tüm maruz kalınan seviyeleriçin sırasıyla yaklaşık %40 ve %30 olarak bulunmuştur.

İkinci bir açık etiketli tek kollu çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemi (HeFH) olan 5- 15 yaş arası 271 kız ve erkek çocuk kaydedilmiş ve üç yıla kadar atorvastatin ile tedaviedilmiştir. Çalışmaya kayıt olmak için doğrulanmış HeFH ve başlangıç LDL-K seviyesinin >4mmol/L (yaklaşık 152 mg/dl) olması gerekmiştir. Çalışmaya Tanner 1 gelişme evresinde 139çocuk alınmıştır (genellikle 6-10 yaş arasında). Atorvastatin dozu (günde bir kez) 10 yaşındanküçük çocuklarda 5 mg (çiğneme tableti) ile başlanmıştır. 10 yaş ve üstü çocuklaratorvastatine 10 mg dozunda başlamıştır (günde bir kez). Tüm çocuklarda hedef <3,35 mmol/lLDL-K seviyesine ulaşmak için daha yüksek dozlara titrasyona izin verilmiştir. 6-9 yaşarasındaki çocuklar için ortalama ağırlıklı doz 19,6 mg ve 10 yaş ve üzeri çocuklar içinortalama ağırlıklı doz 23,9 mg olmuştur.

Ortalama (+/- SS) başlangıç LDL-K değeri 6,12 (1,26) mmol/l olup bu da yaklaşık 233 (48) mg/dL denk düşmektedir. Nihai sonuçlar için aşağıda Tablo 3'e bakınız.

3 yıllık çalışma boyunca atorvastatin tedavisi alan pediyatrik ve adölesan HeFH hastalarında veriler büyüme ve gelişme üzerinde ilaç etkisi olmamasıyla uyumlu olmuştur (yani boy, kilo,Tanner evresi, Araştırmacının Genel Olgunlaşma ve Gelişme Değerlendirmesi). Yaşa göre,cinsiyete göre ve vizite göre boyda, ağırlıkta ve VKİ'de dikkati çeken, araştırmacınındeğerlendirdiği ilaç etkisi olmamıştır.

Heterozigot Familyal Hiperkolester Atorvastatinin Lipit Düşürücü Etkisi			olemisi olan Adölesan Erkek ve Kız Çocuklarda Jmmol/L)
Zaman	N	TK (SS)	LDL-K (SS)	HDL-K (SS)	TG (SS)	Apo B (SS)#
Başlangıç değeri	271	7,86(1,30)	6,12(1,26)	1,314(0,26 63)	0,93(0,47)	1,42(0,28)**
30. Ay	206	4,95(0,77)*	3,25(0,67)	1,327(0,27 96)	0,79(0,38)*	0,90(0,17)*
36. Ay/TS	240	5,12(0,86)	3,45(0,81)	1,308(0,27 39)	0,78(0,41)	0,93(0,20)***
TK= total kolesterol; LDL-K = düşü yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG =“36. Ay/TS” 36 aydan önce katılımı s<hastaların son vizit verilerini içermekted“*”= 30. Ay parametresi için N değeri 2(			k yoğunluklu lipoprotein trigliserit; Apo B = apolipo]anlanan hastaların yanısırair; )7'dir;		kolesterol; H rotein B; TS=36 aylık katı	DL-K = yüksek Tedavinin sonuımı tamamlayan

22 / 27

Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemisi olan 10-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalar

Bir açık etiketli fazın takip ettiği çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) 187 erkek ve menarş sonrası kızçocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) ya da plasebo (n=47) almaya randomizeedilmiştir, ardından hepsi 26 hafta boyunca atorvastatin almıştır. Atorvastatinin dozajı (gündebir kez) ilk 4 hafta için 10 mg olup eğer LDL-K seviyesi >3,36 mmol/l ise 20 mg'a yukarıtitre edilmiştir. Atorvastatin 26 haftalık çift kör faz boyunca total-K, LDL-K, trigliserid veApo B seviyelerini anlamlı derecede düşürmüştür. 26 haftalık çift kör faz boyuncaatorvastatin grubunda ortalama ulaşılan LDL-K değeri 3,38 mmol/l (aralık: 1,81-6,26 mmol/l)iken buna karşın plasebo grubunda 5,91 mmol/l (aralık: 3,93-9,96 mmol/l) bulunmuştur.

Hiperkolesterolemisi olan 10-18 yaş arası hastalarda atorvastatin ile kolestipolün karşılaştırıldığı ek bir pediyatrik çalışma atorvastatinin (N=25) kolestipol (N=31) ilekarşılaştırıldığında 26. Haftada LDL-K seviyesinde anlamlı azalma sağladığını göstermiştir(p<0,05).

Ağır hiperkolesterolemisi olan hastalarda (homozigot hiperkolesterolemi dahil) yapılan bir ilaca erken ulaşım çalışmasına 46 pediyatrik hasta alınmış ve atorvastatin yanıta göre titreedilerek tedavi edilmiştir (bazı hastalar günde 80 mg atorvastatin almıştır). Çalışma 3 yılsürmüş, LDL-K %36 düşürülmüştür.

Çocukluk çağında atorvastatin tedavisinin morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasında uzun süreli etkililiği belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı heterozigot hiperkolesteroleminin tedavisinde 0-6> yaş arasındaki çocuklarda ve homozigot ailevi hiperkolesteroleminin, kombine (mikst)hiperkolesteroleminin, primer hiperkolesteroleminin ve kardiyovasküler olaylarınönlenmesinde 0-18 >yaş arasındaki çocuklarda atorvastatin ile yapılan çalışma sonuçlarınınteslim edilmesi zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz.Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95- %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %12'dir veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşük

23 / 27

sistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klirense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır.

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 l'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. Diğer yolaklar dışında bu ürünler deglukuronidasyon yoluyla metabolize edilirler. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazın orto- veparahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG KoAredüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin primer olarak karaciğerde ve karaciğer dışında metabolize edildikten sonra safra ile atılır. Bununla birlikte atorvastatinin yeniden enterohepatik sirkülasyona girişi önemsizboyutta görünmektedir. Atorvastatinin insanda ortalama plazma eliminasyon yarı ömrüinsanlarda yaklaşık 14 saattir. Aktif metabolitlerin katkısına bağlı olarak HMG-KoAredüktazın inhibitör etkinliğinin yarı ömrü yaklaşık 20-30 saattir.

Atorvastatin, hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3)taşıyıcısınınsubstratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in

substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, dışa atım taşıyıcı çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri dirençproteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları genç erişkinlere göre daha yüksekken lipid etkileri daha genç hasta popülasyonundagözlenenle benzerdir.

Çocuklar:

Açık etiketli, 8 haftalık bir çalışmada, Heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 6-17 yaş arası Tanner Evre 1 (n=15) ile Tanner Evre 2 ve sonrası (n=24); LDL-K başlangıç değeri >4mmol/l olan pediyatrik hastalar sırasıyla atorvastatin 5 ya da 10 mg çiğneme tableti veya 10ya da 20 mg film kaplı tablet verilerek tedavi edilmiştir. Atorvastatin popülasyonununfarmakokinetik modelinde tek önemli eşdeğişken vücut ağırlığıdır. Vücut ağırlığına göreallometrik olarak hesaplandığında, pediyatrik hastaların belirgin oral klirensinin erişkinlerlebenzer olduğu görülmüştür. Atorvastatin ve o-hidroksiatorvastatine maruz kalma aralığındaLDL-K ve toplam kolesterol miktarlarında sabit düşüş gözlenmiştir.

24 / 27

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak C_maks %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarının ya da lipid etkilerinin üzerinde etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık C_maks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (bkz.Bölüm 4.3).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatindenetkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz.Bölüm4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin miktarı (EAA) ilebağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı daolasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir dizi testte (4

in vitro vein vivo)

atorvastatinin mutajenik ve klastojenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir. Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır ancak faredeyüksek dozlarda (insanda önerilen en yüksek dozla erişilen EAAo-24 değerinin 6-11 katı ilesonlanan) erkeklerde hepatoselüler adenomlar ve dişilerde hepatoselüler karsinomlargözlenmiştir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak maternal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veyametabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kalsiyum karbonat Mikrokristalin selüloz PH101

25 / 27

Mikrokristalin selüloz PH102 Kroskarmeloz sodyumHidroksipropil selüloz-LPolisorbat 80Magnezyum stearat

Film kaplama maddeleri:

• Opadry YS-1-7040 White (Hidroksipropil metil selüloz, Polietilen glikol, Titanyumdioksit, Talk)

• Simetikon emülsiyonu

6.2 Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir yüzü aluminyum folyo, diğer yüzü şekillenebilen aluminyum folyo (Formpack) kaplı alu - alu blister

Her bir karton kutu 30 veya 90 tablet içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303

Küçükçekmece- İstanbul

Tel: 0 212 692 92 92

Faks: 0 212 697 00 24

E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

209/82

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.11.2006 Ruhsat yenileme tarihi

26 / 27