Enferox Easy 90 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlamr?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENFEROX EASY 90 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 90 mg deferasiroks içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Açık mavi renkli, oval, bir yüzü “90” basılı, diğer yüzü düz, bikonveks, bombeli film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENFEROX EASY 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlanna bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfiizyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplı tablet, 25 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiğihastalarda tercih edilmemelidir.

ENFEROX EASY ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonun>5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 pg/1 olduğunda endikedir.Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 pg/1 olduğundatedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Deferasiroks tedavisi, kronik aşın demir yükünün tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

ENFEROX EASY tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyon transfüzyonundan sonra veya kronik aşın demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlem

ferritin düzeyi >1.

°^J°'Bu belgeüvenli elektronıR imza ile imzalanmıştır.°°'*

Belge önerilirK<Verileeeki'd0Zilür'i(mg/kg«ölarak) hesaplanınalv^\e®sıyakmv'miktangi>ç®reflıaam-4ablet

1/21

dozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçlan, transfuzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoy^^l^ım özelliği gösterir (Bkz. Bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş söz konusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tablet dozundan%30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktan içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de ilgili dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Tablo 1: Transfuzyona bağlı aşın demir yüklenmesi için önerilen dozlar:

Film kaplı tablet/ granül Suda dağılabilen tablet Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite PRBC*'den sonra (yaklaşık 100mL/kg) ya da >1.000 mikrogram/L Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün >14 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık >4ünite/ay yetişkiniçin) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık <2 ünite/ayyetişkin için) Deferoksamin ile iyi yönetilenhastalar için Deferoksamin dozunun %35'i Deferoksamin dozunun yarısı Takip Aylık Hedef aralığı 500-1.000 mikrogram/L Ayarlama basamakları(her 3-6 ayda) Artış >2.500 mikrogram/L 3,5- 7 mg/kg/gün, 28 mg/kg/gün'ekadar 5-10 mg/kg/gün, 40 mg/kg/gün'ekadar Azalış 3,5-7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2.500 mikrogram/L >21 mg/kg/gün ile tedavi edilenhastalar >30 mg/kg/gün ile tedavi edilenhastalar - 500-1.000 mikrogram/L Maksimum doz 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün Kesmeyi 1IRfiSV r.mfrift 7.m yX Ynl TyRGi ivenli elektronik imza ile i 3ZmaX_BeL mzalanmıştır. şp. Takin A firesi ,https;//www tıırk iyp.gOY.trAi <500 mikrogram/L aglık-tıtnk-ehys-

2/21

*PRBC: Paketlenmiş kırmızı can hücresi

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin ENFEROX EASY ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 21 mg/kg ENFEROXEASY kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 7mg/kg ENFEROX EASY kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterlietkililik elde edilmezse doz artışı düşünülmelidir. (bkz.bölüm 5.1)

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda ENFEROX EASY başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak %35'i olarak düşünülmelidir (örn. haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] alan bir hasta ENFEROX EASY tedavisine,başlangıç dozu olarak günde 14 mg/kg ile geçilmelidir). 14 mg/kg/gün dozundan daha düşükdozlarda hastanın cevabı izlenmeli ve yeterli etkililik elde edilemediğinde doz artışı göz önünealınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre ENFEROX EASY dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,5-7 mg/kg'lıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak bireysel olarakgerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritindüzeyleri sürekli 2.500 mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde azalma eğilimigöstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir.

30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan suda dağılabilen tablet formu ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artıma(maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleridikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, budozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleridüşünülmelidir. 28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda kli

ni

k tecrübelersınırlı olduğundan önerilmemektedir.

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 mikrogram/L'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.

olan

Bu Belgeüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge h^aJ>ard%ı:9erumnfemtmıftüzeyr©rımnıh£def aralıkla^daı, ifutulmıaşı,: için dozuşoA_s5ajlatı7knag/kg

3/21

adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca aşırı demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) >5 mg Fe/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin değerinin >800mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. KDK, demir aşın yüklenmesinin tespit edilmesinde tercihedilen bir yöntemdir ve mümkün olduğu durumlarda yapılmalıdır. Şelasyon tedavisi sırasındatüm hastalarda aşın şelasyon riskini en aza indirmek için dikkatli olunmalıdır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım özelliği gösterir (Bkz Bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş söz konusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tablet dozundan%30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktan içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de ilgili dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Tablo 2: Transfüzyona bağlı olmayan aşın demir yüklemesi için önerilen dozlar

Film kaplı tablet/ granül Suda dağılabilen tablet Kara konsantrasyonu (KDK)* kuruağırlık (ka) Serum ferritin Başlangıç dozu 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün >5 mg Fe/g ka veya >800 mikrogram/L Takip Aylık Ayarlama -6 ayda bir) Artış >7 mg Fe/g ka veya >2.000 mikrogram/L 3,5-7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Azalış <7 mg Fe/g ka veya <2.000 mikrogram/L 3,5- 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Maksimum doz 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Yetişkin ıastalar Değerlendirilmemiş ve <2.000 mikrogram/L Pediyatrik hastalar Tedaviye ara verme <3 mg Fe/g ka veya <300 mikrogram/L Yeniden tedaviye başlama Önerilmemektec ir.

*KDK: Aşın demir yüklenmesinin tespit edilmesinde tercih edilen bir yöntemdir. Başlangıç dozu: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarmın tedavisinde ENFEROX EASY için önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

4/21

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir.

Hastanın KDK değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 mikrogram/L ise ve azalma eğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6ayında 3,5 ila 7 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlarönerilmemektedir çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda budüzeyin üzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

KDK'nın değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg olduğu hastalarda KDK'nın <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/L olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi:

Vücut demir miktarı yeterli seviyeye indirildikten sonra (KDK <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyi <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir. Demir biriken hastaların, tatmin edici bir vücutdemir seviyesine ulaştıktan sonra tekrar tedavi edilmesine dair bir veri mevcut değildir ve bunedenle tekrar tedavi önerilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

ENFEROX EASY şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar için başlangıç dozu yaklaşık %50oranında azaltılmalıdır ve ENFEROX EASY bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4 ve 5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilkayında 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahip olduğugörülmüş olup bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki,.gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücut

^{r J5}Bu belgeüveniı^rleKfroniK imza ile• ımzalamnışTır.^xJ

Belge ıa<ğıriığıı^aızamanıtçerisindemeydaiia/gelen değişiklikleragözdonünde bulutıdurulmaltdiırjtei-eins

5/21

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir.Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takipedilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları:

Transfüzyona bağımlı olmayan tdasemi sendromları olan pediyatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için KDK ve serum ferritin değerinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serumfemtin değeri <800 mikrogram/L olduğunda KDK üç ayda bir izlenmelidir.

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

Film Kaplı Tabletler, bir miktar su ile bütün olarak yutulmalıdır. Bütün tableti yutamayan hastalar, film kaplı tableti ezip yoğurt, elma püresi gibi yumuşak gıdalarla karıştırarak alabilirler.Bu şekilde hazırlandıktan sonra doz hemen alınmalıdır, daha sonra alınmak üzerebekletilmemelidir.

ENFEROX EASY Film Kaplı Tabletünde 1 defa, tercihen her gün aynı saatte ve aç karmna ya da hafif bir öğün ile alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan, butip kombinasyonlarda (Bkz. Bölüm 4.5),

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda (Bkz. Bölüm 6.1) kontrendikedir.

4.4 emleri

6/21

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksekdozda ENFEROX EASY ve/veya düşük oranlarda transfuzyon almakta olan hastalar (erişkin birhasta için <7 mL/kg/ay paketlenmiş kırmızı kan hücresi ya da <2 ünite/ay) için özel dikkatgösterilmelidir. Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg'm üzerine doz yükseltme sonrasında renal adversolaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 21 mg/kg'm üzerindeki deferasiroks dozları ilebirlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Serum kreatinin, kreatinin klerensiENFEROX EASY

bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir.

Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar,komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişenhastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğununbilinen komplikasyonlar olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bupopülasyonlarda klinik açıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidozgelişen hastalarda ENFEROX EASY tedavisinde kesinti düşünülmelidir.

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda özellikle çocuklarda, pazarlama sonrası ciddi böbrek tübülopati çeşitleri (örneğin Fanconi sendromu) ve hiperamonyemik ensefalopatibağlamında bilinçteki değişikliklerle ilişkili böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir.ENFEROX EASY tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişenhastalarda hiperamonyemik ensefalopatinin dikkate alınması ve amonyak seviyelerininölçülmesi önerilir.

Tübüler fonksiyon göstergelerinin düzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumun gerektirmesi halinde dozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesidüşünülebilir:

• Proteinüri (test tedaviden önce yapılmalı ve daha sonra aylık olaraktekrarlanmalı)

• Diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerekirse izlenebilir)

Renal tübülopati esas olarak, deferasiroks ile tedavi edilen beta-talasemi hastalığı bulunan çocuklarda ve ergenlerde görülmüştür.

Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde (örn.proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa, hasta bir böbrek hastalıklarıuzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrek biyopsisi)düşünülebilir.

Karaciğer fonksiyonu:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, balları ölümlesonuçlanan pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir.Hiperamonyemik ensealopati bağlamında bilinçteki değişikliklerle ilgili ciddi durumlar,deferasiroksla tedavi edilen hastalarda özellikle çocuklarda ortaya çıkabilir. ENFEROXEASY tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalardahiperamonyemik ensefalopatinin göz önüne alınması ve amonyak seviyelerinin ölçülmesiönerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda, vücut sıvıhacmini tüketen olayları (ishalveya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeteri hidrasyon sağlanmasına özen gösterilmelidir.Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozu dahil önemlimorbiditesi olan hastalarda gömülüştür. Bununla birlikte, katkı faktörü ya dakötüleştirici faktör olarak deferasiroksun rolü dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve adından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serumtransaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresifyükselme olduğu takdirde, ENFEROX EASY tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer

ya da normal

Rrngr- Takıp Adıvsrhllps^ wwwtıırkiyenvtr/saglık-titek-ehys_

8/21

düzeylere döndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar dozun aşamalı olarak yükseltilmesi ENFEROX EASY, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh C) önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Tablo 4: Güvenlilik izleme tavsiyelerinin özeti
Test	Sıklık
Serum kreatinin düzeyi	Tedaviden önce iki kere Tedavinin birinci ayında veya dozmodifikasyonundan sonra haftalık(formülasyon değişimi de dahil)Daha sonar aylık
Kreatinin klerensi ve/veya plazma sistatin C	Tedaviden önce Tedavinin birinci ayında veya doz modifikasyonundan sonra haftalık(formülasyon değişimi de dahil)Daha sonra
Proteinüri	Tedaviden önce Daha sonar aylık
Renal tübüler fonksiyonun diğer belirteçleri (şeker hastalığı olmayanlarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyum veya ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri)	Gerektiğinde
Serum transaminazları, bilirubin, alkalen fosfataz	Tedaviden önce Tedavinin birinci ayında 2 haftada bir Daha sonar aylık
İşitsel ve oftalmik testler	Tedaviden öcne Daha sonra
Vücut	Terapiden önce Pediyatrik hastalarda her yıl

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örn. yüksek risk miyelodisplastik sendromlar (MDS, kemik iliği ile kan hücrelerinin üretiminin azalması)), özellikle komorbiditelerin advers olaylarriskini artırabileceği durumlarda, ENFEROX EASY'nin faydalan sınırlı olabilir ve riskler dahaağır basabilir. Bu nedenle, miyelodisplastik sendromun ilerlemiş bir aşamasındaki veya ileriderece kansere sahip hastalarda ENFEROX EASY önerilmemektedir.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyon bağımlısı olmayan talasemi hastası çocuklarda veriler çok sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, yan etkilerin tespit edilebilmesi ve demir yükünün izlenebilmesi için pediyatrikpopülasyonda ENFEROX EASY tedavisi yakından izlenmelidir. Ek olarak, transfiizyona bağımlıolmayan yoğun derecede aşırı demir yüklenmesi olan talasemi hastası çocuklar ENFEROXEASY ile tedavi edilmeden önce, hekim, bu tür hastalarda uzun süreli maruziyetin neticelerinin

9/21

halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülsergörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8). Sindirim sistemi perforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkındaraporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemiş hematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombositsayımları olan yaşlı hastalarda olmak üzere, ölümcül GI hemoraj ileri de bildirilmiştir. Hekimlerve hastalar ENFEROX EASY tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti vesemptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiği takdirdederhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır. NSAİİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlargibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halindeENFEROX EASY kullanan hastalıda ve trombosit sayımı <50 x10⁹/L olan hastalarda dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

ENFEROX EASY tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Çoğu vakada döküntüler kendiliğinden düzelir. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişenhastalarda ise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrarbaşlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yenidenbaşlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir. Stevens-Johnson sendromu (SJS),toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçreaksiyonu (DRESS) da dahil olmak üzere hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilecek ciddikütanöz advers reaksiyonlar (SC^R) bildirilmiştir. Herhangi bir SCAR'dan şüpheleniliyorsa,ENFEROX EASY derhal kesilmelidir ve tekrardan kullanılmamalıdır. Reçetelenirken hastalaraciddi cilt reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalaryakından izlenmelidir.

Asınduvarhhk reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşınduyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8istenmeyen etkiler). Eğer reaksiyonlar şiddetli ise ENFEROX EASY tedavisi kesilmeli ve uyguntıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşınduyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır(Bkz.Bölüm 4.3

Kontrendikasyonl ar).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 istemeyen etkiler). ENFEROXEASY tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görmetestlerinin yapılması ve daha soma da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir.Bu test sonuçlannda bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulmasıdüşünülebilir.

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

10/21

Kan bozuklukları:

ENFEROX EASY ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşmışı) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozukl^teın olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, tedavinin bu durumlara katkıda bulunanya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalardaENFEROX EASY tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar

:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu düzeyler sürekli olarak <500mikrogram/L (kan transfuzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye aravermek düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçlan kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Ancak pediyatrik hastalann boyu ve vücutağırlığıenel bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşın demir yüklenmesi olan hastaların ENFEROX EASY ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyakfonksiyon izlenmelidir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim:

Yüksek yağlı besinlerle birlikte alındığında, deferasiroks film kaplı tabletin C_mak_s değeri (%29) artırmıştır. ENFEROX EASY fite kaplı tablet, aç kamına veya hafif bir öğün ile tercihen hergün aynı saatte alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

ENFEROX EASY'nin sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg suda dağılabilen tablet, tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün, tekrarlı doz) eşzamanlıuygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37- %51) yol

.oSuı8£^defflkR(^ENFEROX<^EASY'ⁿⁱⁿ g^üeU^TMüMeyicii

11/21

(örn. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) ENFEROX EASY etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında vesonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde ENFEROX EASY dozunda ayarlama yapılmalıdır.Enterohepatik döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin,deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Midazolam ve diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% GA: 8%- 26%) azaltmıştır. Kliniktebu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlı olarak, deferasiroksCYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örn. siklosporin, simvastatin, hormonaldoğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatliolunmalıdır.

Repaglinid ve CYP2C8 tarafından metabolize edilen diğer ajanlar ile etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, deferasiroks (30 mg/kg/gün, tekrarlı doz) ve CYP2C8 substratı repaglinidin (0,5 mg, tek doz) eşzamanlı uygulanması, repaglinidin EAA veC_maks2,3 kat (%90 Cl [2,03- 2,63]) ve 1,6 kat (%90 Cl [1,42- 1,84])

artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan daha yüksek dozajlar ile etkileşim belirlenmemiş olduğundan deferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. ENFEROXEASY ve repaglinid birlikte uygulanacak iselikoz düzeyleri dikkatli bir şekilde kontroledilmelidir. Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasındaki etkileşimolasılığı göz ardı edilemez.

Teofilin ve diğer CYP1A2 tarafından metabolize edilen ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün, tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg, tek doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde

- %95). Tek doz C_maks

fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C_mak_s değerinde bir artış beklenmektedir. Bu nedenle deferasiroksun teofilin ile birlikte kullanılması önerilmez. ENFEROX EASY ve teofilineşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımıdüşünülmelidir. ENFEROX EASY ve diğer CYP1A2 substratları arasında bir etkileşim olasılığıbulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indeksesahip maddeler için (örn. klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

ENFEROX EASY ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum afmitesi demir afinitesinden daha düşük olmasınarağmen ENFEROX EASY alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NSAİI'lar (yüksek doz asetil salisilik asit içerenler dahil), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde ENFEROX EASY kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskiniBkz. bölüm 4.4). ENFEROX EASY'nin

^v ' 1 kı belgeüvenli eleKtronık imza ne imzalanmıştır.*^J ° °

Belge ]daruigastf'0intes^MaixxkasamaYrtski<ni3ZiyükseltebilirBeiDeffetas^r©kst.ps:feuwmıaddeleB'/s£iEle-tikö^ine

12/21

edildiğinde yakın klinik izlem gerekmektedir.

Deferasiroks ve busulfanın birlikte uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışa neden olur, ancak etkileşimin mekanizması belirsizliğini korumaktadır. Mümkünse, doz ayarlaması içinbir busulfan test dozunun farmakokinetiği (AUC, klirens) değerlendirilmelidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ENFEROX EASY, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ENFEROX EASY kullanırken ek veya alternatif hormonalolmayan kontrasepsiyon yöntemleri kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak ENFEROX EASY gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığım göstermektedir. Çocuklarüzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. ENFEROX EASY kullanan annelerin, bebekleriniemzirmeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

İnsanlar için veri mevcut değildir. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (Bkz Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Nadiren görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araçveya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8

Güvenlilik profili özeti:

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile yapılan klinik çalışmalarda, kronik tedavi süresince en sık bildirilen reaksiyonlar yetişkin ve pediyatrik hastalarda gastrointestinal rahatsızlıklar (baştabulantı, kusma, diyare, ya da abdominal ağn) ve deri döküntüleridir. Diyare 2-5 yaş pediyatrikhastalarda ve yaşlı hastalarda daha sıklıkla bildirilmiştir. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemenher zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bileortadan kaybolmaktadır. _D , .........,

¦' Bu belgeüvenli elektronik, imza ile imzalanmıştır.

13/21

Serum kreatinin düzeylerinde hafif, normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeler, hastaların yaklaşık %36'sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon da doza bağlıdır,çoğu zaman kendiliğinden kaybolur ve bazen, doz azaltıldığında ortadan kalkar (Bkz. Bölüm4.4).

Transfüzyona bağlı aşın demir yüklenmesi olan erişkin ve pediyatrik beta-talasemi hastalannda tedavinin ilk yılı sırasında erişkin hastalarda ve pediyatrik hastalarda ortalama kreatinin klerensidüşüşü gözlemlenmiştir. Ancak bir yıldan uzun süreyle takip edilen hastalarda takip edenyıllarda ortalama kreatinin klerensinde başka bir düşüş gözlenmemiştir.

Karaciğer transaminazlarmda yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmektedir. İşitme kaybı ve oküler lens opasiteleri sık gözlenmez ve yıllıkmuayeneler önerilir.

ENFEROX EASY kulisimi sırasında Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlann eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) dadahil olmak üzere hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilecek ciddi kütanöz advers reaksiyonlar(SC

Klinik çalışmalarda, ENFEROX EASY tedavisinden sonra aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

1/1.000 ila <1/100); seyrek

.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹,trombositopeni¹, anemi kökleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistem i hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırıduyarhlıkreaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem dahil)¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolikasidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi (sersemlik hali)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Erken dönem katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

14/21

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: İşitme kaybı

Solunumöğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Faringolaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemorajiastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,

gastrit

Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor:Gastrointestinalperforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis

1 2

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği ^,

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarm eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, lökositoklastik vaskülit¹, ürtiker, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN)¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülopati² (Edinsel Fanconi sendromu)likozüri

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği' , tübülointerstisyel nefrit, nefrolitiyazis , renal tübüler

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası deneyimi sırasında yan etkiler bildirilmiştir. Bunlar, tıbbi ürüne maruz kalmasıklığım veya nedensel ilişkiyi güvenilir bir şekilde tespit etmenin her zaman mümkün olmadığıspontane raporlardan oluşmaktadır.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinçteki değişikliklerle ilişkili ciddi durumlarbildirilmiştir.

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

15/21

Secilen advers reaksiyonların tanımı:

Hast^mn yaklaşık %2'sinde safra taşı ve safrayla ilgili hastalıklar bildirilmiştir. Karaciğer transaminazlannın yükselmesi hastaların %2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatitdüşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (%0,3) nadirdir.Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozlu hastalardadeferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Pazarlamasonrası metabolik asidoz raporları mevcuttur. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renalbozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesibozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Ciddi akutpankreatit bir potansiyel safra taşı (ve ilgili safra bozuklukları) komplikasyonu olarak ortayaçıkabilir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilenhastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarakgözlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzvona bağlı asın demir yüklenmesinde kreatinin klerensi:

Beş yıl süren iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle tedavi edilen 2.102 erişkin ve pediyatrik beta-Masemi hastasının, transfüzyona bağlıaşın demir yüklenmesi olan bir hastanın retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılındaeri,2 (%95 GA: %14,4- %12,1: n=935) ve pediyatrik hastalarda %9,9'luk

(%95 GA: %11,1- %8,6; n=1.142) ortalama kreatinin klerensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar süreyle takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klerens düzeylerinde başka azalmagözlenmemiştir.

Transfüzvona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlan ve demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ilaç ile ilişkili en sıkgözlenen advers olaylar ishal (%9,1), kızarıklık (%9,1) ve Mantı (%7,3) olmuştur. Anormalserum kreatinin ve kreatinin klerens değerleri hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'indebildirilmiştir. Hastaların %1,8'inde karaciğer transaminazlannda başlangıç seviyesinin 2 katındanve normal üst s

ınınınÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki kl

ini

k çalışmada, deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi 5 yıla kadar süre boyunca etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidirç

Deferasiroks ile tedavi edilen beta-talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromu kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklarda ve adölesanlarda olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

16/21

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz (birkaç hafta süresince reçete edilen dozun 2-3 misli) vakalan bildirilmiştir. Bir vakada, doz aşımı dozun kesilmesini takiben uzun vadeli sonuçlar olmaksızın iyileşen subklinikhepatite yol açmıştır. Aşırı demir yüklü talasemi hastalarında 80 mg/kg'lık tek dozlar iyi tolereedilmiş ve yalnızca hafif bulantıya ve diyareye neden olmuştur.

Bulantı, kusma, baş ağnsı ve diyare, doz aşımının akut belirtileri olabilir. Doz aşımında tedavi olarak hasta kusturulabilir veya hastanın midesi yıkanabilir ve semptomatik tedavi uygulanır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ajanları ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek afiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliği taşıyan deferasiroks, vücuttakidemirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır afinitesi düşükolan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabit kalmasına nedenolmaz.

Farmakodinamiketkiler:

Aşın demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks (suda dağılabilen tablet); kilo başınavücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştınlmasım sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, km transfuzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş >16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila 5yaş arasındadır. Bu gönüllüler, arka plandaki beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştanya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastikanemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfuzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki totaldemiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunusırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış veserum ferritin-36 ve -

^J Bu belgeüvemi eleKtronık imza ile imzalanmıştır.°

Belge ©ljıiıüştittgcAyiffiadözlaKfeö:âm"vücuttaö3^^^ demir: ^^d*igi»ö®ideımiri^^^^^^;siSâifiaiSii

5,02

17/21

ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığım göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzerterapötik yanıtlar sağlamıştır.

Günde 10 mg/kg deferasiroksun (suda dağılabilen tablet) 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda netdemir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi,karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin,tedaviye alman yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir.

Kalbinde demir birikimi olmayan hastalarda günde 10-30 mg/kg deferasiroksun, devam eden anlamlı transfüzyon maruziyetine rağmen 1 yıllık gözlem döneminde kalpte klinik açıdan anlamlıdemir birikimini önlediği (T2*'nin 18,3 ms'den 23,0 ms'ye yükseltilmesi) gösterilmiştir (T2*:geometrik ortalamaideğişim katsayısı).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşın demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletin deferoksamin ile eşit etkililiğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçdışmaya ilişkin post-hoc analizine göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan vedeferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ve >50 mg/kg) iletedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkililik kriterleri elde edilmiştir.

Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ve 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöreilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkililik gösterilmemiştir. Bu dengesizlikdeferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluylaçalışma öncesi dozlarına devam etmelerine i

zin

verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotalçalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilentablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks suda dağılabilen tabletdozu) deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için, 3:l'lik birdoz oram düşünülebilir (diğer bir deyişle, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olandeferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalardaprospektif olarak değerlendirilmemiştir. Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g kaolan, çeşitli ender anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg' akadar deferasiroks suda dağılabilen tablet karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde,beta-talasemili hastalarda gözlenen benzer bir azalmaya yol açmıştır.

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila <6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila

<6

yaş masındaki pediyatrik hastalarda deferasiroksungüvenlik ve tolerabilite profilindeenel yetişkin ve yaşlı popülasyonla karşılaştırıldığında klinikolarak anlamlı bir farklılık yoktu. Klinik olarak anlamlı olmayan farklılıklar art arda >2durumda (%3,1), serum kreatinin değerinde >%33, ve normalin üst sınırının üzerinde artış ile

^v'uYrrılı elektronik imza ile imzalanmıştır.¹

Belge alanittaam^otrsas^^^8(ALT)ni[|egp60i!cte normalirB^T^i

pwtn

ıtSs:kaitmdaiiveta_!y.tflsaaiifaşict(§t^,b4,3)

18/21

içerir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla %20,0 ve %8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazdaki artış tek olay olarak bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, transfuzyona bağlı talasemi veya miyelodisplastik sendromlu 173 erişkin ve pediyatrik hastada güvenliliğini değerlendiren birçalışmada, 24 haftalık bir tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet tedavisi 1 yıllık, randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasirokssuda dağılabilen tablet rejiminin (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır. Çalışma 145 yetişkinve 21 pediyatrik hastayı kaps^aktadır. Birincil etkililik parametresi, karaciğer demirkonsantrasyonunda (KDK) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydana gelendeğişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrekarasındaki serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda,deferasiroks (suda dağılabilen tablet) toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yolaçmıştır. Ortalama karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilentabletlerle tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmışve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0.001). Ortalamaolarak serum ferritini deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda(başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 mikrogram/L hainken, plasebo ile tedavi edilenhastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır (p<0,001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tabletformülasyonu (360 mg), açlık koşulları altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altındakiortalama bölgeye (EAA, Eğri Altı Alan) göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500 mg)eşdeğerdir. C_mak_s %30 artış gösterse de (%90 GA: %20,3- %40,0); klinik maruziyet/yanıt analizi,böyle bir artışın

kl

inik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Oral deferasiroksun (suda dağılabilir tablet formülasyonu) emiliminden sonra, doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (t_mak_s) 1,5-4-saat arasındadır.Deferasiroks tabletlerindeki (suda dağılabilir tablet formülasyonu) deferasiroksun mutlakbiyoyararlanım (EAA) oram, intravenöz dozdakinin %70'i kadardır. Film kaplı tabletlerin mutlakbiyoyararlanımı tespit edilmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımıdağılabilir tabletlere kıyasla %36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve az yağlı (yağ içeriği <%10 olan

50'si

' ^{J J J} ^TIII BELGE;'GIıVCMı EREKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.o / s⁵

Belge ıgıdaaetMgiıaraffâm8E^GBAAxwj0mil?^yağh bir ^^^^^^>iıiırap(si!:^ııyilıay§41yltrveiM16)ebtraz

19/21

azalmıştır. Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA ve C_maks değerleri artmıştır (sırasıyla %18 ve %29). Formülasyondaki değişikliğe bağlı olarak ve yüksek yağlı bir öğün etkisinden dolayıCmaks'ta artışlar birbirine eklenebilir. Bu nedenle film kaplı tabletlerin aç kama veya hafif biryemekle alınması önerilir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatlann barsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksun insanlardaCYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık%8'i) görünmektedir. Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklı gönüllülerle yapılanbir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroksmaruziyetinde (EAA) %45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolağı olan glukuronidasyon, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Hidroksiüre, deferasiroks metabolizmasını in

vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i).Eliminasyon yanlanma-ömü (ti/₂) ortalama 8-16 saat masında değişmektedir. MRP2 ve MXR(BCRP) deferasiroksun safra ile atılımında etkilidirler.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun C_mak_s ve EAAo_-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak lineer bağlantılı şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3- 2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - < 17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, almanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastad

Hır belgeüvenli elektroniK imza ne imzalanmıştır.^J ° °

Belgeıhgrhangfbir ısonööa^yot^çmâsinbefclenınez.Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20/21

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 yaş ve üstü) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Normalin üst sınırı

nı

n 5 katma kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Klinik çalışmada hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletin ortalama EAA değeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunandeğere kıyasla %16 oranında artmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olanhastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletin EAA değeri normal hepatik fonksiyona sahiphastalarda bulunan değere kıyasla %76 oranında artmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatikbozukluğu olan hastalarda deferasiroksun ortalama C_maks değeri normal hepatik fonksiyona sahiphast^^da bulunan değere kıyasla %22 oranda artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğun (Child-Pugh C) etkisi sadece bir hastada değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesienotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında,aşın demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıca toksik bulgular;böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzerbulgularla karşılaşılmıştır. Demir toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayanhayvanlardaki de

m

ir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In

vitro

genotoksisite testleri (Ames testi, kromozomal anomali testi) negatiftir. Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivomikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlardagözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/-heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetletoksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların sıklığında ve ölüdoğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde dahabaşka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon (E1201)

Mikrokristal sellüloz (E460)

Krospovidon (E1202)

Kolloidal anhidröz silikon (E551)

^v Bu belgeüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge MagnezyumlBtBarafc(E47@b)XYnUyRG83ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21/21

Poloksamer

Film Kaplama

Hipromelloz (E464), Titanyum dioksit (E171), Makragol (E1521), Talk (E553b), indigo karmin alüminyum lake (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajınca saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda PVC-PE-PVDC/ALU blister ambalajlarda 30 film kaplı tablet, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No: 10 / 34885 Sancaktepe / İstanbul Tel: 0 (216) 564 80 00Fax: 0 (216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2021/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

16.03.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

22/21