Hemangiol 3,75 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HEMANGIOL 3,75 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 3,75 mg propranolol baza eşdeğer 4,28 mg propranolol hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Oral çözelti.

Berrak, hafif sarımsıya çalan renkte ya da renksiz, meyve kokulu oral çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

HEMANGIOL; sistemik tedavi gerektiren hızla çoğalan çocukluk çağı hemanjiyomlarının tedavisinde endikedir:

• Hayatı veya hayati fonksiyonu tehdit edici hemanjiyomlar,

• Ağrılı ve/veya basit yara bakım tedavilerine yanıt vermeyen ülsere hemanjiyomlar,

• Kalıcı yara izi veya şekil bozukluğuna yol açma riski taşıyan hemanjiyomlar.

5 hafta ile 5 ay arasındaki yaş aralığında olan bebeklerde başlanılır (bkz. Bölüm 4.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HEMANGIOL ile tedavi; teşhis, tedavi ve çocukluk çağı hemanjiyomu yönetimi konusunda uzmanlaşmış hekimler tarafından, advers reaksiyonlara anında müdahaleyi gerektiren

1

reaksiyonlar dahil olmak üzere advers reaksiyonlara müdahalenin mümkün olduğu yeterli donanıma sahip müesseselerde kontrollü klinik ortamda başlatılmalıdır.

8 hafta ve daha küçük (prematüre bebeklerde düzeltilmiş yaşı), kalp ya da akciğer sorunu olan, hemanjiomun yerleşimi nedeni ile solunum sorunu olan veya kan glikoz kontrolü sorunuolan bebeklerde, hastaneye yatırılarak yapılması önerilir.

Belirgin kan basıncı artımı, özellikle tedavi başlangıcının 1-3. saatleri arasında olacağı için, kalp hızı ve kan basıncı takibi, tedavi başlangıcında, tedavinin 30, 60, 90, 120, 180 ve 240.dakikalarında yapılmalıdır.

Pozoloji:

Pozoloji, propranolol baz üzerinden hesaplanır.

Önerilen başlangıç dozu 0,5 mg/kg şeklinde iki ayrı doza bölünen 1 mg/kg/gün'dür. Dozun terapötik doza tıbbi gözetim altında aşağıdaki şekilde artırılması önerilmektedir: İlk bir haftaboyunca 1 mg/kg/gün, takip eden hafta 2 mg/kg/gün ve sonrasında idame dozu olarak3 mg/kg/gün.

Terapötik doz; ilki sabah, ikincisi öğleden sonra ilerleyen saatlerde iki doz arası en az 9 saat olacak şekilde 1,5 mg/kg şeklinde iki ayrı doz halinde uygulanan 3 mg/kg/gün'dür.HEMANGIOL hipogilisemi riskini önlemek için yemekle birlikte veya yemekten hemensonra verilmelir.

Eğer çocuk yemek yemiyorsa veya kusuyorsa dozun atlanması tavsiye edilir.

Çocuğun aldığı dozu tükürmesi veya dozun tamamını almaması halinde bir sonraki doza kadar yeni bir doz verilmemelidir.

Titrasyon aşamasında her bir doz artışı hekim tarafından ilk dozun uygulandığı koşullarda takip edilmeli ve yönetilmelidir. Titrasyon aşaması sonrasında çocuğun ağırlığındakideğişiklikler doğrultusunda hekim tarafından doz yeniden ayarlanır.

En az ayda bir çocuğun durum takibinin yapılması ve dozun yeniden ayarlanması gerekir.

Tedavinin süresi:

Uygulama sıklığı ve süresi:

HEMANGIOL 6 aylık bir periyot süresince uygulanmalıdır.

Tedavinin doz azaltılarak sonlandırılması gerekmemektedir.

Tedavi sonlandırıldıktan sonra geri çekilme sendromu görülen az sayıdaki hastada tedavi tatmin edici bir yanıt alacak şekilde aynı koşullarda tekrar başlatılabilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

HEMANGIOL, propranolol baz üzerinden hesaplanarak ayarlanmış, oral çözelti içeren şişenin yanında verilen dereceli oral şırınga yardımıyla doğrudan çocuğun ağzınauygulanmalıdır (kullanma talimatları için bkz. Kullanma Talimatı 3. Bölüm).

Şişe kullanmadan önce çalkalanmamalıdır.

Gerekli durumlarda ilaç, az miktar bebek-sütü veya bebeğin yaşına uygun elma ve/veya portakal suyu içerisinde seyreltilebilir. İlaç tamamen dolu şişeye koyulmamalıdır.

Karıştırma işlemi; 1 çay kaşığı (yaklaşık 5 mL) 5 kg'a kadar olan çocuklara özel süt veya 1 çorba kaşığı (yaklaşık 15 mL) 5 kg'ın üzerindeki çocuklara özel süt veya meyve suyununbiberona ilave edilmesi ile yapılabilir. Karışım 2 saat içerisinde kullanılmalıdır.

2

HEMANGIOL uygulaması ve çocuğun beslenmesi hipoglisemi riskinin önüne geçilebilmesi için aynı kişi tarafından gerçekleştirilmelidir. Farklı kişilerin dahli durumunda çocuğungüvenliğini sağlamak amacıyla iyi bir iletişim sistemi gereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan bebekler:

Yeterli veri bulunmamasından dolayı karaciğer ve böbrek yetmezliği olan bebeklerde uygulanması tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

İlgili klinik etkinlik ve güvenlilik verileri bulunmamasından dolayı bebeklerde HEMANGIOL kullanılmamalıdır.

Bebeklerde ve 5 aydan büyük çocuklarda başlanması önerisi için gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilmiş klinik etkinlik vebulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Farmasötik form itibariyle bu yaş grubuna ait veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Düzeltilmiş yaş olan 5 haftaya ulaşmamış (düzeltilmiş yaş, prematüre haftaların gerçekyaştan çıkarılması ile hesaplanır) prematüre bebekler,

• Annenin propranolol ile kontrendike ilaçlar ile tedavi edilmesi durumunda anne sütüylebeslenen bebekler,

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık durumunda,

• Astım veya bronkospazm öyküsü,

• İkinci ya da üçüncü derece atriyoventriküler bloklar,

• Sinüs düğümü hastalığı (sinoatriyal blok dahil),

• Aşağıdaki limitlerin altındaki bradikardi:

Yaş	0 - 3 ay	3 - 6 ay	6 - 12 ay
Kalp atış hızı (atım/dk)	100	90	80

• Aşağıdaki limitlerin altındaki düşük tansiyon:

Yaş 0 - 3 ay 3 - 6 ay 6 - 12 ay Kan basıncı (mmHg) 65/45 70/50 80/55

• Kardiyojenik şok

• Tedavi ile kontrol altına alınmayankalp yetmezliği

• Prinzmetal anjina

• Şiddetli periferik arter dolaşım bozuklukları(Raynaud fenomeni)

• Hipoglisemi eğilimli bebekler

• Feokromasitoma

34.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedaviye başlama

Propranolol tedavisine başlamadan önce propranolol kullanımı ile ilişkili riskler için tarama yapılmalıdır. Tıbbi öykü analizi ve kalp hızı, kardiyak ve pulmoner oskültasyon dahil tamklinik muayenesi yapılmalıdır.

Propranolol kullanımı öncesinde EKG tetkiki ile kardiak ritim değerlendirilmeli ve mutlaka kan basıncı ölçümü yapılmalıdır.

Şüpheli kalp anormalliği durumunda, kontrendikasyon kaynaklı olup olmadığını anlamak için tedaviye başlamadan önce bir uzman tavsiyesine başvurulmalıdır.

Akut bronkopulmoner anormallik durumunda, tedavinin başlatılması ertelenmelidir.

Hipoglisemi

Propranolol, hipoglisemiyi düzeltmek için endojen katekolaminlerin yanıtını engeller. Propranolol hipogliseminin adrenerjik uyarı işaretlerinden özellikle taşikardi, titreme,anksiyete ve açlığı maskeler. Özellikle açlık döneminde, (örneğin, yetersiz beslenme,enfeksiyon, kusma), glikoz ihtiyaçları arttığında (soğuk, stres, enfeksiyonlar) veya doz aşımıdurumunda, çocuklarda hipoglisemiyi kötüleştirebilir.

Propranolol alınmasıyla ilişkili hipoglisemik ataklar, istisnai olarak nöbetler ve/veya koma halinde ortaya çıkabilir.

Hipogliseminin klinik belirtileri ortaya çıkarsa, çocuğa şekerli bir sıvı içirmek ve geçici olarak tedaviyi durdurmak gerekir. Belirtiler kayboluncaya kadar çocuğun uygun bir şekildeizlenmesi gerekir. Diyabetli çocuklarda kan şekeri takibi daha sık aralıklarlagerçekleştirilmelidir ve endokrinoloji uzmanı tarafından takip edilmelidir.

Reçete yazanlar, bakıcıları/ebeveynleri, tüm tedavi süresi boyunca belirgin ciddi hipoglisemi riski hakkında bilgilendirmelidir ve pozoloji ve uygulama şekli önerilerine uyulmasıgerektiğini önemle belirtmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Bakıcılara, hipogliseminin klinik belirtilerinin nasıl anlaşılacağı konusunda rehberlik edilmelidir:

• Hayati tehlike teşkil eden durumları önlemek için hipoglisemik durumu hemen tedavi

edin, gerekiyorsa uzman bir doktorla iletişime geçin.

• Tedaviyi sonlandırın.

Solunum hastalıkları

Dispne ve hırıltı ile ilişkili alt solunum yolu enfeksiyonu durumunda, tedavi geçici olarak durdurulmalıdır. Beta2 agonistleri ve inhale kortikosteroid uygulanması mümkündür.Çocuğun tamamen iyileşmesi durumunda propranolol'ün tekrar verilmesi düşünülebilir; nüksdurumunda ise tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır.

İzole bronkospazm durumunda, tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır.

Kardiyovasküler hastalıklar

Propranolol, farmakolojik etkisine bağlı olarak bradikardi veya kan basıncı anormalliklerine neden olabilir veya bunları kötüleştirebilir. Kalp hızı başlangıca göre 30 vuruş/dakika'dan

İlk alımdan ve her doz artışından sonra, kan basıncı ve kalp atış hızını içeren bir klinik izleme en az 2 saat süreyle en az saat başı gerçekleştirilmelidir. Semptomatik bradikardiveya 80 bpm'in altındaki bradikardi söz konusu ise derhal uzman tavsiyesinebaşvurulmalıdır. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda şiddetli ve/veya semptomatik

4

bradikardi veya hipotansiyon ortaya çıkması durumunda tedavi kesilmeli ve bir uzmana danışılmalıdır.

Kalp yetmezliği:

Sempatik stimülasyon konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dolaşım fonksiyonlarını destekleyen önemli bir bileşen olabilir ve beta blokajı tarafından inhibisyonu daha ciddi biryetmezliği tetikleyebilir. Kalp yetmezliği olan çocuklarda, tedavi kardiyoloji uzmanıtarafından düzenlenmelidir.

PHACE sendromu

PHACE sendromlu hastalarda propranolol ile ilgili çok sınırlı güvenlilik verileri mevcuttur. Propranolol kan basıncını düşürmek ve tıkanmış, dar veya stenotik damarlardan akışızayıflatmak suretiyle şiddetli serebrovasküler anomaliler ile PHACE sendromlu hastalardainme riskini artırabilir.

Propranolol tedavisini düşünmeden önce, büyük yüz infantil hemanjiyomu olan bebekler PHACE sendromu ile ilişkili potansiyel arteriyopati için kafa ve boyun manyetik rezonansanjiyografisi ve aort arkı dahil kardiyak görüntüleme ile iyice incelenmelidir. Uzmantavsiyesine başvurulmalıdır.

Laktasyon

Propranolol anne sütüne geçmektedir, propranolol ile tedavi edilen emziren anneler, bu durumu doktorlarına bildirmelidirler.

Karaciğer veya böbrek yetmezliği

Propranolol karaciğerde metabolize edilir ve böbreklerden atılır. Çocuklarda ilgili verilerin bulunmamasından dolayı propranolol, böbrek ya da karaciğer yetmezliği durumunda tavsiyeedilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Hipersensitivite

Kaynağından bağımsız olarak ciddi anafilaktik şok yaşayabilecek hastalarda özellikle iyotlu kontrast ajanlar ile beta-bloker tedavisi, reaksiyonun kötüleşmesine ve normal dozlardaadrenalin ile tedaviye direnç kazanmasına neden olabilir. Anaflaksi riski olan çocuklarda,ilacın yarar risk dengesi değerlendirilmelidir.

Genel anestezi

Beta-blokerler, refleks taşikardi atenüasyonu ve hipotansiyon riski artışına neden olur. Hastanın beta-blokerler ile tedavi ediliyor olduğu konusunda anestezistin uyarılması gerekir.Hasta için ameliyat planlanması durumunda, beta-bloker tedavisi prosedürden en az 48 saatönce kesilmelidir.

Hiperkalemi

Büyük ülsere hemanjiyomu olan hastalarda hiperkalemi vakalar bildirilmiştir. Bu hastalarda elektrolit takibi yapılmalıdır.

Psöriyazis (Sedef hastalığı)

Sedef hastalığı olan hastalarda, beta-blokerler ile hastalığın kötüleştiği bildirilmiştir. Bu nedenle tedaviye ihtiyaç olup olmadığı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

54.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çocuklarda yapılmış özel çalışmalar olmadığından, propranolol ilaç etkileşimleri yetişkin deneyimleri üzerinden bilinmektedir. Kombinasyonlarda aşağıdaki 2 durum (birbirinidışlamayan) göz önünde bulundurulmalıdır:

• Başka ilaç verilen, özellikle aşağıda belirtilen bebekler.

• Başka ilaç kullanan anneler tarafından emzirilen, özellikle aşağıda belirtilen bebekler.Bu durumda, emzirmenin kesilmesi tartışılmalıdır.

Herhangi bozulmuş propranolol toleransının yakın klinik gözetimi gereklidir.

Önerilmeyen eş zamanlı kullanım

Bradikardi - kalsiyum kanal blokerleri indükleyen (diltiazem, verapamil, bepridil)

Propranolol ile eş zamanlı kullanım, değişen otomatisiteye (aşırı bradikardi, sinüs tutulumu), sino-atriyal ve atrio-ventriküler iletim bozukluklarına ve kalp yetmezliği eşlik edenventriküler aritmilerin (torsades de pointes) artan riskine neden olabilir.

Bu kombinasyon, yalnızca özellikle tedavinin başlangıcında, yakın klinik ve EKG izlemesi altında uygulanmalıdır.

Dikkat önlem gerektiren etkileşimler

Kardiyovasküler ilaçlar

Antiaritmikler

• Propafenon, propranolol'ün özelliklerine ilave olarak, negatif inotropik ve beta-blokörözelliklere sahiptir.

• Propranolol'ün metabolizması kinidin eş-uygulaması ile iki-üç kat daha fazla kankonsantrasyonuna ve klinik beta blokajın daha yüksek derecelerine yol açacak şekildeazalır.

• Amiodaron; propranolol gibi P- blokörler ile görülenlere ilave olabilecek şekilde negatifkronotropik özelliklere sahip bir antiaritmik maddedir. Sempatik telafi mekanizmalarınınbastırılması nedeniyle otomatizm ve iletim bozuklukları beklenmektedir.

• Propranolol ile birlikte uygulanmasıyla intravenöz lidokain metabolizması lidokainkonsantrasyonunda %25 bir artış ile sonuçlacak şekilde inhibe edilir. Propranolol ile eşzamanlı uygulamayı takiben lidokain toksisitesi (nörolojik ve kardiyak advers olaylar)bildirilmiştir.

Dijital Glikozidler

Dijital Glikozidler ve beta-blokörlerin her ikisi de atrioventriküler iletimi yavaşlatır ve kalp hızını düşürür. Eş zamanlı kullanım bradikardi riskini artırabilir. Bir kardiyoloji uzmanınadanışılmalıdır.

Dihidropiridinler

Bir beta-blokör alan hastalarda dihidropiridin uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Her iki ajan da ilave inotropik etkiler nedeniyle kardiyak fonksiyonları kısmen kontrol altında olanhastalarda hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğine neden olabilirler. Eş zamanlı kullanımlarıdistal vazodilatasyon söz konusu olduğunda refleks sempatik yanıtı azaltabilir.

Antihipertansifler (ACE İnhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör antagonistleri, diüretikler, endikasyon farkı gözetmeksizin alfa- blokörler, merkezi etkili antihipertansifler, rezerpin, vb.)

Arter basıncı azaltan ilaçlar beta-blokörler ile kombine edildiğinde özellikle ortostatikhipotansiyon başta olmak üzere hipotansiyona yol açabilirler veya mevcut hipotansiyonu

6

artırabilirler. Merkezi etkili antihipertansifler ile ilgili olarak; beta-blokörler klonidinin ani geri çekilmesi sonrasında ribaund hipertansiyonu şiddetlendirebilirler ve bu yüzdenpropranolol tedavisi, klonidin kesilmeden bir kaç gün önce durdurulmalıdır.

Kardiyovasküler-olmayan ilaçlar

Kortikosteroidler

İnfantil hemanjiyomu olan hastalar eşzamanlı kortikosteroid tedavisi görmüşler ise daha yüksek risk altında olabilirler çünkü adrenal süpresyon, ters düzenleyici kortizol yanıtınınkaybına yol açabilir ve hipoglisemi riskini artırabilir. Bu aynı zamanda çocukların yüksekdozda ya da uzun süreli kortikosteroid tedavisi gören anneler tarafından emzirilmesidurumunda da geçerlidir (Bakınız Bölüm 4.4).

Ortostatik hipotansiyona neden olan ilaçlar

Postural hipotansiyona neden ilaçlar (nitrat türevleri, tip 5-fosfodiesteraz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, dopaminerjik agonistler, levodopa, amifostin, baklofen ...)etkilerini beta-blokörlerin etkilerine ekleyebilirler. Bir kardiyoloji uzmanına danışılmalıdır.

Enzim indükleyiciler

Propranolol kan düzeyleri, rifampisin ve fenobarbital gibi enzim indükleyicileri ile birlikte uygulanması ile azalabilir.

Hipoglisemik ajanlar

Tüm beta-blokör ajanlar hipogliseminin bazı belirtilerini maskeleyebilirler: Çarpıntı ve taşikardi.

Propranolol'ün hipoglisemik yanıtı uzatabilen etkisi nedeniyle diyabetik hastalarda hipoglisemik tedavinin yanında dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bu durumda, hasta ileilgilenen kişi özel olarak bilgilendirilir, özellikle tedavinin başlangıcında kan şekeri düzeyleridaha sık aralıklarla takip edilir.

Lipid düşürücü ilaçlar

Propranolol ile kolestiramin veya kolestipol'ün eş zamanlı uygulanması propranolol konsantrasyonlarında %50'ye varan oranlarda azalma ile sonuçlanmıştır.

Halojenli Anestezik Ajanlar

Propranolol ile birlikte uygulandığında miyokardiyal kontraktilite ve vasküler dengeleme tepkisini bastırabilirler. Uyarıcı ajanlar beta, beta-blokajı ortadan kaldırmak için kullanılabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HEMANGİOL 5 hafta ile 5 ay arasındaki yaş aralığında olan bebeklerde kullanılmaktadır.

Gebelik

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Laktasyon

Emziren anneler: Bkz. Bölüm 4.4 ve bölüm 4.5.

7Üreme yeteneği/Fertilite

Literatürde yüksek doz propranolol alan erişkin sıçanlarda erkek ve dişi fertiliteleri üzerinde bazı geri dönüşümlü etkileri bildirilmesine rağmen, hayvan yavrularında yapılan çalışmadafertilite üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Çoğalan infantil hemanjiyom için gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, HEMANGIOL ile tedavi edilen bebeklerde en sık rapor edilen advers reaksiyonlar uyku bozuklukları (%16,7) vebronşit ve bronşiolit gibi öksürük ve ateş, ishal (%16,5) ve kusmanın (%11,5) eşlik ettiğiağırlaşmış solunum yolu enfeksiyonlarıdır.

Global olarak advers reaksiyonlar, İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişim programında ve hipoglisemi (ve hipoglisemik nöbet gibi ilgili olay) ve ağırlaşmış solunum yolu enfeksiyonlarıliteratürlerinde bildirilmiştir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo, üç klinik çalışmada maksimum 6 ay süreyle 1 mg/kg/gün ya da 3 mg/kg/gün dozlarda HEMANGIOL ile tedavi edilen 435 hastada bildirilen advers reaksiyonlarıiçermektedir.

Advers reaksiyonların görülme sıklığı aşağıdaki kurala göre tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 to < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 to < 1/100); nadir (> 1/10.000 to < 1/1.000); çok nadir (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemeyen). Klinik çalışma veri tabanı boyutu nedeniyle nadir ve çok nadirkategoriler temsil edilmemektedir.

Her bir sistem organ sınıfı içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bronşit Bronşiyolit Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma Psikiyatrik hastalıklar Uyku bozukluğu Ajitasyon Kabuslar İritabilite Sinir sistemi hastalıkları Somnolans Hipoglisemik nöbet Kardiyak hastalıklar AV blok Bradikardi Vasküler hastalıklar Periferik soğukluk Hipotansiyon Vazokonstrüksiyon

8

	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Raynaud fenomeni
Solunum, göğüs ve mediastinal		Bronkospazm
hastalıklar
Gastrointestinal	Diyare	Kabızlık
hastalıklar	Kusma	Karın ağrısı
Deri ve deri altı		Eritem	Ürtiker	Dermatit
doku hastalıkları		Pişik	Alopesi	psoriyazis
Araştırmalar		Kan basıncında azalma	Kan şekerinde düşüş Kalp hızında azalma Nötropeni	Agranülositoz Hiperkalemi

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

HEMANGIOL ile tedavi edilen hastalarda propranolol'ün bronkokonstriktör etkisine bağlı olarak bronşit veya bronşiyolit gibi alt solunum yolu enfeksiyonları semptomlarınınşiddetlenmesi (bronkospazm dahil) gözlemlenmiştir. Bu etkiler nadiren tedavinin kesinolarak sonlandırılmasına yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Uyku bozuklukları; uykusuzluk, kalitesiz uyku ve hipersomniye karşılık gelmektedir. Diğer Santral Sinir Sistemi hastalıkları başlıca olarak tedavinin erken dönemlerinde gözlenmiştir.

Diyare sık bildirilmiştir ve her zaman bulaşıcı bir gastrointestinal hastalık ile ilişkili değildir. Diyare oluşumu 1 ve 3 mg/kg/gün arasında değişen dozlarda doza bağlı görünmektedir.Hiçbir olgu yoğun şiddette değildir ve tedavinin sonlandırılmasına yol açmamıştır.

Klinik çalışmalar sırasında bildirilen kardiyovasküler olaylar asemptomatiktir. 4 saatlik kardiyovasküler izleme bağlamında titrasyon günleri boyunca, ilacın verilmesini takiben, kalphızında (yaklaşık 7 bpm) ve sistolik kan basıncında (3 mm Hg'den daha az olmak üzere) birdüşüş gözlenmiştir. Bir hastada görülen altta yatan iletim bozukluğu nedeniyle olduğudüşünülen ikinci derece atriyoventriküler kalp bloğu şeklindeki bir olgu tedavinin kesin olaraksonlandırılmasına yol açmıştır. İzole semptomatik bradikardi ve hipotansiyon vakalarıliteratürde bildirilmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında gözlemlenen kan şekeri düşüşü asemptomatiktir. Bununla birlikte, özellikle araya giren hastalıklar sırasında açlık durumunda ilgili hipoglisemik nöbet ile bazıhipoglisemi raporları İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişim programı sırasında ve literatürdebildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sistemik kortikosteroidler ile eşzamanlı tedavi hipoglisemi riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Literatürde büyük ülsere hemanjiyomlu birkaç hastada hiperkalemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

9

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Beta-blokörlerin toksisitesi terapötik etkilerinin bir uzantısıdır:

• Hafif ve orta şiddetli zehirlenmelerin kardiyak semptomları; düşen kalp hızı vehipotansiyondur. Atriyoventriküler bloklar, intraventriküler iletim gecikmeleri ve konjestifkalp yetmezliği daha şiddetli zehirlenme sonucunda ortaya çıkabilir.

• Bronkospazm özellikle astımlı hastalarda gelişebilir.

• Hipoglisemi gelişebilir ve hipoglisemi (titreme, taşikardi) belirtileri beta-blokörtoksisitesinin diğer klinik etkileri ile maskelenmiş olabilir.

Propranolol son derece yağda çözünürdür ve kan beyin bariyerini geçerek nöbetlere yol açabilir.

Destek ve tedavi:

Hasta kalp monitör cihazına bağlanmalıdır, hayati belirtiler, zihinsel durum ve kan şekeri takibi yapılmalıdır. Hipotansiyon için intravenöz sıvılar ve bradikardi için atropinverilmelidir. Hasta intravenöz sıvı tedavisine uygun bir şekilde yanıt vermezse önce glukagonsonra katekolaminler düşünülmelidir. Bronkospazm için izoproterenol ve aminofilinkullanılabilir.

5.FARMAKOLOJIK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-selektif beta-blokör ajan ATC kodu: C07AA05

Etki mekanizması

Propranolol'ün çoğalan infantil hemanjiyomada literatürde tanımlanan potansiyel etki mekanizması çeşitli mekanizmaları içermektedir ve hepsi de aşağıda sayılan özellikler ileyakın ilişkilidir:

• Lokal bir hemodinamik etki (beta-adrenerjik blokajın klasik bir sonucu olanvazokonstrüksiyon ve infantil hemanjiyom lezyon perfüzyonda bir azalma);

• Antianjiyojenik bir etki (vasküler endotel hücre çoğalmasının azalması, neovaskülarizayonve vasküler tübül oluşumunun azalması, Matris Metalloproteinaz 9 sekresyonununredüksiyonu);

• Kapilar endotelyal hücrelerinde apoptoz tetikleyen etkisi

• Hem VEGF hem de bFGF sinyal yollarında bir redüksiyon ve takip eden anjiyojenez /proliferasyon

Farmakodinamik etkiler

Propranolol, üç farmakolojik özelliği ile karakterize edilen bir beta-blokördür:

• Kardiyoselektif beta-1 beta-blokör aktivitesi olmaması

• Antiaritmik etkisi,

• Kısmi agonist aktivite (ya da intrinsik sempatomimetik aktivite) eksikliği.

Pediyatrik popülasyonda klinik etkinliği ve güvenliliği

Sistemik tedavi gerektiren çoğalan infantil hemanjiyomlu bebeklerde (tedavi başlangıcında yaş aralığı 5 hafta - 5 ay arası olan) propranolol'ün etkinliği, bir pivotal randomize, kontrollü,

10

çok merkezli, çok dozlu, propranolol'ün dört doz rejiminin (1 veya 3 mg/kg/gün 3 ya da 6 ay boyunca) plasebo (çift kör) ile karşılaştırılmasının amaçlandığı adaptif faz II / III çalışmasındaortaya konmuştur.

3 hafta boyunca bir titrasyon fazı da dahil olmak üzere tedavi 456 deneğe (3 ya da 6 ay boyunca 1 ya da 3 mg/kg/gün arasında bir dozda 401 Propranolol; 55 Plasebo) uygulanmıştır.Hastaların (%71,3'ü kız, %37'si 35 - 90 günlük ve %63'ü 91 - 150 günlük) %70'inde başbölgesinde hemanjiyom mevcuttur ve infantil hemanjiyomların büyük çoğunluğu lokalizedir(%89).

Tedavinin başarısı; erken tedavi sonlandırılması olmaksızın, 24. hafta fotoğraflarıyla yapılan kör merkezi bağımsız ölçümler ile değerlendirilen hedef hemanjiyomun tam ya da tama yakınrezolüsyonu olarak tanımlanmıştır.

6 ay boyunca 3 mg/kg/gün doz rejimi (çalışmanın faz II bölümünün sonunda seçilen); %3,6 başarı oranı olan plaseboya göre %60,4 başarı göstermiştir (p değeri <0.0001). Yaş (35 - 90gün / 91 - 150 gün), cinsiyet ve hemanjiyomun yeri (baş / gövde) alt grupları propranolol'eyanıt açısından farklılık göstermemiştir. Propranolol ile 5 haftalık tedavi sonrasında hastaların%88'inde hemanjiyomun iyileşmesi gözlenmiştir. Tedavi sonlandırıldıktan sonra hastaların%11,4'ünün tekrar tedavi edilmesi gerekmiştir.

Plasebo kullanımına ilişkin etik nedenlerle, yüksek riskli hemanjiyom hastalarında etkinlik saptanmamıştır. Yüksek riskli hemanjiyom hastalarında propranolol etkililiğine ilişkinkanıtlar hem literatürde hem de Hemangiol ile yapılan özel İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişimprogramında mevcuttur.

Retrospektif bir çalışmaya göre, az sayıda hastada (%12) sistemik tedavinin yeniden başlatılması gerekmiştir. Tedavi yeniden başlatıldığında, hastaların büyük çoğunluğundatatmin edici bir yanıt gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Yetişkinler

Emilim:

Propranolol, oral yoldan uygulanmasının ardından neredeyse tamamen absorbe edilir. Ancak, karaciğer tarafından yaygın bir ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve ortalama olarakpropranolol'ün sadece yaklaşık %25'i sistemik dolaşıma ulaşır. Oral dozdan sonra pik plazmakonsantrasyonları yaklaşık 1 - 4 saat arasında ortaya çıkar. Protein bakımından zengingıdaların uygulanması, pik konsantrasyonuna ulaşma süresinde bir değişiklik olmadan,yaklaşık %50 oranında propranolol'ün biyoyararlanımını artırır.

Propranolol intestinal akıntı, P-glikoprotein (P-gp), taşıma için bir substrattır. Bununla birlikte, çalışmalar P-gp'nin propranololün normal terapötik doz aralığında intestinal emilimiiçin doz sınırlayıcı olmadığını göstermektedir.

Dağılım:

Sirkülasyondaki propranolol'ün yaklaşık %90'ı plazma proteinlerine (albumin ve alfa 1 asit glikoprotein) bağlıdır. Propranolol'ün dağılım hacmi yaklaşık 4 L/kg'dır. Propranolol kan-beyin bariyerini ve plasentayı geçer ve anne sütüne geçmektedir.

Biyotransformasyon:

Propranolol üç ana yoldan metabolize edilir: Aromatik hidroksilasyon (başlıca 4-hidroksilasyonu), yan-zincir oksidasyonununardındanN-alkilasyonve direkt

11

glukuronidasyon. Bu yolların toplam metabolize edilmeye katkı yüzdeleri sırasıyla %42, %41 ve %17'dir, fakat bu oranlar bireysel bazda dikkate değer ölçüde farklılıklar gösterir. Dört anafinal metabolitler propranolol glukuronid, naftiloksilaktik asit ve glukuronik asit ve 4-hidroksipropranolol'ün sülfat konjugatlarıdır.

In vitro

çalışmalar; CYP2D6 (aromatik hidroksilasyon),CYP1A2 (zincir oksidasyonu) ve az bir miktarda CYP2C19'un propranolol'ün metabolizeedilmesi ile ilgili olduğu göstermiştir.

Eliminasyon

Sağlıklı deneklerde, CYP2D6 geniş çapta metabolize ediciler ve zayıf metabolize ediciler arasında oral klirens veya eliminasyon yarı-ömrü açısından bir farklılık olmadığı gözlendi.Propranolol'ün plazma yarı ömrü 3 - 6 saat arasında değişmektedir. Dozun %1'inden azıdeğişmeden idrar ile atılır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

HEMANGIOL'ün iki seferde verilen 3 mg/kg/gün dozluk tekrarlanan uygulamalarının farmakokinetiği yaşları tedavinin başlangıcında 35 - 150 gün arasında değişen 19 bebekteincelenmiştir. Farmakokinetik değerlendirme; kararlı durumda, tedavinin 1 veya 3 aysonrasında gerçekleştirilmiştir.

Propranolol hızlı bir şekilde absorbe edilmiştir, bebeğin yaşından bağımsız olarak yaklaşık 79 ng/mL ortalama değere tekabül eden maksimum plazma konsantrasyonuna genellikleuygulamadan sonra 2 saat içerisinde ulaşılmıştır.

Ortalama belirgin oral klirens 65 - 120 günlük bebeklerde 2,71 L/h/kg, 181- 240 günlük bebeklerde 3,27 L/h/kg'dır. Vücut ağırlığına göre düzeltildikten sonra, bebeklerde saptananpropranolol için primer farmakokinetik parametreleri (plazma klirensi gibi), literatürdeyetişkinler için belirtilen değerlere benzerlik göstermiştir.

4-hidroksi-propranolol metaboliti ölçüldü, plazma maruziyeti ana ilacın maruziyetinin %7'sinden daha azdır.

Fonksiyonu tehdit edici hemanjiyom, bazı anatomik bölgelerde genellikle kalıcı izler veya deformite bırakan hemanjiyom, büyük yüz hemanjiyomu, maruz kalan bölgelerde daha küçükhemanjiyom, şiddetli ülsere hemanjiyom, saplı hemanjiyomlu bebeklerde gerçekleştirilen bufarmakokinetik çalışma sırasında etkinlik de ikincil bir değerlendirme kriteri olarakçalışılmıştır. Propranolol tedavisi tüm hastalarda hızlı bir iyileşme (7 - 14 gün içerisinde) ilesonuçlandı ve hastaların %36,4'ünde 3 ay içerisinde hedef hemanjiyom rezolüsyonugözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda propranolol akut bir doz sonrasında yaklaşık 600 mg/kg oral LD50 ile orta dereceli toksik bir ilaç olarak kabul edilmiştir. Propranolol'ün yetişkin ve yavru sıçanlardatekrarlanan uygulamasının raporlanan başlıca etkileri vücut ağırlığında geçici bir düşüş veorgan ağırlığında geçici bir azalmanın eşlik ettiği kilo almadır. Tedavi sonlandırıldığında buetkiler tamamen ortadan kaybolmuştur.

Fareler ve sıçanlarda propranolol hidroklorür ile 150 mg/kg/gün dozlarda 18 aya kadar yapılan diyet uygulaması çalışmalarında, ilaçla ilgili tümör oluşumuna dair hiçbir kanıtbulunamamıştır.

12

İn vitroin vivo

verilerin genel erişilebilirliği baz alındığında bazı verilerin belirsiz olmasına rağmen, propranolol'ün genotoksik potansiyelden yoksun olduğu sonucunavarılabilmiştir.

Yetişkin dişi sıçanlarda, uterusa uygulanan veya intravajinal yoldan verilen propranolol hayvan başına > 4 mg dozlarda güçlü bir anti-implantasyon ajandır, etkiler geri dönüşümlüdeğildir. Yetişkin erkek sıçanlarda, propranolol'ün yüksek doz seviyelerinde (> 7,5 mg/kg)tekrarlanan uygulaması testislerin histopatolojik lezyonlarına, epididimis ve seminalveziküllere neden olmuştur, sperm motilitesinde, sperm hücre konstantrasyonunda ve plazmatestosteron düzeylerinde azalmaya ve sperm baş ve kuyruk anomalilerinde anlamlı bir artışaneden olmuştur. Bu etkiler tedavi sonlandırıldıktan sonar genel olarak tamamen ortadankalkmıştır. Propranolol'ün intra-testiküler uygulamasının ardından ve in vitro modellerinkullanılmasıyla benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, bebekliğe, çocukluğa veadolesan döneme denk gelen gelişim evrelerinde tedavi edilen yavru hayvanlarda yapılançalışmalarda, erkek ve dişi fertiliteleri üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm4.6).

Propranolol'ün sıçan yavrularının gelişimi üzerine potansiyel etkileri doğum sonrasında 4. Gün (PND 4) - PND 21 arasında günlük oral doz uygulamalarının ardından 0, 10, 20 veya40 mg/kg/gün doz seviyelerinde değerlendirilmiştir.

40 mg/kg/gün dozunda, 20 mg/kg/gün NOAEL jüvenil toksisiteye yol açan tedavi ile doğrudan ilgisi olup olmadığı bilinmeyen ya da doğrudan ilgisi olduğu düşünülmeyenmortalite gözlenmiştir.

Reprodüktif gelişim, büyüme ve nörolojik gelişim açısından; PND 21'deki ortalama propranolol maruziyetleri baz alınarak, dişilerde 1,2 ve erkeklerde 2,9 güvenlilik marjlarıylailgili olarak 40 mg/kg/gün dozlarında propranolol'e bağlı etki veya toksikolojik olarak kaydadeğer bulgular yoktur.

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Hidroksietilsellüloz

• Sodyum sakkarin

• Çilek aroması (propilen glikol içerir)

• Vanilya aroması (propilen glikol içerir)

• Sitrik asit monohidrat

• Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik ile ilgili çalışmalar mevcut olmadığı için bu ilaç diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Ambalaj açılmadan önce: 36 ay.

Ambalajın ilk açılma tarihinden itibaren: 2 ay.

13

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C oda sıcaklığı altında saklayınız.

Işıktan korumak amacıyla şişeyi orijinal karton kutusunda saklayınız.

Dondurmayınız.

Her kullanımdan sonra şişe ve şırıngayı karton ambalajı içerisinde birlikte muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Düşük yoğunluklu polietilen insert edilmiş, çocukların açamayacağı polipropilen vidalı kapak ile donatılmış, propranolol baz mg ölçümü için derecelendirilmiş polipropilen oral şırıngailaveli amber renkli cam şişede 120 mL çözelti.

Ambalaj miktarı: 1.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Pierre Fabre Dermo Kozmetik Ltd. Şti. Anel İş Merkezi Saray Mah.

Site Yolu Sok. No:5/27 34768 Ümraniye - İSTANBULTel: 0 216 636 74 00Faks: 0 216 636 74 04

8. RUHSAT NUMARASI

2018/415

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 25.07.2018 Son yenileme tarihi: 15.01.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14