Fugafyl 40 Mg / Ml Oral Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUGAFYL 40 mg / ml oral süspansiyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 ml oral süspansiyonda;

Etkin madde:

Posakonazol............................40 mg

Yardımcı maddeler:

Glikoz (sıvı)............................350 mg

Yardımcı maddeler için, bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon.

Beyaz- beyazımsı homojen görünümlü, içerisinde yabancı partikül içermeyen, kendine has kokusu olan süspansiyon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

FUGAFYL 13 yaş ve üstündeki hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

• Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif aspergilloz hastalığı olan hastalarda;

• İtrakonazol ve/veya flukonazol tedavisinde refrakter orofarengeal kandidiyazislihastalarda: topikal tedaviye cevabın düşük olacağı düşünülen immün yetmezliği veya ağırhastalığı olan hastalarda ilk seçenek tedavi olarak.

FUGAFYL yetişkinlerde (18 yaş ve üstünde) aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

• Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda;

• İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazol'ü tolere edemeyen kromoblastomikozve miçetoma hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B ya da itrakonazol veya flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbiürünleri tolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda;

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olaraktanımlanmaktadır.

1 / 25

FUGAFYL aşağıda tanımlanan 13 yaş ve üzeri hastalardaki invazif

aspergilloz

ve kandidiyazis enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir:

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom(MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığınayönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoietik kök hücretransplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Posakonazol Tablet ve FUGAFYL Oral Süspansiyon arasında değişiklik yapılmaması:

Her iki formülasyonun dozlama sıklıkları, yiyecek ile uygulanması ve ulaşılan plazma ilaç konsantrasyonlarının farklı olması nedeniyle tablet ve oral süspansiyon birbiriyle değişimliolarak kullanılamaz. Bundan dolayı, her formülasyon için spesifik doz önerilerini takip ediniz.

Pozoloji:

Posakonazol 100 mg enterik tablet ve 300 mg infüzyon için konsantre çözelti formu da mevcuttur. Posakonazol tablet, plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için tercih edilenformülasyondur ve genel olarak FUGAFYL oral süspansiyondan daha yüksek plazma ilaçmaruziyetleri sağlamaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya FUGAFYL'ın profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyicitedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

2 / 25

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile kullanılmalıdır.

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir. FUGAFYL yemeklerle veya 240 ml destekleyici besinlerle birlikte verilmelidir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra 20 dakikaiçinde alınmalıdır.

Oral süspansiyon kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalımdakideğişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi/profilaksi altında ortayaçıkan mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisi (kronik karaciğer yetmezliğinin Child-Pugh C sınıflaması dahil) üzerine olan sınırlı veriler, karaciğerfonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında plazma maruziyetinde bir artışgöstermektedir, fakat bu doz ayarlamasının gerekli olduğunu göstermez (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2). Daha yüksek plazma maruziyeti ihtimaline karşı dikkat edilmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 13 yaş altındaki adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Bu nedenle FUGAFYL'ın 13 yaş altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Klinik etkililik çalışmalarında posakonazolün güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenine karşıaşırı duyarlılık

• Ergot alkaloidleriyle birlikte eşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5)

• CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veyakinidin ile birlikte eşzamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak da torsadesde pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

• HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikteeşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5)

^J Bu belge Bu belge

4 / 25

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık:

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara FUGAFYLreçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi:

Posakonazol ile tedavi sırasında gelişen karaciğer reaksiyonları (örn. ALT; AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit)bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ilenormale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normaledönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.Posakonazol kısıtlı klinik deneyim ve plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı ağırkaraciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. FUGAFYL tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarakizlenmelidir. Hasta yönetimi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testlerive bilirubin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgularkaraciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, FUGAFYL tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir.

QTc uzaması:

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. FUGAFYL CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). FUGAFYL aşağıda listelenen pro-aritmikdurumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

• Konjenital veya edinsel QTc uzaması

• Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında

• Sinüs bradikardisi

• Mevcut olan semptomatik aritmi

• QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3'te konu edilenlerden başka)birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve FUGAFYL tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekliolduğunda düzeltilmelidir.

İlaç etkileşimleri

FUGAFYL bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

^J Bu belge^y Bu belge^y

5 / 25

Midazolam ve CYP3A4'ün metabolize ettiği diğer benzodiazepinler

Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam,triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir.CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksisitesi

Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonsendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungaller alternatif antifungal tedavi seçeneklerinesahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi içinsaklanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) efavirenz ve simetidin:

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda FUGAFYL konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçlarınFUGAFYL ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu

Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayan hastalar yeni gelişenmantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün, süspansiyonun her 5 ml'sinde yaklaşık 1,75 g glikoz içermektedir. Bu durum diyabet hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır. Nadir glukoz- galaktoz malabsorbsiyonuolan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitör ajanlar (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn.rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazmakonsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

Rifabutin:

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün C_maks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla%57 ve %51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkçaposakonazolün rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte

^x Bu belge ^xy

6 / 25

kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz:

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün C_mak_s ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir:

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eşzamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasındagelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir.Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (günde iki kez 700 mg x 10 gün), posakonazolünC_maks ve EAA değerini (1.Gün; günde bir kez 200 mg, 2. Gün; günde iki kez 200 mg,ardından günde iki kez 400 mg x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır.Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavirseviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin:

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla %41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital,primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

H₂ reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri:

Simetidin (400 mg, günde iki defa) ile birlikte verildiğinde, muhtemelen gastrik asit üretiminde azalmaya bağlı olarak emilimin azalması nedeniyle posakonazolün (Cmaks veEAA) plazma konsantrasyonları %39 oranında azalmıştır. Hastaya sağlayacağı fayda risktendaha ağır basmadıkça FUGAFYL ve simetidinin birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Benzer şekilde, 400 mg posakonazolün esomeprazol (günde 40 mg) ile birlikte uygulanması ortalama C_maks ve EAA'yı tek başına 400 mg posakonazol uygulamasına kıyasla sırasıyla %46ve %32 oranında azaltmıştır. Mümkünse posakonazol ile proton pompa inhibitörlerininbirlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Gıdalar:

Posakonazolün emilimi gıdalar ile önemli ölçüde artar. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2) Posakonazol'ünDiğer Tıbbi Ürünlere Etkisi:

Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol intravenöz yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla,atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyükölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 substratlarıyla eşzamanlı olarak

Bu beıge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.

Belge Dcdikkatte dveRtaetidi£;ı ^CYE3A4zaubwtöatının dozunun T&z&MmiasısgereketofeoPtosakeftazofcün

7 / 25

oral yolla verilen CYP3A4 substratlarmm plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisi bilinmemektedir, fakat intravenöz yolla verilen substratlara göre daha büyük bir etkininoluşması beklenebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ilebirlikte eşzamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarındakabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4substratının plazma konsantrasyonları veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli vegerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin,aynı dozun verildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşimçalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi,sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin,posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olması beklenebilir. Besinlerinposakonazole maruz kalınması üzerinde büyük etkisi olduğundan; eşzamanlı olarak verilenposakonazolün CYP3A4 substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi; besinlerle birliktekesinlikle standardize edilmiş bir şekilde kullanılmadığı sürece, aynı hastada bile farklıolabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları): Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eşzamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades depointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot Alkaloidleri:

Posakonazol'ün ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazolile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin):

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazolle tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktazinhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesinedeniyle kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Vinka Alkaloidleri:

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması,ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerininplazma konsantrasyonlarını artırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara nedenolabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatifantifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinkaalkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır.

8 / 25

Rifabutin:

Posakonazol rifabutinin C_mak_s ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birliktekullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileriiçin yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının veartan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesiönerilmektedir.

Sirolimus:

Oral posakonazolün tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki C_maks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 - 17,5 kat arasında) artırmıştır.Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancakhastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin dedeğişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer birlikte uygulamanınkaçınılmaz olduğu düşünülüyorsa, sirolimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığındabüyük ölçüde azaltılması ve tam kanda bir sonraki doz öncesi sirolimus konsantrasyonlarınınçok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeyebaşlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimusdozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarak posakonazolverildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasınaneden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altınadüşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara,laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin:

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını gerektirebilir.Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan bir lökoensefalopativakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporindüzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol iletedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ükadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlıtedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli vesiklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus:

Posakonazol takrolimusun C_maks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve %358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışlave/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimlerbildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye

9 / 25

başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ileeşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmelive takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri:

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 günboyunca günde iki defa 400 mg posakonazolün, günde bir defa 300 mg atazanavirle eşzamanlıolarak verilmesini takiben atazanavirin C_maks ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun(günde iki kez 400 mg) atazanavir ve ritonavir (günde bir kez 300 mg/100 mg) 7 gün boyuncabirlikte uygulamasını takiben atazanavirin C_maks ve EAA değerleri sırasıyla ortalama 1,5 katve 2,5 kat artmıştır (aralık 0,9 ila 4,1 kat). Posakonazol ile birlikte uygulama sırasındaCYP3A4'ün substratları olan antiretroviral ajanlara bağlı advers reaksiyonlar ve toksisite içinsık izlem önerilmektedir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0,05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83artırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oralsüspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4mg intravenöz midazolamın C_maks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,76,4 kat arasında) artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg pozakonazol oralsüspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 katve 6,2 (1,6-7,6 kat arasında) kat artmasına neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon,beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4saatten 8-10 saate uzatmıştır. Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eşzamanlıuygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğinmidazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin):

Posakonazol ile birlikte eşzamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanalblokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin:

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunuartırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde

^A Bu belge miza ile ımzamnmışnr.^w

Belge DcdtgoksimseviyeleMnAizıenmeszgföektidir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10 / 25

Sülfonilüre:

Posakonazol ile glipizid eşzamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir bir doğum kontrolyöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazolkullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazolün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (sağlıklı gönüllülerde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dayanarak 400 mg BID rejiminin 1,7 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kgdozda (400 mg BID rejiminin 2,2 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yolaçmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyimmevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatliolunmalıdır.

11 / 25

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik deneylere dahil edilen > 2,400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sıkbildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol tabletin güvenliliği, klinik deneylere dahil edilen > 336 hastada ve sağlıklı gönüllüde değerlendirilmiştir. Tabletlerin güvenlilik profili oral süspansiyonunkine benzerolmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(> 1/10), yaygın (>1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2.

Klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemi ve sıklığa göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonlukkonsantre çözelti ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Nötropeni Yaygın olmayan Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, splenik infarkt Seyrek Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni,koagülasyon bozukluğu, hemoraji Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Alerjik reaksiyon Seyrek Aşırı duyarlılık reaksiyonu Endokrin hastalıkları Seyrek Adrenal yetmezlik, kanda azalmış gonadotropin seviyesi Bilinmiyor Psödoaldosteronizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipomagnezemi, hipokalemi Yaygın olmayan Hiperglisemi, hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozuklukları Seyrek Psikotik bozukluk, depresyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Do Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, mza ile imzalanmıştır. di sguzii

12 / 25

Yaygın olmayan Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, uykusuzluk Seyrek Serebrovasküler olay, ensefalopati, periferal nöropati, senkop Göz hastalıkları Yaygın olmayan Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma Seyrek Diplopi, skotom Kulak ve iç kulak hastalıkları Seyrek İşitme bozukluğu Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, supraventrikülerekstrasitol, taşikardi Seyrek Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalpyetmezliği, miyokard infarktüsü Vasküler hastalıklar Yaygın Hipertansiyon Yaygın olmayan Hipotansiyon, vaskülit Seyrek Pulmoner emboli, derin ven trombozu Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal ıastalıklar Yaygın olmayan Öksürük, epistaksis, hıçkırık, nazal konjesyon, plöritik ağrı, takipne Seyrek Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Yaygın Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, mide gazı, anorektal rahatsızlık,konstipasyon Yaygın olmayan Pankreatit, abdominal şişme, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon,gastroözofageal reflü, ağız ödemi Seyrek Gastrointestinal kanalda kanama, ileus Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri-(ALT, AST, bilirubin, alkalin fosfataz, GGT artışı) Yaygın olmayan Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestaz, hepatik toksisite,hepatik fonksiyonda anormallik niAti ılc ııu/,^laıııııışlıı. .. w. . Karaciğftrp yetmlezJ/^ğiw. koe.e§tatik;]

13 / 25

hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan Ağızda ülseerasyon, alopesi, dermatit, eritem, peteşi Seyrek Stevens-Johnson sendromu, veziküler döküntü Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, ekstremitede ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış Seyrek Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit Meme ve üreme sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Menstruasyon bozuklukları Seyrek Meme ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Ateş, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan Ödem, ağrı, titreme, kırıklık, göğüste rahatsızlık hissi, ilaç intoleransı, gerginhissetme, mukozal inflamasyon Seyrek Dilde ödem, yüzde ödem Araştırmalar Yaygın olmayan Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

§: Bölüm 4.4'e bakınız.

Hepatobiliyer hastalıklar

Posakonazol oral süspansiyon için pazarlama sonrası izleme sırasında ölümle sonuçlanabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

14 / 25

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyonbildirilmemiştir.

3 gün boyunca kazara günde iki defa 1200 mg alan bir hastada doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan triazol türevi antimikotikler ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı

in vitro

ortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Aspergillus türleri

(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus),Candida albicans, C.glabrata, C.crusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus

türleri. Mikrobiyolojik veriler posakonazolün Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus'a karşı etkiliolduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedenselmikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Direnç:

Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus

spp. için epidemiyolojik kesme (ECOFF) değerler:

Yabani tip popülasyonu, direnç kazanmış popülasyondan ayırt eden posakonazol için ECOFF değerleri EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) yöntemi ile tespitedilmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

•

Aspergillus flavus:

0,5 mg/L

•

^Asp^erg^{illus fumi}g^atus:0,25

mg^/L

li elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DcrulmAsperglflus^nfdula:^:^^¹MOFy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15 / 25

•

Aspergillus niger:

0,5 mg/L

•

Aspergillus terreus:

0,25 mg/L

Aspergillus spp.

için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler

EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:

Candida albicans:Candida tropicalis:Candidaparapsilosis:

S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazol'ün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyontedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Farmakokinetik / Farmakodinamik İlişkiler:

Tıbbi ürüne total maruz kalmanın minimum etkili konsantrasyonuna oranın (EAA/MİK) klinik sonuçla ilişkili olduğu gözlenmiştir.

AspergillusAspergillus

ile enfekte olan hastalarda maksimum plazma seviyelerineulaşılmasının sağlanması açısından özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri ve yiyeceklerinemilim üzerindeki etkileri için Bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Klinik Deneyim

Posakonazol Oral Süspansiyon Çalışmalarının Özeti

İnvazif Aspergilloz

Oral yolla bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol süspansiyonu, refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil)veya itrakonazol ya da bu ilaçları karşılaştırmalı olmayan kurtarma tedavisi çalışmasında(çalışma 0041) tolere edemeyen hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir öncekiçalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bukontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olantedaviyi alan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergillozvakalarının çoğunun hem posakonazolle tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda(%79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 3'de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış

grupta % 26 olmasına karşılık, posakonazolle tedavi edilen hastalarda %42 olarak

16 / 25

bulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenle kontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 3. Dış kontrol grubuna kıyasla invazif

Aspergilloz

tedavisinin sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği

POSAKONAZOL Kontrol Grubu Genel Yanıt 45/107 (%42) 22/86 (%26) Türlere göre başarı Aspergillus spp.* 34/76 (%45) 19/74 (%26) A.fumigatus 12/29 (%41) 12/34 (%35) A.flavus 10/19 (%53) 3/16 (%19) A.terreus 4/14 (%29) 2/13 (%15) A. niger 3/5 (%60) 2/7 (%29)

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp

Kanıtlanmış veya olası fusariyozu olan 24 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 124 gün süreyle ve 212 güne kadar başarıyla tedaviedilmiştir.

Amfoterisin B'ye veya itrakonazole intolerant olan veya bunlara dirençli enfeksiyonları olan on sekiz hastadan yedisi yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetoma:

11 hastadan 9'u bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 268 gün süreyle ve 377 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir. Bu hastaların beşinde,

FonsecaeapedrosoiMadurella

türleri nedeniylemiçetoma gözlenmiştir.

Koksidioidomikoz:

16 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 296 gün süreyle ve 460 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtamevcut olan belirti ve semptomlarda tam veya kısmi düzelme gözlenmiştir).

Azole-duyarlı Orofarengeal Kandidiyazis Tedavisi:

Azole duyarlı orofarengeal kandidiyazis (çalışmaya alınan hastaların çoğunda başlangıçta

C.Albicans13

g^{ün bo}y^unca g^{ünde bir kez 100} mg⁾.

17 / 25

Yukarıdaki çalışmadan elde edilen klinik yanıt oranları Tablo 4'te gösterilmiştir.

Posakonazolün klinik başarı oranının 14. günde ve tedavinin bitiminden 4 hafta sonra flukonazole eşit etkin olduğu gösterilmiştir.

Tablo 4.

Orofarengeal Kandidiyazda klinik başarı oranları

Bitiş noktası Posakonazol Flukonazol 14. gün klinik çalışma oranları % 91,7 (155/169) % 92,5 (148/160) Tedavinin bitiminden 4 hafta sonra klinik başarı oranları %68,5 (98/143) %61,8 (84/136)

Klinik başan oranı, klinik yanıt (iyileşme veya düzelme) gösterdiği değerlendirilen vaka sayısı bölü analiz için uygun olan vakaların toplam sayısı olarak tanımlanmıştır.

Invazif Fungal Enfeksiyonların (İFE) Profilaksisi (Çalışma 316 ve Çalışma 1899)

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksi çalışması yürütülmüştür.

Çalışma 316, graft-versus-host hastalığı (GVHD) olan allojeneik hematopoietik kök hücre nakli alıcılarında flukonazol kapsüle (günde bir defa 400 mg) kıyasla posakonazol oralsüspansiyon (günde üç defa 200 mg) randomize, çift kör çalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan 16 hafta sonra bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında (çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre + 7 gün) kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Dahil edilen hastaların çoğunluğunda (377/600, [%63]) çalışma başlangıcında Akut Derece 2 ya da 3 veya kronik yaygın (195/600, [%32,5]) GVHD vardı.

Ortalama tedavi süresi posakonazol için 80 gün ve flukonazol için 77 gün olmuştur.

Çalışma 1899, akut miyelojen lösemi veya miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi alan nötropenik hastalarda flukonazol süspansiyona (günde bir defa 400 mg) ya daitrakonazol oral çözeltiye (günde iki defa 200 mg) kıyasla posakonazol oral süspansiyon(günde üç defa 200 mg) randomize, körleştirilmiş değerlendiricili çalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

18 / 25

Bir ana ikincil sonlanım noktası, randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur. Yeni akut miyelojen lösemi tanısı, en yaygın altta yatan rahatsızlıkolmuştur (435/602, [%72]).

Ortalama tedavi süresi posakonazol için 29 gün ve flukonazol/itrakonazol için 25 gün olmuştur.

Her iki profilaksi çalışmasında,

aspergilloz

en yaygın tedavi sırasında gelişen enfeksiyon olmuştur. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar için, bkz. Tablo 5 ve Tablo 6.

Posakonazol profilaksisi alan hastalarda kontrol hastalarına kıyasla tedavi ile gelişen

Aspergillus

enfeksiyonu daha az görülmüştür.

Tablo 5.

İnvazif Fungal Enfeksiyonların profilaksisinde klinik çalışmalardan alınan sonuçlar

Çalışma Posakonazol oral süspansiyon Kontrola P-değeri Kanıtlanmış/Olası Invazif Mantar Enfeksiyonlu Hastaların Oranı (%9) Tedavi Periyodu Sırasındab 1899d 7/304(2) 25/298(8) 0,009 316e 7/291(2) 22/288(8) 0,0038 Belirli zaman periyodundac 1899d 14/304(5) 33/298(11) 0,0031 316d 16/301(5) 27/299(9) 0,074

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre artı 7 günekadarki dönem olmuştur. c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur.d: Tümü randomize edilmişe: Tümü tedavi edilmiş

Tablo 6.

İnvazif Fungal Enfeksiyonların profilaksisinde klinik çalışmalardan alınan sonuçlar

Çalışma Posakonazol oral süspansiyon Kontrola Kanıtlanmış/Olası Invazi ' Mantar Enfeksiyonlu Hastaların Oranı(%) Tedavi periyodu sırasındab 1899d 2/304(1) 20/298(7) 316e 3/291(1) 17/288(6) Sabit süreli dönemc 1899d 4/304(1) 26/298(9) 316d R7/310e1(2)en 1 i e 1 ektroni k i m z a i 1 e i m zal an m i stı r. 21/299(7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

19 / 25

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre artı 7 günekadarki dönem olmuştur.

c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur.d: Tümü randomize edilmişe: Tümü tedavi edilmiş

Çalışma 1899'da, her türlü nedenden dolayı mortalitede posakonazol lehine önemli bir azalma gözlenmiştir [FLU/ITZ'ye 67/298 (%22) karşı POS 49/304 (%16) p= 0,048]. Kaplan-Meiertahminlerine dayanılarak, randomizasyondan sonraki 100. güne kadar sağkalım olasılığıposakonazol alıcıları için anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur; bu sağkalım faydası, analiztüm ölüm nedenlerini (p= 0,0354) ve İFE ile bağlantılı ölümleri (p= 0,0209) dikkate aldığındagösterilmiştir.

Çalışma 316'da, genel mortalite benzer olmuştur (POS, %25; FLU, %28); ancak, İFE ile bağlantılı ölümlerin oranı FLU grubuna (12/299) kıyasla POS grubunda (4/301; P= 0,0413)anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Kullanım:

Bir çalışmada 8-17 yaş arasındaki 16 hasta günde 800 mg ile invazif mantar enfeksiyonlarına yönelik olarak tedavi edilmişlerdir (Çalışma 0041). Bu 16 pediyatrik hastadan elde edilenverilere dayalı olarak, güvenlilik profilinin 18 ve üstündeki hastalarınkine benzer olduğusöylenebilir.

Buna ek olarak, 13-17 yaş arasında on iki hasta invazif mantar enfeksiyonlarının (Çalışma 316 ve 1899) profilaksisine yönelik olarak günde 600 mg almışlardır. 18 yaşından küçük buhastalardaki güvenlilik profili, yetişkinlerde gözlenen güvenlilik profiline benzerlikgöstermektedir. Bu 10 pediyatrik hastadan elde edilen farmakokinetik verilere dayalı olarak,farmakokinetik profil, 18 yaş ve üstündeki hastaların profiline benzer görünmektedir. Günde3 kere olacak şekilde 18 mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazol oral süspansiyon ile tedaviedilen 11 aylık - 17 yaş arası 136 nötropenik pediyatrik hastanın katıldığı bir çalışmada(Çalışma 03579), önceden belirlenen hedefin yaklaşık % 50'si karşılanmıştır (Gün 7 ortalamaplazma konsantrasyonu 500 ng/mL-2.500 ng/mL arasında) (bkz. Bölüm 5.2).

13 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi:

173 sağlıklı 18-85 yaş arasında sağlıklı erkek ve kadın gönüllüden posakonazol oral suspansiyonun (çok yağlı yemekler ile günde iki kez 400 mg) alınması öncesinde ve alınmasısırasında 12 saatlik bir zaman dilimi üzerinde birden fazla, zaman uyumlu EKG elde edildi.QTc (Fridericia) aralığında başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlı herhangi bir değişiklikgözlenmemiştir.

20 / 25

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Posakonazol tok hastalarda ortalama t_mak_s'ı 3 saat olacak şekilde emilir. 800 mg'a kadar yüksek yağ içeren diyetle beraber tekli ve çoklu dozlar uygulandıktan sonra posakonazolünfarmakokinetiği doğrusaldır. Sağlıklı gönüllülere ve hastalara günlük 800 mg'ın üstündedozlar uygulandığında, ilaca maruz kalmada artış gözlenmemiştir. Açlık durumunda ise, 200mg'ın üzerindeki dozlara oranla EAA daha az artmıştır. Sağlıklı gönüllülerde açlıkdurumunda, günlük toplam dozun (800 mg) günde iki kez 400 mg şeklinde uygulanması ilegünde dört kez 200 mg şeklinde uygulanması karşılaştırıldığında, günde dört kezuygulamanın posakonazole maruz kalmayı 2,6 kat artırdığı gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkileri

Posakonazolün emilimi, posakonazol 400 mg (günde bir kez) yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğünün tüketilmesi sırasında ve hemen sonrasında uygulandığında öğünöncesinde uygulamaya kıyasla anlamlı düzeyde artmış ve C_maks ve EAA sırasıyla %330 ve%360 oranında yükselmiştir. Açken uygulamaya kıyasla posakonazolün EAA değeri,posakonazol yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğün ile uygulandığında 4 kat dahayüksek ve yağ içermeyen bir öğün veya besin takviyesi (14 gram yağ alımı) sırasındauygulandığında yaklaşık 2,6 kat daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Dağılım:

Posakonazol yavaşça emilir ve elimine olur, sanal dağılım hacmi 1774 lt'dir. En fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana bir metaboliti yoktur ve dolaşımdaki konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümüposakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif maddeişaretli dozun yaklaşık % 17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

Posakonazolün eliminasyonu yavaştır ve ortalama yarılanma ömrü (t_1/2) 35 saat (20 ile 66 saat arasında)'tir. C¹⁴-posakonazolün verilmesinden sonra, en fazla feçesle (radyoaktif madde ileişaretli dozun %77'si) majör komponent ana bileşik ile (radyoaktif madde ile işaretli dozun%66'sı) atılır. Böbrek yoluyla atılım minör bir atılım yoludur; radyoaktif madde ile işaretlidozun %14'ü idrarla atılır (radyoaktif madde ile işaretli dozun %0,2'sinden azı ana bileşiktir).Kararlı duruma, çoklu doz uygulamasının 7 ile 10. günlerini takiben ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Posakonazolün farmakokinetiği, fazla miktarda yağ içeren yiyeceklerle birlikte alındığında 800 mg'a kadar tek ve çoklu doz uygulamasını takiben doğrusaldır.

^w Bu belge

21 / 25

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde)

İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi içinposakonazolün bölünmüş dozlarda her gün 800 mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazmakonsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukurkonsantrasyonları (817 ng/ml) ile benzer bulunmuştur. Benzer şekilde, profilaksiçalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesandaposakonazolün ortalama kararlı durumkonsantrasyonları (Cav), yaşları 18 ve daha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilenkonsantrasyonlarla (Cav) karşılaştırılabilir bulunmuştur. Günde 3 kere olacak şekilde 18mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazol oral süspansiyon ile tedavi edilen 11 aylık - 17 yaşarası 136 nötropenik pediyatrik hastanın katıldığı bir çalışmada (Çalışma 03579), öncedenbelirlenen hedefin yaklaşık

%

50'si karşılanmıştır (Gün 7 ortalama plazma konsantrasyonu500 ng/mL-2,500 ng/mL arasında). Genel olarak, maruziyet eğilimi yaşça büyük hastalarda(7'den 18 yaşa kadar) küçük hastalara (2'den 7 yaşa kadar) göre daha yüksek görülmüştür.

Cinsiyet

Posakonazol'ün farmakokinetik özellikleri erkekler ve kadınlarda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü)

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü 24 kişi), daha gençlere (18-45 yaş arası 24 kişi) kıyasla C_maks ve EAA değerlerinde (sırasıyla %26 ve %29'luk) artışlar gözlenmiştir. Ancak, klinik etkililikçalışmalarında, posakonazolün güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

Irk

Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla posakonazolün EAA ve C_maks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyah ve beyaz ırklarda posakonazol'ün güvenlilik profilibenzerdir.

Kilo

Oral tablet formülasyonuyla yapılan farmakokinetik modelleme, 120 kg'dan ağır hastaların posakonazol maruziyetinin daha düşük olduğuna işaret etmektedir. Bu yüzden, 120 kg'danağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Vücut ağırlığıdüşük olan hastaların (<60 kg) posakonazol plazma konsantrasyonlarının daha yüksek olmaolasılığı yüksektir ve bu hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir.

Böbrek Yetmezliği

Tek doz uygulamayı takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin (n=18, kreatinin klirensi (n=18, Clcr > 20 ml/ dk /1,73m ) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde herhangibir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrekyetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20 ml/dk /1,73 m ), posakonazolün EAA'sı diğerböbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyon katsayısı) büyük farklıklargöstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı! Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli

^w Bırbelge, güvenli elekn-omlvimza ile imzalanmıştır.

miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği

22 / 25

üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdaki değişkenlikyüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi/profilaksi altında ortaya çıkanmantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer Yetmezliği

400 mg posakonazolün tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulandığındaortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmiş kontrole kıyasla

1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbestposakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60 artıştan daha fazlaolabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t_1/2) yaklaşık 27 saatten~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatliolunması önerilir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkilergörülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda eldeedilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenalbezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidozgelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerdeve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarakulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemiüzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelikbir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen maruz kalmalardan 4,6 kat daha fazla sistemik maruz kalmaya uğrayan maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakolojiçalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etkigörülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 1,4 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalarauğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında,ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

Terapötik dozlarla ulaşılandan 1,4 kat ve 4,6 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye

^w •'Bu belge^xw

kadar) saptanmıştır.

23 / 25

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskeletdeğişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalamacenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur.Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalmadurumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi,üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğudüşünülmüştür.

Posakonazol

in-vivoin-vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Glikoz (sıvı)

Polisorbat 80 Ksantan zamkıSodyum benzoatSitrik asit monohidratSodyum sitrat dihidratGliserin

Titanyum dioksit

Simetikon emülsiyon %30 (Q7-2587)

Kiraz aroması Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ürün açıldıktan sonra 25°C'de (dondurulmadan) saklanmalı ve 28 gün içerisinde kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

FUGAFYL 40 mg/ml oral süspansiyon adlı ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak 105 mL ürün içeren 28 pp bal renkli Tip III cam şişe, beyaz renkli çocuk korumalı 28mm polipropilen kapak ambalaj materyali kullanılmıştır. Bir kutu içerisinde 1 adet cam şişe,

2.5 mL ve 5 mL çizgileri bulunan 5 mL'lik şeffaf kaşık ve kullanma talimatı birliktesunulmaktadır.

24 / 25

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 34303

Küçükçekm ece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2021/57

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.03.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25