8

12

13

14

15

16

a. Birlikte uygulanan ilaç farmakokinetiğinin tek başına veya kombinasyon şeklinde uygulanan çalışma ilacına ait ortalamaoranı (%90 GA). Etki yok = 1.00.

b. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

c. Farmakokinetik etkileşim olmaması alt sınırı %70.

d. Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıf dahilindeki ilaçlardır.

e. Biyoeşdeğerlik/Eşdeğerlik sınırı %80-125.

f. Farmakokinetik etkileşim olmaması sınırları 70-143%.

g. Efavirenz, emtrisitabin ve tenofovir DF sabit doz kombinasyonu şeklinde uygulanmıştır.

h. Sofosbuvir, velpatasvir sabit doz kombinasyonu şeklinde uygulanmıştır.

i. Emtrisitabin, rilpivirin ve tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyonu şeklinde uygulanmıştır.

j. Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat sabit doz kombinasyonu şeklinde uygulanmıştır.

k. Farmakokinetik etkileşim olmaması sınırları %50-200.

l. Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyonu şeklinde uygulanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların VOSEVI ile tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik Dönemi

Sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir ya da VOSEVI'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı sayıda (300'den az) veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindekietkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

17

Sofosbuvir

Hayvan çalışmalarıüremetoksisitesiaçısındandoğrudanveyadolaylızararlıetki

göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Velpatasvir

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesiyle olası bir ilişkiyi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Voksilaprevir

Hayvan çalışmalarıüremetoksisitesiaçısındandoğrudanveyadolaylızararlıetki

göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında VOSEVI kullanılmaması önerilir.

Laktasyon dönemi

Sofosbuvir, sofosbuvir metabolitleri, velpatasvir veya voksilaprevirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, velpatasvirin ve sofosbuvir metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Voksilaprevir, emziren sıçanlara uygulandığında, emzirilen yavrularınplazmasında tespit edilmiştir.

Yeni doğanlara/bebeklere ilişkin risk göz ardı edilemez. Bu nedenle VOSEVI emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

VOSEVI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevirin fertilite üzerinde zararlı etkileriolduğunu göstermemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VOSEVI'nin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi ya yoktur ya da etkileri göz ardı edilebilirdir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında, advers reaksiyonlardan ötürü tedaviyi kalıcı olarak sonlandıran hastaların oranı, 8 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastalariçin %0,1 idi. Faz 2 ve 3 pivotal klinik çalışmalarda, 12 hafta süreylesofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastaların hiçbiri tedaviyi advers reaksiyonlarnedeniyle kalıcı olarak sonlandırmadı.

18

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

VOSEVI için advers reaksiyonların değerlendirilmesi, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Tüm adversreaksiyonlar Tablo 3'de sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya çok seyrek(<1/10.000).

Tablo 3: VOSEVI tedavisinde tanımlanan istenmeyen ilaç reaksiyonları

Seçilen advers reaksiyonların tanımıKardiyak aritmiler

Sofosbuvir içeren tedaviler, amiodaron ve/veya kalp atış hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte kullanıldığında ağır bradikardi ve kalp bloğu vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Deri Hastalıkları

Sıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

19

Laboratuvar anormallikleri

Total bilirubin

Faz 3 çalışmalarda sirozu olmayan hastaların %4'ünde ve kompanse sirozlu hastaların ise %10'unda, voksilaprevir ile OATP1B1 ve OATP1B3 inhibisyonuna bağlı olarak normal üstsınırın 1,5 katına eşit veya altında total bilirubin artışları gözlenmiştir. Total bilirubin düzeyleriVOSEVI tedavisi tamamlandıktan sonra düşmüştür.

Böbrek yetmezliği bulunan hastalar

Ledipasvir veya velpatasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvirin güvenliliği diyaliz gerektiren SEBH bulunan 154 hastada çalışılmıştır (Çalışma 4062 ve Çalışma 4063). Buortamda, sofosbuvir metaboliti GS-331007'nin maruziyeti preklinik çalışmalarda olumsuzreaksiyonların gözlendiği seviyeleri aşarak 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik verisetinde, advers olayların ve ölümlerin oranı, SEBH bulunan hastalarda beklenenden anlaşılırbiçimde yükselmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin kayıt edilmiş en yüksek dozları sırasıyla 1200 mg, 500 mg ve 900 mg'lık tek dozdur. Sağlıklı gönüllüler üzerinde sofosbuvir ve velpatasvir ileyürütülen çalışmalarda bu doz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar,sıklık ve şiddet açısından plasebo gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Voksilaprevir900 mg alan hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar ishal (%34), bulantı (%17) vebaş ağrısıdır (%9).

VOSEVI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. VOSEVI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinikdurumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren geneldestekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, sofosbuvirin dolaşımdaki baskınmetaboliti olan GS-331007'yi %53'lük bir ekstraksiyon oranıyla etkili bir şekilde ortadankaldırabilir. Velpatasvir ve voksilaprevir yüksek oranda plazma proteinine bağlandığından,hemodiyalizin anlamlı düzeyde velpatasvir veya voksilaprevir atılımı sağlama olasılığıdüşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviraller; HCV enfeksiyonlarının tedavisi için kullanılan antiviraller

ATC kodu: J05AP56

20

Etki mekanizması

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, NS5B polimeraz tarafından HCVRNA'ya dahil edilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktiftrifosfat üridin analogunu (GS-461203) oluşturmak için intrasellüler metabolizmaya tabitutulan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal tayinde, GS-461203 HCV genotip 1b, 2a, 3a ve4a'dan rekombinant NS5B polimeraz aktivitesini inhibe etmiştir. GS-461203, insan DNA veRNA polimerazlarının inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Velpatasvir, viral replikasyon için gerekli olan HCV NS5A proteinini hedef alan, pan-genotipik bir HCV inhibitörüdür.

Voksilaprevir, HCV NS3/4A proteazının bir pan-genotipik inhibitörüdür. Voksilaprevir, NS3/4A proteazının non-kovalent, tersinir inhibitörü olarak etki gösterir.

Antiviral aktivite

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin laboratuvar suşlanndan tam uzunlukta veya NS5B, NS5A ve NS3 proteaz zincirlerini kodlayan kimerik replikonlara karşı %50 etkilikonsantrasyon (EC50) değerleri Tablo 4'te sunulmuştur. Sofosbuvir, velpatasvir vevoksilaprevirin klinik izolatlara karşı EC50 değerleri Tablo 5'te yer almaktadır.

NA: Geçerli değildir

a. Aynı laboratuvar replikonunun çoklu deneylerinden elde edilen ortalama değer.

b. Testlerde genotip 2b, 5a veya 6a'dan NS5B genlerini taşıyan stabil kimerik 1b replikonları kullanılmıştır.

c. Tam uzunlukta NS5A replikonları veya L31 veya M31 polimorfizmlerini içeren tam uzunlukta NS5A genlerini taşıyan tamuzunlukta kimerik NS5A replikonlarını taşıyan çeşitli suşlardan elde edilen veriler.

d. 9-184 NS5A aminoasitlerini taşıyan kimerik NS5A replikonundan elde edilen veriler.

e. Renilla lusiferaz-kodlayan replikonları ifade eden stabil hücre dizileri.

f. Geçici transfekte replikonlardan elde edilen veriler.

21

%

Direnç

Hücre kültüründe

Sofosbuvir için, 1-6 genotip replikonlarında NS5B sübstitüsyon S282T seçilmiş ve sofosbuvire karşı 2 ila 18 kat düşük duyarlılık ile ilişkilendirilmiştir.

Velpatasvir için 1-6 genotip replikonlarında dirençle ilişkilendirilen ve 2 veya daha fazla genotipte seçilen sübstitüsyonlar L31I/V ve Y93H'ydi. NS5A direnciyle ilişkili varyantların(RAV'ler) bölge hedefli mutajenezi, velpatasvir duyarlılığında >100 kat düşüş sağlayansübstitüsyonların, genotip 1a'da M28G, A92K ve Y93H/N/R/W, genotip 1b'de A92K,genotip 2b'de C92T ve Y93H/N, genotip 3'te Y93H ve genotip 6'da ise L31V veP32A/L/Q/R olduklarını göstermiştir. Genotip 2a, 4a veya 5a'da test edilen hiçbir bireyselRAV, velpatasvir duyarlılığında >100 kat azalma sağlamamıştır.

Voksilaprevir için 1 -6 genotip replikonlarında dirençle ilişkilendirilen ve 2 veya daha fazla genotipte seçilen sübstitüsyonlar Q41H, A156V/T/L ve D168E/H/Y idi. Bilinen NS3RAV'lerinin bölge hedefli mutajenezi, voksilaprevir duyarlılığında >100 kat azalma sağlayansübstitüsyonların 1a, 1b, 2a, 3a ve 4 genotiplerinde A156V, A156T veya A156L olduklarınıgöstermiştir. Genotip 2b, 5a veya 6a'da test edilen hiçbir bireysel RAV, voksilaprevirduyarlılığında >100 kat azalma sağlamamıştır.

22

Hem velpatasvir, hem de voksilaprevir için RAV'lerin kombinasyonları sıklıkla tek başına bireysel RAV'lere kıyasla duyarlılıkta daha fazla azalma göstermiştir.

Hücre kültüründe çapraz direnç

Voksilaprevir, birinci jenerasyon NS3/4A proteaz inhibitörlerine direnç sağlayan NS3 RAV'lerinin çoğunluğuna karşı

in vitroin vitro

Klinik çalışmalarda

DEA tedavisi alan hastalarda yürütülen çalışmalar

POLARIS-1 çalışmasında(bkz.tablo10)12haftasüreyle

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile tedavi edilen, NS5A inhibitörü tedavisi almış 263 hastanın 7'si (%3) (2'si genotip 1, 4'ü genotip 3 ve 1'i genotip 4) sürdürülebilir virolojik yanıt(SVR12) oluşturmamış ve direnç analizi için uygun bulunmamıştır; 6'sında nüks meydanagelmiş ve 1'i ise uyumsuzlukla tutarlı farmakokinetik verilerle viral alevlenme yaşamıştır.NS5A RAV'leri L31M ve Y93H, genotip 1a olan ve viral alevlenme yaşayan hastadameydana gelmiştir. Genotip 4d olan ve nüks yaşayan bir hastada Y93H NS5A RAV'sigelişmiştir. Nüks eden diğer 5 hastada NS3, NS5A veya NS5B nükleozit inhibitör (NI)RAV'si meydana gelmemiştir.

POLARIS-4 çalışmasında(bkz.Tablo11)12haftasüreyle

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile tedavi edilen DEA tedavisi almış 182 hastadan 1'i (%1) nüks yaşamış ve direnç analizi için uygun bulunmuştur. Genotip 1a HCV ile enfekte buhastada NS3, NS5A veya NS5B NI RAV'leri meydana gelmemiştir.

DEA tedavisi almamış olan hastalarda yürütülen çalışmalar

POLARIS-2 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 8-haftalık tedavi grubunda (bkz. Tablo 12), 501 hastadan toplam 21'i (%4) (16'sı genotip 1, 2'si genotip 2, 2'si genotip 4 ve 1'igenotip 5), relapstan ötürü direnç analizi için uygun bulunmuştur. Bu 21 hastadan 1'inde,yetmezlik sırasında NS5A RAV'leri Q30R ve L31M ile ortaya çıkan virüs mevcuttu vehiçbirinde yetmezlik sırasında NS3 ve NS5B NI RAV'leri ortaya çıkmamıştır.Sofosbuvir/velpatasvir 12-haftalık tedavi grubunda 440 hastadan toplam 3'ü (%1) (2'sigenotip 1, 1'i genotip 4), relapstan ötürü direnç analizi için uygun bulunmuştur. Bu 3hastadan 1'inde (%33), yetmezlik sırasında NS5A RAV'si Y93N ile ortaya çıkan virüsmevcuttu ve hiçbirinde NS3 ve NS5B NI RAV'leri ortaya çıkmamıştır.

POLARIS-3 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 8-haftalık tedavi grubunda (bkz. Tablo 14) 110 hastadan 2'si (%2) (genotip 3), nüksten ötürü direnç analizi için uygun bulunmuştur. Buhastaların hiçbirinde NS3, NS5A veya NS5B NI RAV'leri ortaya çıkmamıştır.Sofosbuvir/velpatasvir 12-haftalık tedavi grubunda 109 hastadan 2'si (%2), virolojikbaşarısızlıktan ötürü direnç analizi için uygun bulunmuştur. Bu hastaların her ikisinde deyetmezlik sırasında NS5A RAV'si Y93H ile ortaya çıkan virüs mevcuttu. Bu hastalarınhiçbirinde NS3 veya NS5B NI RAV'leri ortaya çıkmamıştır.

23

Başlangıçtaki HCV direnciyle ilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi

DEA tedavisi almış hastalarda yürütülen çalışmalar

Daha önce DEA rejimleri ile tedavi edilen ve POLARIS-1 ve POLARIS-4'te 12 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastalar için başlangıçtaki NS3 ve NS5ARAV'leri ile tedavi sonuçları arasındaki ilişkiyi araştırmak için analizler yapılmıştır.Bunlar Tablo 6'de gösterilmiştir.

SVR12, POLARIS-1'de, başlangıçtaki NS5A RAV'lerine ek olarak S282T NS5B NI RAV'si ile virüs bulunan 2 hasta da dahil olmak üzere başlangıçta NS5B NI RAVbulunan 19 hastadan 18'inde (%95) sağlanmıştır. POLARIS-4'te toplam 14 hastadabaşlangıçta NS5B NI RAV'si ile virüs saptanmış olup, tümünde SVR12 sağlanmıştır.

DEA tedavisi almamış olan hastalarda yürütülen çalışmalar

Daha önce DEA rejimleri ile tedavi edilmemiş olan ve POLARIS-2 ve POLARIS-3'te 8 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastalar için başlangıçtaki NS3 veNS5A RAV'leri ile tedavi sonuçları arasındaki ilişkiyi araştırmak için analizleryapılmıştır. Bunlar Tablo 7'de gösterilmiştir.

Tablo 7: Çalışmaya göre, DEA tedavisi almamış olan hastalarda başlangıç NS3 veya NS5A RAV'si ile ya da olmaksızın SVR12

SVR12, POLARIS-2'de başlangıç NS5B NI RAV'si olan 39 hastanın tümünde ve POLARIS-3'teki 3 hastadan 2'sinde (%67) sağlanmıştır. POLARIS-2 ve POLARIS-3çalışmaları sırasında hiçbir hastada NS5B NI RAV S282T saptanmamıştır. POLARIS-2'de genotip 1a bulunan gönüllüler arasında Q80K/L/R RAV'si olanlarda SVR12 %87(53/61), Q80K/L/R RAV'si olmayanlarda ise %94 (99/105) idi.

24

Klinik etkililik

VOSEVI'nin (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voksilaprevir [VOX]) etkililiği, Tablo 8'de özetlenen şekilde, ikisi DEA tedavisi almış hastalar ve ikisi de DEA tedavisialmamış, genotip 1 ila 6 HCV enfeksiyonlu, sirozsuz veya kompanse sirozlu hastalardaolmak üzere dört adet Faz 3 çalışma kapsamında değerlendirilmiştir. Tüm çalışmalarayönelik demografi ve başlangıç karakteristiklerine ait detaylar Tablo 9'da verilmiştir.

GT = genotip

* Önceki en yaygın NS5A inhibitörleri ledipasvir (LDV) (%51), daklatasvir (%27) ve ombitasvir (%11) idi.

a. Genotipi belirlenmeyen bir hastada SVR12 sağlandı.

b. Dört hastada, genotip 1a veya genotip 1b dışındaki genotip 1 alt tipleri mevcuttu; 4 hastanın tümü SVR12'yi eldeetti.

c. Tedavi sırasında virolojik başarısızlık bulunan bir hastaya ait farmakokinetik veriler, tedaviye bağlı kalınmaması iletutarlıydı.

d. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmede HCV RNA <LLOQ olan hasta sayısını ifade etmektedir.

e. Diğer, verileri eksik olan hastaları ve virolojik supresyondan önce tedaviyi sonlandıranları içermektedir.

DEA tedavisi almamış olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

DEA tedavisi almamış, genotip 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 HCV enfeksiyonlu erişkinler

(POLARIS-2)

HCV genotipine ve POLARIS-2 çalışmasının virolojik sonucuna göre elde edilen SVR12 Tablo 12'de sunulmuştur.

27Tablo 12: POLARIS-2* çalışmasında HCV genotip ve virolojik sonuç ile elde edilenSVR12

d. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmede HCV RNA <LLOQ olan hasta sayısını ifade etmektedir.

e. Diğer, verileri eksik olan hastaları ve virolojik supresyondan önce tedaviyi sonlandıranları içermektedir.

Genotip 3 HCV enfeksiyonu ve kompanse siroz bulunan DEA tedavisi almamış olan erişkinler (POLARIS-3)

POLARIS-3 çalışmasına ait SVR12 ve virolojik sonuç Tablo 14'te sunulmuştur.

Yaşlılar

VOSEVI'nin klinik çalışmalarına 65 yaş ve üzeri 189 hasta (Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarındaki toplam hasta sayısının %17'si) dahil olmuştur. Tedavi grupları arasında> 65 yaş hastalar için gözlemlenen yanıt oranları <65 yaş hastalarınki ile benzerdi.

Daha önce sofosbuvir/velpatasvir içeren rejimlerle tedavi edilen yetişkinler5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ve voksilaprevirin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin gönüllüler ve kronik hepatit C hastalarında değerlendirilmiştir.

Sofosbuvir

VOSEVI'nin oral yoldan uygulanmasının ardından, sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 2 saat sonra gözlenmiştir. GS-331007'ninmedyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfektehastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, sofosbuvir (n = 1038) içinortalama kararlı durum EAA0-24 ve Cmaks sırasıyla 1665 ng*saat/mL ve 678 ng/mL; GS-331007 (n = 1593) ortalama kararlı durum EAA0-24 ve Cmaks ise sırasıyla 12834ng*saat/mL ve 744 ng/mL'dir. Sağlıklı yetişkin gönüllüler ve HCV enfeksiyonluhastalarda sofosbuvir ve GS-331007 EAA0-24 ve Cmaks benzerdir.

29

Velpatasvir

Velpatasvirin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, velpatasvir (n =1595) için ortalama kararlı durum EAA0-24 ve Cmaks sırasıyla 4041 ng*saat/mL ve 311ng/mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n = 137), HCV ile enfektehastalardaki velpatasvir EAA0-24 ve Cmaks 'ı sırasıyla %41 ve %39 oranlarında dahadüşüktür.

Voksilaprevir

Voksilaprevir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, voksilaprevir (n =1591) için ortalama kararlı durum EAA0-24 ve Cmaks sırasıyla 2577 ng*saat/mL ve 192ng/mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n = 63), HCV ile enfektehastalardaki velpatasvir EAA0-24 ve Cmaks'ının her ikisi de %260 daha yüksektir.

Gıdanın etkileri

VOSEVI veya birlikte alınan bileşenleri gıda ile birlikte uygulandığında sofosbuvir EAA0-inf ve Cmaks, sırasıyla %64 ila %144 ve %9 ila %76 daha yüksek; velpatasvirEAA0-inf ve Cmaks sırasıyla %40 ila %166 ve %37 ila %187 daha yüksek ve voksilaprevirEAA0-inf ve Cmaks %112 ila %435 ve %147 ila %680 daha yüksek bulunmuştur. VOSEVIveya bileşenleri gıda ile birlikte uygulandığında GS-331007 EAA0-inf'si değişmemiş olup,Cmaks %19 ila %35 daha düşük bulunmuştur.

Dağılım:

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 |ig/mL ila 20 |ig/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin insan plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklıgönüllülerde tek bir 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir dozu sonrasında [¹⁴C]-radyoaktivitesininkan-plazma oranı yaklaşık 0,7 olarak saptanmıştır.

Velpatasvir insan plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 0,09 |ig/mL ila 1,8 |ig/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Sağlıklıgönüllülerde tek bir 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir dozu sonrasında [¹⁴C]-radyoaktivitesininkan-plazma oranı 0,5 ila 0,7 arasında saptanmıştır.

Velpatasvir insan plazma proteinlerine yaklaşık >%99 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 100 mg [¹⁴C]-voksilaprevir dozu sonrasında [¹⁴C]-radyoaktivitesininkan-plazma oranı 0,5 ila 0,8 arasında saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Metabolik aktivasyon yolları, insankatepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) ile katalize edilen karboksil esterparçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1 (HINT1) ilefosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonukapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve

in vitro

30

Velpatasvir, esas olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4'ün bir substratıdır ve yavaş bir döngüye sahiptir. Tek doz 100 mg [¹⁴C]-velpatasviri takiben plazmadaki radyoaktiviteninçoğunluğu (>%98) ana ilaçtır. Monohidroksile velpatasvir ve desmetile velpatasvir, insanplazmasında tanımlanan metabolitlerdir. Değişmemiş velpatasvir, dışkıda bulunan başlıcatürdür.

Voksilaprevir, esas olarak CYP3A4'ün bir substratıdır ve yavaş bir döngüye sahiptir. Tek doz 100 mg [¹⁴C]-voksilapreviri takiben plazmadaki radyoaktivitenin çoğunluğu(yaklaşık %91) ana ilaçtır. Hidrolize ve dehidrojenize edilmiş voksilaprevir, insanplazmasında tanımlanan başlıca metabolitlerdir. Değişmemiş voksilaprevir, dışkıdabulunan başlıca türdür.

Eliminasyon:

Tek bir 400 mg oral [¹⁴C]-sofosbuvir dozu sonrasında [¹⁴C] radyoaktivitenin ortalama toplam geri kazanımı %92'den fazla olup, idrar, dışkı ve dışarıya solunan havadansırasıyla yaklaşık %80, %14 ve %2,5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda gerikazanılan sofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılansofosbuvir %3,5 oranındadır. Bu veriler, GS-331007 için ana eliminasyon yolunun renalklerens olduğunu göstermektedir. VOSEVI uygulaması sonrasında sofosbuvir veGS331007'nin medyan terminal yarı ömürleri sırasıyla 0,5 ve 29 saattir.

Tek bir 100 mg oral [¹⁴C]-velpatasvir dozu sonrasında [¹⁴C] radyoaktivitenin ortalama toplam geri kazanımı %95 olup, dışkı ve idrardan sırasıyla yaklaşık %94 ve %0,4'ü gerikazanıma karşılık gelmiştir. Dışkıdaki değişmemiş velpatasvir, uygulanan dozun ortalama%77'sine karşılık gelen başlıca türü teşkil etmiş ve onu monohidroksile velpatasvir(%5,9) ve desmetile velpatasvir (%3,0) izlemiştir. Bu veriler, ana ilacın safradakiatılımının velpatasvir için önemli bir eliminasyon yolu olduğunu göstermektedir.Velpatasvirin VOSEVI uygulamasını takip eden medyan terminal yarılanma ömrüyaklaşık 17 saat idi.

Tek bir 100 mg oral [¹⁴C]-voksilaprevir dozunu takiben [¹⁴C] radyoaktivitesinin ortalama toplam geri kazanım oranı %94'tür ve tüm radyoaktivite dışkıda ölçülmüş olup, hiçbiriidrarda ölçülmemiştir. Dışkıdaki değişmemiş voksilaprevir, uygulanan dozun ortalama%40'ına karşılık gelen başlıca türü teşkil etmiştir. Dışkıda saptanan voksilaprevirmetabolitleri ayrıca, bağırsakta oluşan des-[metilsiklopropilsülfonamit]-voksilaprevir(%22,1), dehidro-voksilaprevir (%7,5) ve iki des-[metilsiklopropilsülfonamit]-oksi-voksilaprevir metaboliti (%5,4 ve %3,9) içermiştir. Voksilaprevirin başlıca eliminasyonyolu, ana ilacın safra atılımıydı. Voksilaprevirin VOSEVI uygulamasını takip edenmedyan terminal yarılanma ömrü yaklaşık 33 saat idi.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sofosbuvir ve GS-331007 EAA'ları 200 mg ila 1200 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Velpatasvirin EAA değeri, 5 ila 50 mg arasında orantısaldan daha fazlave 50 ila 450 mg arasında orantısaldan daha az artar ve bu da, velpatasvir emilimininçözünürlükle sınırlı olduğunu göstermektedir. Voksilaprevir (toklukta incelenmiştir)EAA'sı, 100 ila 900 mg doz aralığında doz orantısallığının üzerinde artmaktadır.

31

İn vitrosofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir, P-gp ve BCRP ilaç taşıyıcılarının substratlarıdır; buna karşılık GS-331007 değildir. Voksilaprevir ve daha düşük oranda olmak üzerevelpatasvir de aynı şekilde OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratlarıdır.

İn vitro

Sofosbuvir ve GS-331007, ilaç taşıyıcıları P-gp, BCRP, çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein 2 (MRP2), safra tuzu atılım pompası (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ve organikkatyon taşıyıcısı (OCT) 1'in inhibitörleri değildir ve GS-331007, OAT1, OAT3, OCT2 veçoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) 1'in inhibitörü değildir, Sofosbuvir veGS-331007, CYP veya üridin glukuronosiltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinininhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Velpatasvir, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörüdür ve bu taşıyıcılarla ilaç etkileşimlerindeki rolü ağırlıklı olarak emilim prosesiile sınırlıdır. Velpatasvir, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hepatik taşıyıcılar BSEP,sodyum taurokolat eş taşıyıcı protein (NTCP), OATP1A2 veya OCT1, renal taşıyıcılarOCT2, OAT1, OAT3, MRP2 veya MATE1 ya da CYP veya UGT1A1 enzimlerinin birinhibitörü değildir.

Voksilaprevir, P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 ilaç taşıyıcılarının inhibitörüdür ve bu taşıyıcılarla ilaç etkileşimlerindeki rolü ağırlıklı olarak emilim prosesi ile sınırlıdır.Voksilaprevir, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hepatik taşıyıcılar OCT1, renaltaşıyıcılar OCT2, OAT1, OAT3 veya MATE1 ya da CYP veya UGT1A1 enzimlerinin birinhibitörü değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Aşağıdaki metinde tarif edildiği gibi, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla değişen derecelerde böbrek yetmezliğinin (BY) VOSEVI bileşenlerinin maruziyetleriüzerindeki etkisinin bir özeti Tablo 15'te verilmiştir.

Tablo 15: SOF, GS - 331007, Velpatasvir ve Voksilaprevir Maruziyetlerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Bireylere Kıyasla Değişen Börek YetmezliğiDerecelerinin Etkisi

32

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR >50 ve <80 mL/dak/1,73 m²), orta (eGFR>30 ve <50 mL/dak/1,73 m²) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1,73 m²) böbrek yetmezliği olanHCV negatif hastalarda ve normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak./1,73 m²) olanhastalarla karşılaştırıldığında, 400 mg'lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalizeihtiyaç duyan ESRD olan hastalarda incelenmiştir. GS-331007, yaklaşık %53'lük birekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tekbir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun%18'i uzaklaştırılmıştır.

24 hafta boyunca ribavirin ile 200 mg sofosbuvir (n= 10) veya ribavirin ile 400 mg sofosbuvir (n = 10) veya 12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) iletedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan HCV ile enfekte hastalarda, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği, ciddi böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalardagözlenenlerle tutarlıydı.

Velpatasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault ile eGFR <30 mL/dak.) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasındaincelenmiştir. Voksilaprevir renal olarak elimine edilmez.

İlave olarak, voksilaprevirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault ile eGFR <30 mL/dak.) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz voksilaprevirsonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir'in farmakokinetiği, diyaliz gerektiren SEBHbulunan gönüllülerde çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sofosbuvir, GS-331007 ve velpatasvir'in farmakokinetiği, 12 hafta boyunca günde bir kez sofosbuvir / velpatasvir 400/100 mg ile tedavi edilen diyaliz gerektiren SEBH bulunanHCV ile enfekte hastalarda incelendi ve sofosbuvir/velpatasvir Faz 2/3 çalışmalarındaböbrek yetmezliği bulunmayan hastalarla karşılaştırıldı.

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ve voksilaprevir sabit dozlu kombinasyonlarının maruziyeti, VOSEVI uygulamasından sonra diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCVenfekte hastalarda doğrudan değerlendirilmemesine rağmen, sofosbuvir, GS-331007 vevelpatasvir maruziyetlerinin diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV ile enfekte hastalardasofosbuvir / velpatasvir 400/100 mg uygulandıktan sonra gözlemlenenlere benzer olmasıbeklenmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) olan HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozu uygulandıktan sonraincelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında,sofosbuvir EAA0-24 düzeyi orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve%143 daha yüksek, buna karşın GS-331007 EAA0-24 düzeyi ise %18 ve %9 dahayüksektir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun(CPT sınıf A) sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisiolmadığını göstermiştir.

Velpatasvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir.Velpatasvir plazma maruziyeti (EAAinf), orta, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarve normal karaciğer fonksiyonuna sahip kontrol gönüllüleriyle benzer bulunmuştur. HCVile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (CPT sınıf A)velpatasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

33

Voksilaprevirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir.Voksilaprevir EAAinf'si orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla%299 ve %500 daha yüksek bulunmuştur. Bağlanmamış voksilaprevir fraksiyonu, ortaşiddetli karaciğer yetmezliği veya normal hepatik fonksiyonuna kıyasla şiddetli karaciğeryetmezliğinde yaklaşık 2 kat daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalardaki popülasyonfarmakokinetik analizi, sirozlu hastaların (CPT sınıf A) voksilaprevire sirozsuzhastalardan %73 daha yüksek oranda maruz kaldıklarını göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

VOSEVI'nin pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 85 yaş) yaşın sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir veya voksilaprevirmaruziyeti üzerinde klinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Farmakokinetik verisibulunan, 75 ila 84 yaş arasındaki 13 hastada ortalama voksilaprevir maruziyeti, yaşları 18ila 64 arasındaki hastalarda gözlemlenen ortalama maruziyetten %93 oranında dahayüksek bulunmuştur.

Irk ve cinsiyet:

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir veya voksilaprevir için ırk veya cinsiyete dayanan klinik açıdan ilgili farmakokinetik farklar belirlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sofosbuvir

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi

in vitroin vivoin vivo

Sofosbuvir, 2 yıllık fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında sırasıyla insan maruziyetinden 17 ve 10 kat daha yüksek GS-331007 maruziyetlerinde karsinojenikbulunmamıştır.

Velpatasvir

Velpatasvir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi

in vitroin vivoin vivo

Velpatasvir, 26 haftalık transgenik fare ve 2 yaşında sıçan karsinojenisite çalışmasında insan maruziyetinden sırasıyla 67 kat ve 5 kat daha yüksek maruziyetlerde karsinojenikbulunmamıştır.

34

Velpatasvir, çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamıştır. Velpatasvir ile önerilen klinik dozlarda insan maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 23 ve 4 kat daha yüksekEAA maruziyetlerinde gerçekleştirilen fare ve sıçan gelişimsel toksisite çalışmalarındateratojenik etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, önerilen klinik dozda insanmaruziyetinin 0,5 katına kadar EAA maruziyetine maruz kalan hayvanlarda toplamvisseral malformasyonlardaki artışın görüldüğü tavşanlarda olası bir teratojenik etkigösterilmiştir. Bu bulgunun insanlarla olan ilgisi bilinmemektedir. Velpatasvirin doğumöncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetindenyaklaşık 3 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde sıçan yavrularının davranışı, üremesiveya gelişimi üzerinde advers etkileri bildirilmemiştir.

Voksilaprevir

Voksilaprevir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi

in vitroin vivoin vivo

Voksilaprevir için karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Voksilaprevir, çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamıştır. Voksilaprevir ile önerilen klinik dozlarda insan maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 141 ve 4 kat dahayüksek EAA maruziyetlerinde gerçekleştirilen sıçan ve tavşan gelişimsel toksisiteçalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Voksilaprevirin doğum öncesi vesonrasındaki sıçan çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinden yaklaşık 238kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde sıçan yavrularının davranışı, üremesi veyagelişimi üzerinde advers etkileri bildirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği'.

Kolloidal susuz silika Kopovidon

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Magnezyum stearat Mikrokristalin selüloz

Kaplama maddesi:

Ferrosoferrik oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Makrogol Polivinil alkolTalk

Titanyum dioksit (E171)

35

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

VOSEVI 28 film kaplı tablet silika jel ve bir polyester dolgu malzemesi içeren polipropilen çocuk kilidi kapağı bulunan yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerdesunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü için Düzenleme” ve “Ambalajlama ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü ile ilgili Düzenleme”uyarınca imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mahallesi, Umut Sokak, No: 10/12, Kat:21 And Ofis

34752 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 559 03 00Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

2018/402

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

36

²