Eloxib 200 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELOXİB 200 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir sert kapsül;

Etkin madde:

Selekoksib 200 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül.

Beyaz ya da beyazımsı toz içeren beyaz beyazımsı opak / beyaz beyazımsı opak renkli sert kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELOXİB, osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilitin belirti ve bulgularının tedavisi ile akut kas iskelet sistemi ağrıları, post operatif ağrı ve dismenore tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Selekoksib kullanımı ile ortaya çıkabilecek olan kardiyovasküler (KV) risk, doz ve kullanım süresiyle birlikte artabileceği için, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkün olan en kısasüre ile uygulanmalıdır. Özellikle osteoartriti olan hastalarda, hastanın iyileşme ihtiyacı vetedaviye yanıtı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz 4.3, 4.4, 4.8, 5.1).

Bütün endikasyonlar için önerilen maksimum günlük doz 400 mg'dır.

Osteoartrit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, dozun günde iki kez 200 mg'a çıkarılması etkinliği

1/31

arttırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Romatoid Artrit: Önerilen günlük başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. Gerekirse doz daha sonra günde iki kez 200 mg'a artırılabilir. Doz artışından iki haftasonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçeneklerideğerlendirilmelidir.

Ankilozan Spondilit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, günde bir kez 400 mg ya da 2x200 mgetkinliği artırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesidurumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Günde iki defa uygulanan 400 mg'lık dozlara kadar güvenlilik gösterilmiştir.

Akut kas iskelet sistemi ve post operatif ağrılar:

İlk gün gerekli olduğu durumlarda başlangıçta 400 mg devamında ilave 200 mg ile başlanması önerilir. Devam eden günlerde gerekli ise günde2 kere 200 mg'dır.

Dismenore:Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

ELOXİB yemeklerle veya tek başına alınabilir. Kapsülü yutma güçlüğü çeken hastalar için kapsül içeriği elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt veya püre haline getirilmiş muzun içineeklenebilir. Bunu yapmak için kapsül içeriği bir çay kaşığı soğuk ya da oda sıcaklığında elmapüresi, pirinç unu çorbası, yoğurt veya püre haline getirilmiş muzun içine dikkatli bir şekildeboşaltılıp 240 ml su ile hemen alınmalıdır. Kapsül içeriği katılmış püre haline getirilmiş muzbuzdolabında saklanmamalı ve hemen tüketilmelidir. Kapsül içeriği katılmış elma püresi, pirinçunu çorbası, yoğurt 6 saat boyunca buzdolabında (2-8^oC) stabildir.

2/33

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib ile deneyim sınırlıdır, bu nedenle, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Serum albümini 25-35 g/l olan, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi, önerilen dozun yarısıyla başlatılmalıdır. Bu hastalardaki deneyim sirotik hastalarla sınırlıdır(bkz. 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Selekoksib, çocuklarda endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye, genç erişkinlerde olduğu gibi günlük 200 mg ile başlanmalıdır. Doz, gerektiğinde 2x200 mg'a çıkarılabilir. Vücut ağırlığı 50 kg'dan az olan hastalara özel dikkat gösterilmelidir.(bkz. 4.4, 5.2).

CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen hastalar:

Zayıf CYP2C9 metabolizması genotiplemeye veya CYP2C9 substratlarıyla (varfarin, fenitoin gibi) önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğubilinen veya şüphelenilen hastalarda selekoksib dikkatle uygulanmalıdır. Bu hastalarda dozabağlı advers etki riski arttığından, önerilen en düşük dozun yarısının uygulanmasıdüşünülmelidir (bkz. 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• ELOXİB, selekoksibe veya yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanhastalarda (bkz. 6.1)

• ELOXİB, sülfonamidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları göstermiş olan hastalarda

• Daha önce NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrointestinal kanama veya perforasyon öyküsü olanhastalarda

• Aktif peptik ülserasyon veya Gİ kanaması olan hastalarda

3/33

• ELOXİB, daha önce asetilsalisilik asit (aspirin) ya da COX-2 spesifik inhibitörler dahildiğer non-steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçları aldıktan sonra astım, akut rinit, nazalpolip, anjiyonörotik ödem, ürtiker ya da diğer alerjik tipte reaksiyonlar görülen hastalardakontrendikedir. Bu hastalarda, NSAİ ilaçlara karşı şiddetli, nadiren fatal, anafilaktoidreaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir (bkz. 4.4).

• Gebelik döneminde, emziren annelerde ve etkin bir kontraseptif yöntemi kullanmayan,çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. 4.6). Çalışılan iki hayvantüründe selekoksibin malformasyona sebep olduğu görülmüştür (bkz 4.6 ve 5.3). Gebelikdönemindeki risk potansiyeli bilinmemekle birlikte, dışlanamaz.

• Emzirme döneminde kullanımı (bkz 4.6 ve 5.3)

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (serum albumin< 25 g/l veya Child-Pugh skoru >10) olanhastalarda

• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dk olan hastalar)

• İnflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalarda

• Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA II-IV)

• Koroner arter by-pass greft operasyonu geçirenlerde ameliyat öncesi ve sonrası ağrı kesiciolarak kullanılması (bkz. 4.4)

• Bilinen iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığıolanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKardiyovasküler Risk

• NSAİİ'ler ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard enfarktüsü ve inmerisklerinde ölümcül olabilecek artışlara sebep olabilirler. Bu risk kullanım süresiylebirlikte artabilir. Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovaskülerhastalıkla ilgili risk faktörü taşıyan hastalarda bu risk en yüksek düzeydedir. (bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• ELOXİB koroner arter by-pass greft operasyonu geçirenlerde ameliyat öncesi vesonrası ağrı kesici olarak kullanılması kontrendikedir. (bkz. 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

4/33

Kardiyovasküler trombotik etkiler:

200 mg BID ve 400 mg BID dozlarında selekoksib ile tedavi edilen sporadik adenomatöz polipleri olan hastalar ile gerçekleştirilen uzun dönemli plasebo kontrollü bir çalışmadaözellikle miyokard enfarktüsü (MI) olmak üzere, plaseboya göre artmış sayıda ciddi KV olaysaptanmıştır (bkz. 5.1).

Selekoksib kullanımı sırasında görülen KV risk; doz ve tedavi süresi ile ilişkili olarak artabileceğinden mümkün olan en düşük etkili doz, mümkün olan en kısa süredeuygulanmalıdır. Daha önce KV belirtiler yaşanmamış olsa dahi, hekimler ve hastalar bu türolayların ortaya çıkmasına karşı tetikte olmalıdır. Ciddi yan etkiler herhangi bir belirtigöstermeden ortaya çıkabileceğinden hastalar göğüs ağrısı, nefes kesilmesi, halsizlik,konuşmada bozukluk bulgu ve belirtileri konusunda uyarılmalı ve bahsi geçen belirti veyabulguları gözlemlemeleri durumunda medikal tavsiye almalıdırlar. Hastalar takibin önemikonusunda bilgilendirilmelidir (bkz. 5.1). COX-2 seçici inhibitörleri dahil olmak üzereNSAİİ'ler, uzun süre alındığında kardiyovasküler ve trombotik advers olaylar açısından riskartışı ile ilişkili bulunmuştur. Tek bir doza ilişkin riskin kesin büyüklüğü ile artmış riskle ilişkilitam tedavi süresi belirlenmemiştir. Özellikle osteoartriti olan hastalarda, hastanın iyileşmeihtiyacı ve tedaviye yanıtı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz. 4.2, 4.3, 4.8 ve

5.1) .

KV olaylar açısından ciddi riski olan hastalarda (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara kullanımı) selekoksib dikkatli bir değerlendirmeden sonra kullanılmalıdır (bkz.

5.1) .

5/33

Bazı selektif COX-2 inhibitörleri ve non-selektif nonsteroid antiinflamatuvarlarla yapılmış yaklaşık 3 yıl süren klinik çalışmalarda ciddi kardiyovasküler trombotik olayların, miyokardenfarktüsü ve inme riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu advers etkilerin bazen fatal seyredebileceğide bildirilmiştir.

COX-2 inhibitörü reçete edilecek hastaların trombotik vasküler hastalıklar açısından risk grubu net olarak belirlenmelidir. Buna göre;

• Aktif trombozu olmayan ancak kalıtsal ya da kazanılmış trombotik risk faktörleri bulunanhastalarda COX-2 inhibitörleri reçete edildiğinde koruyucu dozda antiagregan tedavi (düşükdoz asetil salisilik asit), gastrointestinal (Gİ) sistem yan etkileri de dikkate alınmak kaydıylaeklenebilir ve/veya trombotik vaskülopati yönünden hastalar yakından izlenmelidir.

• Gerçekte, eşzamanlı aspirin kullanımının NSAİ ilaç kullanımıyla ilişkili artmış ciddi KVtrombotik olay riskini azalttığını gösteren tutarlı bir kanıt yoktur.

Hiç bir trombotik risk faktörü bulunmayan, bu açıdan sağlıklı olan bireylerde COX-2 inhibitörü tedavisi uygulanacağı zaman hastalar olası vasküler yan etkiler yönünden uyarılmalıdır.

KABG cerrahisini takip eden ilk 10-14 gündeki ağrının tedavisine yönelik farklı bir COX-2 selektif NSAİ ilaç ile ilgili iki büyük, kontrollü klinik araştırmada, miyokard enfarktüsü ve inmeinsidansında artış saptanmıştır (bkz. 4.3).

COX-2 selektif inhibitörlerinin antitrombosit aktiviteleri olmadığından KV trombo embolik hastalıkların profilaksisinde asetilsalisilik asit yerine kullanılmaz. Bu sebeple antitrombosittedaviler kesilmemelidir (bkz. 5.1).

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, selekoksib de yeni hipertansiyon başlangıcına veya daha önceden mevcut olan hipertansiyonun kötüleşmesine ve bu iki durum da KV olay riskininartmasına neden olabilir. Selekoksib de dahil, NSAİ ilaçlar hipertansiyonu olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır. Tiazid ya da kıvrım diüretiği kullanan hastalarda NSAİ ilaç kullanımısırasında tedaviden alınan fayda azalabilir. Bu nedenle selekoksib tedavisinin başlangıcında vetedavi seyri boyunca kan basıncı yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

6/33

Prostaglandin sentezini inhibe eden diğer ilaçlarda da olduğu gibi, selekoksib alan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle, konjestif kalp yetmezliği, solventriküler disfonksiyon veya hipertansiyon öyküsü olan hastalar ve prostaglandininhibisyonunun, renal fonksiyonda bozulma ve sıvı retansiyonuna neden olma ihtimalinedeniyle herhangi bir sebeple ödemi olan hastalar yakından takip edilmelidir. Ayrıca diüretikilaçlar ile tedavi gören hastalarda da hipovolemi ihtimaline karşı dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal etkiler, gastrointestinal ülserasyon riski, kanama ve perforasyon riski:

ELOXİB dahil olmak üzere, NSAİ ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir zamanda, uyarıcı semptomlar eşliğinde ya da böyle semptomlar olmaksızın, kanama, ülserasyon ve mide,ince bağırsak ya da kalın bağırsak perforasyonu gibi fatal olabilen ciddi üst ve alt Gİ olaylargörülebilir. NSAİ ilaçlar kullanan hastalarda ciddi advers etkiler bulgu vermeksizin herhangibir zamanda ortaya çıkabilir. NSAİ ilaç kullanımı ile gastrointestinal komplikasyon gelişmeriski artmış olan hastalarda (yaşlılar, başka bir NSAİ ilaç veya asetilsalisilik asidi beraberkullanan hastalar, glukokortikoid kullanan hastalar, alkol kullanan hastalar, daha öncesinde Gİkanama veya ülser hikayesi olan hastalar gibi) dikkatli olunmalıdır.

NSAİ ilaçlar ile ciddi Gİ yan etki gözlenen hastaların sadece 5'te 1'i semptomatiktir. NSAİ ilaç tedavi süresi, ciddi Gİ yan etki riski ile doğru orantılıdır. NSAİ ilaçlar öncelikli ülser hastalığıveya gastrointestinal kanama öyküsü olanlarda çok dikkatli reçete edilmelidir. Bununla birlikte,kısa dönem tedavi dahi risksiz değildir. Önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama öyküsü olanve NSAİ ilaç kullanan hastaların, bu risk faktörlerinden hiçbirine sahip olmayan hastalarakıyasla 10 kattan daha yüksek bir Gİ kanama riski olduğu gösterilmiştir.Farmakoepidemiyolojik çalışmalarda, ülser öyküsüne ek olarak, Gİ kanama riskini artırabilecekdiğer bazı risk faktörleri belirlenmiştir; bunlar: oral kortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarlatedavi (örn. varfarin), uzun süreli NSAİ ilaç tedavisi, SSRI tedavisi, sigara, alkolizm, ileri yaşve genel sağlık durumunun bozuk olmasıdır. Fatal Gİ olaylar hakkındaki spontan raporlarınçoğu yaşlı ve zayıf bünyeli hastalarda görülmektedir; bu nedenle bu popülasyon tedavi edilirkenözellikle dikkatli olmak gerekir.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkün olan en kısa süre ile uygulanmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİilaçlara alternatif tedaviler dikkate alınmalıdır.

7/33

Selekoksib ile birlikte aspirin kullanıldığında (düşük dozlarda olsa dahi), Gİ advers etki (Gİ ülserasyon ve diğer Gİ komplikasyonlar) görülme riskinde artış olur.

Uzun süreli klinik çalışmalarda selektif COX-2 inhibitörleri + aspirin ile NSAİ ilaç + aspirin kıyaslandığında Gİ güvenlilik açısından anlamlı bir fark gösterilmemiştir (bkz 5.1).

NSAİ ilaçlar ile birlikte kullanım:

Selekoksib ile aspirin olmayan bir NSAİ ilacın eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Gastrointestinal hastalık (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) öyküsü olan hastalarda, buhastalıkların alevlenme ihtimalinden dolayı NSAİİ'ler dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. 4.8 )ELOXİB kullanırken Gİ kanama veya ülserasyon görülürse ilaç kesilmelidir.

Hepatik ve Renal etkiler:

Riskli düzeydeki hepatik ve renal fonksiyonlar ve özellikle kardiyak disfonksiyon genellikle yaşlı hastalarda görülür. Bu sebeple tıbbi gözetim gerekmektedir.

Selekoksibin dahil olduğu NSAİ'ler renal toksisiteye neden olabilir. Selekoksib ile yapılan klinik çalışmalarda, selekobsibin karşılaştırıldığı NSAİ'lerle benzer böbrek etkileri olduğugözlemlenmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğuolan hastalar, diüretik, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)-inhibitörleri, anjiyotensin IIreseptör antagonistleri kullanan hastalar ve yaşlılar böbrek toksisitesi açısından en büyük riskaltındaki hastalardır (bkz. 4.5). Bu gibi hastalar selekoksib tedavisi alırken dikkatleizlenmelidir.

Selekoksib ile, seyrek olarak, fulminan hepatit, sarılık, karaciğer nekrozu ve hepatik yetmezlik (bazılarının fatal sonuçları olan veya karaciğer nakli gerektiren) gibi ciddi hepatik reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. 4.8). Hepatik reaksiyonların ortaya çıkışına kadar geçen sürenin raporedildiği vakalarda, en şiddetli reaksiyonlar tedavi başlangıcından sonraki bir ay içinde ortayaçıkmıştır (bkz. 4.8).

Tedavi sırasında, hastalarda yukarıda belirtilen organ sistemi fonksiyonlarından herhangi birinde bozukluk görülürse, uygun önlemler alınmalı ve selekoksib tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir.

8/33

NSAİ ilaçlarla yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %15'ine varan oranlarda bir ya da daha fazla karaciğer testinde sınır seviyede yükselmeler ve hastaların yaklaşık %1'inde ALT ya daAST'de kayda değer yükselmeler (normalin üst sınırının yaklaşık 3 ya da daha fazla katı)bildirilmiştir. Devam eden tedavi sırasında bu laboratuvar anormallikleri ilerleyebilir,değişmeden kalabilir ya da geçici olabilir.

Selekoksib tedavisi sırasında, karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren bulgu ve/veya belirtileri olan ya da karaciğer test sonuçları anormal olan hastalar, daha ciddi bir hepatikreaksiyonun gelişmesine ilişkin bulgular bakımından dikkatle izlenmelidir. Eğer karaciğerhastalığıyla uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili,döküntü, vb.) ortaya çıkarsa selekoksib tedavisi kesilmelidir.

NSAİ ilaçların uzun süreli kullanımı renal papiller nekroz ve diğer tiplerde renal hasara neden olabilir. Renal prostaglandinlerin renal perfüzyonu sürdürmede telafi edici bir rol oynadığıhastalarda da, renal toksisite görülmüştür. Bu hastalarda bir NSAİ ilacın uygulanması,prostaglandin oluşumunda ve ikincil olarak renal kan akımında doza bağımlı bir düşüşe nedenolabilir ve bu da aşikar renal dekompansasyonu tetikleyebilir. Selekoksible yapılan klinikaraştırmalarda, diğer NSAİ ilaçlarla gözlenenlere benzer renal etkiler görülmüştür. Bureaksiyonla karşılaşma riski en yüksek olan hastalar, renal fonksiyon bozukluğu, kalpyetmezliği, karaciğer yetmezliği olanlar, diüretik, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörantagonistleri kullananlar ve yaşlılardır. Bu hastalar selekoksib ile tedavi edilirken dikkatleizlenmelidir. (bkz. 4.5) NSAİ ilaç tedavisi kesilince çoğu zaman tedavi öncesi duruma geridönülür.

İlerlemiş böbrek hastalığı:

İlerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda ELOXİB tedavisi önerilmez. Ancak, ELOXİB ile tedaviye başlamak zorunluysa, hastanın böbrek fonksiyonlarının yakından takip edilmesitavsiye edilir.

CYP2D6 inhibisyonu:

Selekoksib bir CYP2D6 enzim inhibitörüdür. Güçlü bir inhibitör olmamasına karşın CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlar kullanıldığında dozlarının azaltılması gerekmektedir.

CYP2C9 zayıf metabolizör:

9/33

CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen hastalarda tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz 4.5).

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Genel olarak NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, selekoksibe daha önceden bilinen bir maruziyeti olmayan veya selekoksib kullandığına dair elde bilgi olmayan hastalarda anafilaktoidreaksiyonlar ortaya çıkabilir. “Aspirin triadı” olan hastalara selekoksib tedavisi verilmemelidir.Bu semptom kompleksi tipik olarak, nasal polipli ya da polipsiz rinit geçiren veya aspirin ya dadiğer NSAİ ilaçları aldıktan sonra şiddetli, potansiyel olarak fatal bronkospazm sergileyenastımlı hastalarda ortaya çıkar (bkz. 4.3).

Deri reaksiyonları:

ELOXİB kullanımı sırasında diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi hastaneye kaldırılmaya hatta ölüme sebep olabilecek eksfoliyatif dermatit, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz gibi ciddi cilt reaksiyonları çok seyrek olarak bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmeriski tedavinin erken döneminde en yüksektir. Reaksiyonlar çoğunlukla tedavinin ilk ayındaortaya çıkmaktadır.

Ciddi yan etkiler herhangi bir belirti göstermeden ortaya çıkabileceğinden hastalar deri döküntüsü, deride sıvı dolu kabarcıklar, ateş veya hipersensitivite belirtileri (kaşıntı gibi)konusunda uyarılmalı ve bahsi geçen belirti veya bulguları gözlemlemeleri durumunda medikaltavsiye almalıdırlar. Herhangi bir çeşit döküntünün ortaya çıkması durumunda hastalar ilacıderhal bırakmaları konusunda uyarılmalı ve mümkün olan en kısa zamanda doktoru veyaeczacısı ile temasa geçmelidir.

Selekoksib kullanan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi, anjiyoödem, eozinofilin eşlik ettiği ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar [DRESS veya hipersensitivitereaksiyonları]) bildirilmiştir (bkz. 4.8). Sülfonamid veya diğer ilaçlara karşı alerji geçmişi olanhastalar ciddi cilt reaksiyonları ve aşırı duyarlılık gözlenmesi açısından yüksek risk altındaolabilir (bkz. 4.3). Cilt döküntüsü, mukozal lezyon veya diğer aşırı duyarlılık belirtilerinin ilkortaya çıkması ile birlikte selekoksib tedavisi kesilmelidir.

Hastalar açıklanamayan kilo alımı veya ödem belirti ve bulgularını hemen doktor veya eczacılarına bildirmelidirler.

10/33

Hematolojik etkiler:

Selekoksib alan bazı hastalarda anemi ortaya çıkmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda anemi insidansı selekoksible %0.6 iken, plaseboyla %0.4 olmuştur. Uzun süreli selekoksib tedavisigörmekte olan hastalarda herhangi bir anemi ya da kan kaybı belirti ya da bulgusu ortayaçıkarsa, hemoglobin ya da hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir. Trombosit agregasyonunuinhibe eden NSAİ ilaçların bazı hastalarda kanama zamanını uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinintersine, bu ilaçların trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri kalitatif açıdan daha az, daha kısasüreli ve geri dönüşlüdür. ELOXİB genel olarak trombosit sayısı, protrombin zamanı (PT) veyaparsiyel tromboplastin zamanını (PTT) etkilemez. ELOXİB alan ve trombositfonksiyonlarındaki değişimlerden advers şekilde etkilenebilecek (koagülasyon bozukluğu olanveya antikoagülan kullanan) hastalar dikkatle izlenmelidir.

Gebelik

Geç hamileliklerde, ductus arteriosusun erken kapanmasına sebebiyet verebileceğinden ELOXİB kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. 4.6).

Kortikosteriod tedavisi:

ELOXİB'nın kortikosteroidlerin yerine geçmesi veya kortikosteroid yetmezliğini tedavi etmesi beklenmez. Kortikosteroidlerin aniden bırakılması kortikosteroid duyarlı hastalıklarınşiddetlenmesine sebep olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi alan hastalarda tedavininkesilmesi kararı alınması durumunda doz yavaş yavaş azaltılmalıdır.

Önceden var olan astım:

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım bulunabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı fatal olabilen şiddetli bronkospazma yol açabilir. Bu şekilde aspirine duyarlıhastalarda aspirin ve diğer NSAİ ilaçlar arasında bronkospazmı da içeren çapraz reaksiyonlarbildirildiğinden selekoksib bu hastalarda kullanılmamalı, önceden astımı olan hastalarda isedikkatle kullanılmalıdır (bkz. 4.3).

Astım hikayesi veya aspirine duyarlı astımı olan hastalar fatal olabilen şiddetli bronkospazm ihtimaline karşı NSAİ İlaçlar kullanmadan önce doktorlarına danışmaları konusundabilgilendirilmelidir. Bu şekilde aspirine duyarlı hastalar ELOXİB kullanmamaları daha öncedenastımı olan hastalar ise ELOXİB kullanımı ile astımlarının kötüleşmesi durumunda hemen tıbbiyardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

11/33

Laboratuvar testleri:

Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hastalar Gİ kanama belirti ya da bulguları açısından izlenmelidir. Uzun dönemli NSAİ ilaçtedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve kan biyokimya profilleri periyodik olarak kontroledilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirseya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili, döküntü, vb.) ortaya çıkarsa selekoksib kesilmelidir.

Genel

ELOXİB ateş ve diğer inflamasyon belirtilerini maskeleyebilir.

Oral antikoagülanlar ile kullanım

Varfarin ile selekoksib beraber uygulandığında bazıları ölümcül olabilen ciddi kanama olayları görülmüştür. Beraber kullanımda protrombin zamanında artış (INR) bildirilmiştir. Bu yüzdenvarfarin/kumarin tipi oral antikoagülan alan hastalar selekoksib tedavisine başlandığında ya dadoz değişikliği olduğunda (bkz. 4.5) ciddi kanama ve INR açısından yakından izlenmelidir.

Antikoagülanlar ile NSAİ ilaçların beraber kullanılması kanama riskini arttırabilir. Bu yüzden varfarin veya yeni antikoagülanlar (örn. apiksaban, dabigatran ve rivaroksaban) da dahil diğeroral antikoagülanlar ile birlikte selekoksib kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5).

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz (inek sütü kaynaklı) eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Bu ilaç her sert kapsülde 61,66 mg laktoz (inek sütü kaynaklı) ihtiva eder. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse ilacı kullanmadanönce doktorunuzla temasa geçiniz.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Antikoagülanlar

NSAİİ'ler, varfarin gibi antikoagülanların etkisini arttırabilirler. Varfarin ya da benzeri ilaçları alan hastalarda, özellikle selekoksib tedavisi başlandıktan ya da dozu değiştirildikten sonraki ilkbirkaç gün boyunca antikoagülan etkinlik izlenmelidir; çünkü bu hastaların kanamakomplikasyonu riski yüksektir. Bu nedenle, oral antikoagülanlar alan hastalar, özellikleselekoksib tedavisinin başlatıldığı ya da dozunun değiştirildiği ilk birkaç gün içerisinde

12/33

protrombin zamanı INR değerleri ile yakından izlenmelidir (bkz. 4.4). Varfarinle eş zamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, ağırlıklı olarak yaşlılarda, protrombin zamanındaki artışlarabağlı olarak, bazıları ölümcül olan kanama olayları bildirilmiştir. Varfarin ve NSAİ ilaçların, Gİkanama üzerindeki etkisi sinerjiktir. Her iki ilacı birlikte kullananların Gİ kanama riski, ilaçlarıtek tek kullananlara göre daha yüksektir.

Antihipertansifler

NSAİ ilaçlar anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin, Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin, diüretiklerin ve beta-blokörlerin antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Builaçlar ile eş zamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, bu etkileşim göz önüne alınmalıdır.Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistlerive/veya diüretikler NSAİ ilaçlarla (selekoksib dahil) kombine edildiğinde, böbrek fonksiyonubozulmuş olan bazı hastalarda (örneğin, dehidrate hastalar, diüretik kullanan hastalar veya yaşlıhastalar), genelde geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği riski artabilir. Bu nedenle, bukombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalara yeterli hidrasyonuygulanmalı ve eşzamanlı tedavinin başlatılması ile birlikte ve sonrasında periyodik olarakböbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.

Lisinopril ile kontrol altında tutulan Evre I ve II hipertansiyon hastalarıyla yapılan 28 günlük bir çalışmada günde iki kez 200 mg selekoksib eklenmesi plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında,24-saatlik ambulatuvar kan basıncı takibi yapılarak saptanan ortalama günlük sistolik veyadiyastolik kan basıncında klinik açıdan anlamlı artışlara yol açmamıştır. Günde iki kez 200 mgselekoksib tedavisi alan hastaların %48'inin nihai klinik ziyarette lisinoprile yanıt vermediği(manşet diyastolik kan basıncı >90 mmHg ya da manşet diyastolik kan basıncında başlangıcagöre >%10 artış şeklinde tanımlanmıştır), bu oranın plasebo tedavisi alanlarda %27 olduğusaptanmıştır; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

Siklosporin/Takrolimus

NSAİ ilaçların siklosporin veya takrolimus ile birlikte uygulanması, sırasıyla siklosporin veya takrolimusun nefrotoksik etkilerini arttırabilir. Selekoksib bu ilaçlardan biriyle kombineedildiğinde böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Aspirin

Selekoksib düşük doz aspirin ile birlikte kullanılabilir ancak KV profilaksi açısından aspirinin yerine geçmez. Bununla birlikte, selekoksibin aspirinle eş zamanlı uygulanması, tek başına

13/33

uygulanmasına kıyasla Gİ ülserasyon ya da diğer komplikasyonların oranını artırır ve bu nedenle genellikle tavsiye edilmez (bkz. 5.1).

SSRI: Sitalopram, paroksetin, fluoksetin, sertralin gibi SSRI'ların ELOXİB ile birlikte kullanılması Gİ ülserasyon ve kanamaya sebep olabilir. Bu yüzden beraber reçetelenirkendikkatli olunmalıdır.

Oral kortikosteroidler: NSAİ ilaçlar kullanan hastalarda beraberinde oral kortikosteroid kullanımı Gİ kanama riskini arttırır.

Farmakokinetik etkileşimler

Selekoksibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

CYP2D6 inhibisyonu

Selekoksib, CYP2D6'nın bir inhibitörüdür. Bu enzimin substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları, eşzamanlı olarak selekoksib kullanıldığında yükselebilir. CYP2D6tarafından metabolize edilen ilaçlara antidepresanlar (trisiklikler ve SSRI'ler), nöroleptikler,anti-aritmik ilaçlar, vb. örnek olarak gösterilebilir. Yine CYP2D6 substratı olan tamoksifen ileyapılmış etkileşim çalışması yoktur. Bireysel olarak doz titrasyonu yapılan CYP2D6substratlarının dozlarının, selekoksib tedavisi başlatıldığında azaltılması veya selekoksibtedavisi sonlandırıldığında arttırılması gerekebilir.

Selekoksib 200 mg'ın günde 2 kere dekstrometorfan ve metoprolol (CYP2D6 substratları) ile beraber kullanılması plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 2.6 kat ve 1.5 kat arttırır. Bu artışlarselekoksibin CYP2D6 substrat metabolizmasını inhibisyonu nedeniyledir.

CY2C19 inhibisyonu

İn vitro

çalışmalarda, selekoksibin CYP2C19 tarafından katalize edilen metabolizmayı inhibe etme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Bu in vitro bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak diazepam, sitalopram veimipramin gösterilebilir.

Digoksin:

Selekoksib ve digoksinin birlikte kullanımı ile ilgili herhangi bir etkileşim verisi bulunmamaktadır. Fakat bazı NSAİ ilaçlar ile serum digoksin seviyesinde artış oluşmuştur.

Metotreksat:

Romatoid artritli hastalarda, metotreksatın (romatolojik dozlarda) farmakokinetiği (plazma veya renal klirens) üzerinde selekoksibin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

14/33

Bununla birlikte, NSAİ ilaçların tavşan böbrek dokusunda metotreksat birikimini kompetitif olarak inhibe ettiği bildirilmiştir.

NSAİ ilaçların metotreksat toksisitesini arttırma ihtimali olduğu için bu iki ilaç kombine edildiğinde metotreksat ile ilgili toksisite açısından yeterli izlem yapılmalıdır.

Lityum

NSAİ ilaçlar, plazma lityum seviyelerinde artışa ve renal lityum klirensinde azalmaya neden olmaktadırlar (ortalama minimum lityum konsantrasyonunda %15 artış ve renal klirensteyaklaşık %20 azalma). Sağlıklı gönüllülerde, günde iki kez 200 mg selekoksibin günde iki kez450 mg lityumla birlikte uygulanması, lityumun Cmaks değerinde %16'lık ve eğri altındakialan (EAA) değerinde %18'lik ortalama artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, lityum tedavisigören hastalar, selekoksib verildiği ya da kesildiği sırada lityum toksisitesi açısından yakındanizlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Bir etkileşim çalışmasında selekoksib, oral kontraseptif kombinasyonu (1 mg noretisteron / 35mcg etinil östradiol) ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Glibenklamid/ tolbutamid

Selekoksib, tolbutamid (CYP2C9 substratı) veya glibenklamidin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı şekilde etkilememektedir.

Diüretikler:

NSAİ ilaçlar, bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile azaltabilir. NSAİ ilaçlar ile kombine tedavide, hasta renal yetmezlikbulguları açısından yakından izlenmelidir.

Diğer ilaçların selekoksib üzerindeki etkileri

CYP2C9 zayıf metabolizörler

CYP2C9 metabolizması zayıf olan ve yüksek sistemik selekoksib maruziyetine uğrayan bireylerde, flukonazol gibi CYP2C9 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi selekoksib seviyelerindeek yükselmelere neden olabilir. CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinenlerde bu türkombinasyonlardan kaçınılmalıdır (bkz. 4.2 ve 5.2).

15/33

CYP2C9 inhibitörleri ve indükleyicileri

Selekoksib baskın olarak CYP2C9 tarafından metabolize edildiği için, flukonazol alan hastalarda tavsiye edilen selekoksib dozunun yarısı kullanılmalıdır. 200 mg tek doz selekoksibve günde bir kez 200 mg flukonazolun eş zamanlı kullanımı selekoksib için Cmaks'te %60 veEAA'da %130'luk ortalama artışla sonuçlanmıştır (bkz. 4.2). Bununla birlikte, rifampisin,karbamazepin ve barbitüratlar gibi CYP2C9 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımı,selekoksibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.

Ketokonazol ve antasitler

Ketokonazol veya antasitlerin selekoksibin farmakokinetiği üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Bitkisel ürünler ile etkileşim: ELOXİB'in bitkisel tedavi veya destekleyici ürünler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak antiplatelet ve antikoagülan özelliği olan bitkisel ürünlerlebirlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Alkol ile etkileşim: ELOXİB ile alkol etkileşimini gösteren herhangi bir veri yoktur. Ancak alkol Gİ kanamaya neden olabileceğinden birlikte kullanılmaması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, son trimesterde D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadııılar/Doğııııı kontrolü (Kontrasepsiyon)

Selekoksib gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Bu sebeple tedavi sırasında etkin bir kontrasepsiyon yöntemikullanılmalıdır. Selokoksibin oral kontraseptifler ile klinik etkileşimi yoktur (bkz. 4.5). Tedavisırasında gebe kalınması durumunda, selekoksib tedavisi kesilmelidir (bkz. 4.3 ve 4.4).

16/33

Gebelik dönemi

Yapılan hayvan çalışmalarında (sıçan ve tavşanlarda) malformasyonları da içeren üreme toksisitesi olguları gözlenmiştir (bkz. 5.3). Prostaglandin sentezinin inhibisyonu hamileliğiistenmeyen şekilde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilere görehamileliğin erken dönemlerinde kullanılan prostaglandin sentez inhibitörleri spontan düşükriskini arttırmıştır. İnsanlarda gebelik sırasındaki risk bilinmemektedir, fakat göz ardıedilmemelidir. Selekoksib, prostaglandin sentezini inhibe eden diğer ilaçlar gibi, 3.trimesterdeuterus atonisi ve duktus arteriosusun erken kapanmasına neden olabilir.

Gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde, selekoksibin de dahil olduğu NSAİİ'ler, ciddi vakalarda amniyotik sıvı hacminde azalma veya oligohidramnios meydana getirebilecek fetalböbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Bu etkiler, tedavi başlangıcından kısa bir süresonra ortaya çıkabilir ve sıklıkla geri dönüşlüdür.

Bu yüzden ELOXİB gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Selekoksib, emziren sıçanların sütüne plazmadakine benzer konsantrasyonlarda geçer. Sınırlı sayıda emziren kadına uygulandığında, anne sütüne geçişinin çok az olduğu gözlenmiştir.Selekoksib kullanan emzirme dönemindeki kadınlar emzirmemelidir. Selekoksib tedavisigereken emziren annelerde, ilacın anne için önemi değerlendirilerek, ilacın ya da emzirmeninkesilmesi seçeneklerinden biri tercih edilmelidir (bkz. 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Etki mekanizması baz alındığında selekoksib gibi NSAİ ilaçların kullanımı yumurtalık foliküllerinin çatlamasını engeller veya geciktirebilir, bu durum bazı kadınlarda geri dönüşümlüinfertilite ile ilişkilendirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Selekoksib kullanırken sersemlik, vertigo veya somnolans gözlenen hastalar, araç veya makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve sıklık (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek

17/33

<1/10000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmektedir ve şu kaynaklardan elde edilen verileri yansıtır:

• Osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında, 12 haftaya kadar süren 12 plasebo ve/veyaaktif kontrollü klinik araştırmada 100 mg ila 800 mg arasındaki günlük selekoksib dozları ile%0.01'den veya plasebo ile görülenden daha yüksek sıklıkta rapor edilen advers reaksiyonlar.Bunlara ek olarak, karşılaştırma ilacı olarak selektif olmayan NSAİ ilaçların kullanıldığı veyaklaşık 7400 artrit hastasının günlük 800 mg.'a kadar artan dozlarda selekoksib kullandığı ve 1yıl ya da daha uzun süre selekoksib tedavisi alan yaklaşık 2300 hasta içeren çalışmalarda raporedilen advers reaksiyonlar. Bu ikinci gruba giren çalışmalarda selekoksib ile gözlenen adversreaksiyonlar, osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında gözlenmiş olan ve aşağıda listelenenreaksiyonlar ile tutarlıdır.

• 3 yıla kadar [selekoksib ile adenom önlenmesi (APC) ve kolorektal sporadikadenomatoz polipler (PreSAP) çalışmaları; bkz. 5.1, Farmakodinamik özellikler:Kardiyovasküler güvenlilik- sporadik adenomatoz polipli hastaların dahil olduğu uzun dönemçalışmaları] süren uzun dönemli polip önleme çalışmalarında günlük 400 mg selekoksib iletedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek sıklıkta rapor edilen advers reaksiyonlar.

• Tahmini olarak 70 milyondan fazla hastanın selekoksible tedavi edildiği (değişen doz,süre ve endikasyonlarla) pazarlama sonrası dönem boyunca bildirilmiş olan adversreaksiyonlar. Bunlar pazarlama sonrası raporlardan gelen reaksiyonlar olarak tanımlanmış olsada, sıklığı tahmin etmek için çalışma verileri kullanılmıştır. Sıklıklar, ilaca maruz kalan 38102hastadan oluşan çalışma havuzu ile elde edilen kümülatif meta analizlerine dayanmaktadır. ^1,2

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın : Sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, faranjit, idrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Anemi

Seyrek :Lökopeni, trombositopeni

Çok seyrek :Pansitopeni⁴

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın :Hipersensitivite

Çok seyrek :Anafilaktik şok ⁴, anafilaktik reaksiyon⁴

18/33

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiperkalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın :Uykusuzluk

Yaygın olmayan : Anksiyete, depresyon, bitkinlik

Seyrek :Konfüzyonel durum, halüsinasyonlar ⁴

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş dönmesi, hipertoni, baş ağrısı ⁴

Yaygın olmayan : Serebral enfarktüs¹, parestezi, somnolans Seyrek: Ataksi, tat almada bozukluk

Çok seyrek :İntrakraniyal kanama (fatal intrakraniyal kanama dahil)⁴,

menenjit^{3 4}, epilepsi (epilepsinin şiddetlenmesi dahil) ⁴, tat almada duyu kaybı ⁴, anosmi almada duyu kaybı)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Bulanık görme, konjonktivit ⁴

Seyrek :Gözde kanama ⁴

Çok seyrek : Retinal arter veya ven oklüzyonu ⁴

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Tinnitus, hipoakuzi¹

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Miyokard enfarktüsü¹

Yaygın olmayan : Palpitasyon, taşikardi, kalp yetmezliği

Seyrek : Aritmi ⁴

19/33

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hipertansiyon¹ (hipertansiyonun şiddetlenmesi de dahil)

Seyrek : Pulmoner embolizm⁴, yüzde kızarma ⁴

Çok seyrek : Vaskülit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Rinit (öksürük), farenjit, dispne ¹

Yaygın olmayan :Bronkospazm⁴

Seyrek :Pnömonit ⁴

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı ⁴, karın ağrısı, ishal, dispepsi, flatulans, kusma¹, disfaji¹

Yaygın olmayan : Kabızlık, gastrit, stomatit, gastrointestinal inflamasyon (gastrointestinal inflamasyonda şiddetlenme), geğirme

Seyrek : Gastrointestinal kanama⁴, gastrik ülser, duodenal ülser, özofageal ülser,

intestinal ülser ve kalınbağırsak ülseri, intestinal perforasyon, özofajit, melena, pankreatit, kolit⁴.

Bilinmiyor :Crohn hastalığı

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan : Anormal hepatik fonksiyon, yükselmiş hepatik enzimler (ALT ve AST değerlerinde artma da dahil)

Seyrek : Hepatit⁴

Çok seyrek : Karaciğer yetmezliği⁴ (bazen fatal olabilen veya karaciğer nakli

gerektirebilen), fulminan hepatit⁴ (bazen fatal olabilen), karaciğer nekrozu⁴, kolestazis⁴, kolestatik hepatit⁴, sarılık⁴

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Kaşıntı, döküntü (jeneralize döküntü dahil)

Yaygın olmayan : Ürtiker, ekimoz⁴

Seyrek : Anjiyoödem ⁴, alopesi, fotosensitivite

:Eksfolyatif dermatit⁴,eritemamultiforme⁴,Stevens-Johnson

Sendromu⁴, toksik epidermal nekroliz⁴, eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç

20/33

reaksiyonları (DRESS) veya akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AJEP)⁴, büllöz erüpsiyon⁴ (büllöz dermatit)

Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Yaygın :Artralji⁴

Yaygın olmayan :Kas krampları

Çok seyrek :Miyozit⁴

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Kandaki kreatinin düzeyinde artış, Kan üre düzeyinde artış Seyrek: Akut böbrek yetmezliği⁴, hiponatremi⁴

Çok seyrek : Tübülointerstisyel nefrit⁴, nefrotik sendrom⁴, glomerulonefrit, minimal

lezyon⁴

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek :Menstrüel bozukluk⁴

Bilinmiyor :Dişi fertilitesindeazalma³

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

Yaygın : İnfluenza-benzeri hastalık, periferal ödem/ sıvı retansiyonu

Yaygın olmayan : Yüzde ödem, göğüs ağrısı⁴

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel durumlar

Yaygın : Kaza sonucu yaralanma ^{1 2}zoster, erizipel, bronkopnömoni, labirentit, dişeti enfeksiyonu, lipom, vitröz parçacıklar,konjonktival hemoraji, derin ven trombozu, disfoni, hemoroidal hemoraji, sık bağırsakhareketleri, ağız ülseri, alerjik dermatit, ganglion, noktüri, vajinal kanama, meme hassasiyeti,alt ekstremite kırığı, kanda sodyum artışı.

³ Hamile kalmaya çalışan kadınlar bu çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu yüzden bu yan etkininsıklığı için bu veri tabanının değerlendirilmesi uygun değildir.

⁴ Sıklıklar, ilaca maruz kalan 38102 hastadan oluşan çalışma havuzu ile elde edilen kümülatifmeta analizlerine dayanmaktadır.

Üç yıl kadar süren ve günde 400 mg selekoksib alan hastalarla yapılan APC ve PreSAP klinik çalışmalarından elde edilen nihai verilerde (karara bağlanmış) (her iki çalışmadan elde edilenbirleştirilmiş veriler; çalışmalardan ayrı ayrı elde edilen sonuçlar için bölüm 5.1'e bakınız)miyokard enfarktüsünde plaseboya kıyasla fazlalık oranı 1.000 hastada 7,6 vaka (yaygın değil)iken, inme açısından plaseboya kıyasla artış oranı saptanmamıştır (tip ayrımı yapılmamıştır).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Selekoksib doz aşımı ile ilgili klinik deneyim mevcut değildir. Klinik olarak önemli advers etkiler olmadan, dokuz gün boyunca 1200 mg' a kadar tek doz ve 2x1200 mg' a kadar çoklu dozolarak uygulanmıştır. Doz aşımı şüphesi varsa, gastrik içeriğin boşaltılması, klinik gözetim vegerekirse semptomatik tedavi uygulaması gibi uygun destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.İlacın proteine yüksek oranda bağlanmasından dolayı, diyalizin ilacın dolaşımdanuzaklaştırılması için etkili bir yöntem olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Steroid olmayan anti-inflamatuvar ve antiromatizmal ilaçlar;

NSAİ ilaçlar, Koksibler ATC Kodu: M01AH01

22/33

Etki mekanizması

Selekoksib, oral, klinik doz aralığında (günlük 200-400 mg) selektif bir siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörüdür. Sağlıklı gönüllülerde bu doz aralığında istatistiksel açıdan anlamlıCOX-l inhibisyonu (Tromboksan B2 [TXB2] oluşumunun ex vivo inhibisyonu iledeğerlendirilen) gözlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Siklooksijenaz, prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-l ve COX-2 olmak üzere iki izoformu tanımlanmıştır. COX-2, pro-inflamatuvar uyarılar ile indüklendiği gösterilen ve ağrı,inflamasyon ve ateşin prostanoid mediatörlerinin sentezinin başlıca sorumlusu olduğuvarsayılan enzim izoformudur. COX-2 ayrıca, ovülasyon, ductus arteriosus'un implantasyonuve kapanması, böbrek fonksiyonu ve merkezi sinir sistemi fonksiyonlarının regülasyonunda da(ateş indüksiyonu, ağrı algısı ve bilişsel fonksiyon) rol oynamaktadır. COX-2 erkeklerde gastrikülser çevresindeki dokuda tespit edilmiştir, ancak ülser iyileşmesi ile ilgisi henüznetleştirilmemiştir.

COX 1'i inhibe eden bazı NSAİ ilaçlar ve selektif COX 2 inhibitörleri arasındaki antitrombosit aktivite farkı, tromboembolik reaksiyon riski altında olan hastalarda klinik açıdan anlamlıolabilir. Selektif COX-2 inhibitörleri, trombosit tromboksanını etkilemeden sistemik (vedolayısıyla muhtemelen endotelyal) prostasiklin oluşumunu azaltır.

Selekoksib, kimyasal olarak diğer arilamin dışı sülfonamidlere (örneğin, tiazidler, furosemid) benzeyen, ancak arilamin sülfonamidlerden (örneğin, sülfametoksazol ve diğer sülfonamidantibiyotikleri) farklılık gösteren diaril-sübstitüe edilmiş bir pirazoldür.

Yüksek selekoksib dozlarından sonra TXB2 oluşumunda doza bağlı bir etki gözlenmiştir. Bununla birlikte, sağlıklı gönüllülerde 600 mg BID (önerilen en yüksek dozun üç katı) olarakuygulandığı küçük, çoklu doz çalışmalarında, plaseboya kıyasla selekoksibin trombositagregasyonu ve kanama zamanı üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilitte (AS) etkinlik ve güvenliliği doğrulayan çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır.

23/33

• Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalara dahil edilenyaklaşık 4200 hastada, diz ve kalça OA hastalarında inflamasyon ve ağrının tedavisindedeğerlendirilmiştir.

• Bunun yanında, 24 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda yer alanyaklaşık 2100 RA hastasında, inflamasyon ve ağrının tedavisinde de değerlendirilmiştir.200 mg - 400 mg günlük dozlardaki selekoksib, uygulamadan sonraki 24 saat içindeağrıda hafifleme sağlamıştır.

• Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda, 896 hastadaankilozan spondilitin semptomatik tedavisinde değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 100mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID ve 400 mg QD dozlarda selekoksib, ağrı, globalhastalık aktivitesi ve fonksiyonel durumda belirgin iyileşme sağlamıştır.

Başlangıçta ülserasyonu olmayan yaklaşık 4500 hastada planlı üst Gİ endoskopi de içeren, beş adet randomize, çift kör, kontrollü çalışma gerçekleştirilmiştir (selekoksib dozları 50 mg - 400mg BID). On iki hafta süreli endoskopi çalışmalarında, selekoksibin (günlük 100 - 800 mg),naproksen (günlük 1000 mg) ve ibuprofene (günlük 2400 mg) göre anlamlı olarak düşükgastroduodenal ülser riski ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Diklofenak (günlük 150 mg) ilekarşılaştırma verileri tutarsız bulunmuştur. 12 hafta süreli çalışmalardan ikisinde, endoskopikgastroduodenal ülserasyonu olan hastaların oranı açısından plasebo ile selekoksib 200 mg BIDve 400 mg BID arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Prospektif, uzun süreli bir güvenlilik sonlanım çalışmasında (6 ila 15 ay süre, CLASS çalışması), 5800 OA ve 2200 RA hastasına selekoksib 400 mg BID (önerilen OA ve RAdozlarının sırasıyla 4 ve 2 katı), ibuprofen 800 mg TID veya diklofenak 75 mg BID (her ikisi deterapötik doz) uygulanmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastaların yüzde yirmi ikisi, -temelde KVprofilaksi için- eşzamanlı olarak düşük dozda asetilsalisilik asit (<325 mg/gün) almıştır. Primersonlanım noktası olan komplike ülserler açısından (Gİ kanama, perforasyon veya obstrüksiyonolarak tanımlı), selekoksib tek başına ibuprofen veya diklofenaktan anlamlı olarak farklıdeğildir. Ayrıca, selekoksib ile NSAİİ grupları(ibuprofen ve diklofenak) kombine edilerekkarşılaştırıldığında da komplike ülserler açısından anlamlı bir farklılık ortaya çıkmamıştır (bağılrisk 0.77, %95 CI 0.41-1.46). Kombine sonlanım noktası olan komplike ve semptomatikülserler açısından, selekoksib grubunda insidans NSAİİ grubuna kıyasla anlamlı ölçüdedüşüktür (bağıl risk 0.66, %95 CI 0.45-0.97), ancak selekoksib ve diklofenak arasında yapılankarşılaştırma için bu fark geçerli değildir. Selekoksib ve eşzamanlı düşük dozda asetilsalisilik

24/33

asit alan hastalarda, tek başına selekoksib alanlara kıyasla 4 kat daha yüksek komplike ülser oranları gözlenmiştir. Tekrar testleriyle de doğrulanmış olan klinik açıdan anlamlı hemoglobindüşüşlerinin (>2 g/dL) insidansı, NSAİİ grubuna kıyasla selekoksib alan hastalarda anlamlıölçüde daha düşük olmuştur (bağıl risk 0.29, %95 CI 0.17- 0.48). Bu olayın selekoksibgrubunda anlamlı ölçüde düşük olan insidansı, asetilsalisilik asit kullanımı olsun veya olmasın,devam etmiştir.

60 yaş ve üzerinde veya gastroduodenal ülser öyküsüne sahip olan hastaların dahil edildiği (asetilsalisilik asit kullanıcıları hariç tutulmuştur) prospektif, randomize, 24 hafta süreli birgüvenlilik çalışmasında, Gİ kökenli olduğu bilinen ya da varsayılan hemoglobin (>2g/dL)ve/veya hematokrit (>%10) düşüşü olan hastaların yüzdesi, diklofenak SR 2x75 mg artı gündebir kez 20 mg omeprazol ile tedavi edilen grupla (N=2246) karşılaştırıldığında günde iki kez200 mg selekoksib ile tedavi edilen grupta (N=2238) daha düşük olmuştur (tanımlanmış GIkökenli düşüşler için % 1.1'e karşılık % 0.2, p=0.004; varsayılan GI kökenli düşüşler için %2.4'e karşılık % 0.4, p = 0.0001). Perforasyon, obstrüksiyon ya da kanama gibi klinik olarakbelirgin GI komplikasyon oranları çok düşüktür (her grup için 4-5 olgu) ve tedavi gruplarıarasında farklılık gözlenmemiştir.

Kardiyovasküler güvenlik - Sporadik adenomatöz polipleri olan hastaların dahil olduğu uzun süreli çalışmalar

Selekoksib ile sporadik adenomatöz polipleri olan hastalar üzerinde iki çalışma yapılmıştır. Bunlar APC çalışması (Selekoksib ile Adenomun Önlenmesi) ve PreSAP çalışmasıdır (SpontanAdenomatöz Poliplerin Önlenmesi). APC çalışmasında 3 yıllık tedavi boyunca plaseboyakıyasla selekoksib ile kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inmede birleşiksonlanım noktasında (karara bağlanmış) dozla bağlantılı bir artış görülmüştür. PreSAPçalışmasında aynı birleşik sonlanım noktası için istatistiksel olarak artmış anlamlı bir riskgörülmemiştir.

APC çalışmasında, kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme birleşik sonlanım noktası (karara bağlanmış) için plaseboya kıyasla riskler günde iki kez 400 mg selekoksib ile3.4 (%95 GA 1.4 - 8.5) ve günde iki kez 200 mg selekoksib ile 2.8'dir (%95 GA 1.1 - 7.2). 3 yılboyunca bu birleşik sonlanım noktası için kümülatif oranlar sırasıyla %3.0 (20/671 gönüllü) ve%2.5 (17/685 gönüllü) olurken plasebo için bu oran %0.9'dur (6/679 gönüllü). Plaseboya

25/33

kıyasla her iki selekoksib doz grubundaki artışlar esasen artan miyokard enfarktüsü insidansına bağlıdır.

PreSAP çalışmasında, aynı birleşik sonlanım noktası (karara bağlanmış) için plaseboya kıyasla riskler günde bir kez 400 mg selekoksib ile 1.2'dir (%95 GA 0.6 - 2.4). 3 yıl boyunca bu birleşiksonlanım noktası için kümülatif oranlar sırasıyla %2.3 (21/933 gönüllü) ve %1.9 olmuştur(12/628 gönüllü). (Karara bağlanmış) miyokard enfarktüsü insidansı günde bir kez 400 mgselekoksib ile %1.0 (9/933 gönüllü) ve plasebo ile %0.6'dır (4/628 gönüllü).

Üçüncü bir uzun süreli çalışma olan ADAPT'tan (Alzheimer Hastalığı Antienflamatuvar Önleme Çalışması) elde edilen veriler uyarınca selekoksib 200 mg BID ile plaseboya kıyaslaanlamlı derecede artmış bir kardiyovasküler risk görülmemiştir. Benzer bir birleşik sonlanımnoktası (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme) için plaseboya kıyasla risk gündeiki kez 200 mg selekoksib ile 1.14'tür (%95 GA 0.61 - 2.12). Miyokard enfarktüsü insidansıgünde iki kez 200 mg selekoksib alan hastalarda %1.1 (8/717 hasta) ve plasebo alan hastalarda%1.2'dir (13/1070 hasta).

İbuprofen veya Naproksene Kıyasla Selekoksibin Güvenliliğine İlişkin Prospektif Randomize Değerlendirme (PRECISION)

PRECISION çalışması, selekoksib (günlük 200-400 mg), naproksen (günlük 750-1000 mg) ve ibuprofenin (günlük 1800-2400 mg) karşılaştırıldığı, kardiyovasküler hastalığı olan ya dakardiyovasküler hastalık bakımından yüksek risk taşıyan OA veya RA hastalarındakardiyovasküler güvenliliğin değerlendirildiği çift kör bir araştırma çalışmasıdır. Primersonlanım noktası olarak kullanılan Antitrombosit Araştırmacıları İşbirliği (APTC), bağımsızolarak kararlaştırılmış kardiyovasküler ölüm (hemorajik ölüm dahil olmak üzere), fatalolmayan miyokard infarktüsü veya fatal olmayan inme olaylarının bir bileşimidir. Çalışma,noninferioriteyi değerlendirecek şekilde %80 güç ile planlanmıştır. Tüm hastalara midekoruyucu olarak açık etiketli esomeprazol (20-40 mg) reçetelenmiştir. Düşük doz aspirin alanhastaların tedaviye devam etmesine izin verilmiştir, başlangıçta hastaların yaklaşık olarak yarısıaspirin tedavisi almaktadır. Sekonder ve tersiyer sonlanım noktaları arasında kardiyovasküler,gastrointestinal ve renal sistemlerle ilgili çıktılar yer almıştır. Kullanılan Ortalama Dozselekoksib için 209±37 mg/gün, ibuprofen için 2.045±246 mg/gün ve naproksen için 852±103mg/gün olarak belirlenmiştir.

26/33

Primer sonlanım noktası ile ilgili olarak, naproksen veya ibuprofen ile karşılaştırıldığında selekoksib önceden belirlenmiş olan dört noninferiorite gerekliliğinin hepsini karşılamıştır(bkz. Tablo 2).

Bağımsız bir şekilde değerlendirilen diğer sekonder ve tersiyer sonlanım noktaları arasında kardiyovasküler, gastrointestinal ve renal sistemlerle ilgili çıktılar yer almıştır. Ek olarak, bu üçilacın, ayaktan izlemle ölçülen kan basıncı (ABPM) üzerindeki etkilerine odaklanan 4 aylık biralt çalışma bulunmaktadır.

Tablo 2. Değerlendirilen APTC Sonlanım Noktasının Primer Analizi

Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon Analizi (ITT, 30 ay boyunca)
	Selekoksib 100-200 mg günde iki kez	İbuprofen 600-800 mg günde üç kez	Naproksen 375-500 mg günde iki kez
N	8072	8040	7969
Olayların görüldüğü hasta sayısı	188 (%2,3)	218 (%2,7)	201 (%2,5)
İkili Grup Karşılaştırması	Selekoksib ve Naproksen	Selekoksib ve İbuprofen	İbuprofen ve Naproksen
HR (%95 GA)	0,93 (0,76, 1,13)	0,86 (0,70, 1,04)	1,08 (0,89, 1,31)
Modifiye Edilmiş Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon Analizi (mITT, 43 ay boyunca tedavi)
	Selekoksib 100-200 mg günde iki kez	İbuprofen 600-800 mg günde üç kez	Naproksen 375-500 mg günde iki kez
N	8030	7990	7933
Olayların görüldüğü hasta sayısı	134 (%1,7)	155 (%1,9)	144 (%1,8)
İkili Grup Karşılaştırması	Selekoksib ve Naproksen	Selekoksib ve İbuprofen	İbuprofen ve Naproksen
HR (%95 GA)	0,90 (0,72, 1,14)	0,81 (0,64, 1,02)	1,12 (0,889, 1,40)

Sonuçlar sekonder ve tersiyer sonlanım noktaları açısından selekoksib grubunda ve karşılaştırma gruplarında sayısal olarak benzerdir ve genel anlamda beklenmeyen herhangi birgüvenlilik bulgusu ortaya çıkmamıştır.

27/33

PRECISION çalışmasının sonuçları, en düşük doz olarak onaylanmış olan günde iki kez 100 mg dozundaki selekoksibin, günde üç kez 600 mg ila 800 mg doz aralığında uygulananibuprofen veya günde iki kez 375 mg ila 500 mg doz aralığında uygulanan naproksen ilekardiyovasküler advers etkiler bakımından noninferior olduğunu göstermektedir. Koksibler dedahil olmak üzere NSAİ ilaç sınıfına ilişkin kardiyovasküler riskler doza bağımlıdır, bunedenle, kardiyovasküler sonlanım noktasıyla ilgili günde 200 mg selekoksib ile elde edilensonuçlar, daha yüksek selekoksib dozlarının kullanıldığı uygulamalara genellenememektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Selekoksib yaklaşık 2-3 saat sonra tepe plazma konsantrasyonlarına ulaşarak iyi emilim gösterir. Yiyeceklerle birlikte alınması (yağ oranı yüksek besinler) selekosibin emiliminiyaklaşık 1 saat geciktirerek 4 saat civarında bir Tmaks ile sonuçlanır ve biyoyararlanımı %20civarında artırır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, selekoksibe toplam sistemik maruziyet, selekoksib kapsül olarak uygulandığında ya da kapsül içeriği elma püresi üzerine serpildiğinde eşdeğer olmuştur. Kapsüliçeriğinin elma püresi üzerine uygulanmasından sonra Cmaks, Tmaks ya da tı/2 değerlerinde önemlideğişimler gözlenmemiştir.

Dağılım:

Plazma proteini bağlanma oranı terapötik plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %97'dir ve kanda seçici olarak eritrositlere bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Selekoksib metabolizması başlıca sitokrom P450 2C9 aracılığıyla yürütülür. İnsan plazmasında, bir primer alkol, karşılık gelen karboksilik asit ve onun glukuronid konjügatındanoluşan üç metaboliti saptanmıştır. Bu metabolitler COX-1 ya da COX-2 inhibitörü aktivitesinesahip değildirler.

Sitokrom P450 2C9 aktivitesi, CYP2C9*3 polimorfizmi için homozigot olanlar gibi, düşük enzim aktivitesine yol açan genetik polimorfizmi olan bireylerde azalmıştır.

CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, ya da CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen sağlıklı gönüllülere günde bir kez 200 mg selekoksib uygulanarak yapılan bir farmakokinetik

28/33

çalışmada, diğer genotiplere sahip olanlarla karşılaştırıldığında CYP2C9*3/*3 genotipine sahip bireylerde 7. günde selekoksibin medyan Cmaks ve EAA 0-24 değerleri sırasıyla yaklaşık 4 katve 7 kat olmuştur.

CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen toplam 5 bireyi kapsayan üç ayrı tek doz çalışmasında, tek doz EAA 0-24 değeri, normal metabolizmaya sahip bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 3kat kadar artmıştır. Homozigot *3/*3 genotipinin frekansının farklı etnik gruplar arasında

%

0.3-1.0 olduğu tahmin edilmektedir.

CYP2C9 substratlarıyla önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda doza bağlı advers etki riski arttığından, buhastalara selekoksib dikkatle uygulanmalıdır. (bkz. 4.2)

Yaşlı Afrika kökenli Amerikalılarla beyaz ırktan olanlar arasında selekoksibin farmakokinetik parametrelerinde klinik açıdan anlamlı farklılıklara rastlanmamıştır.

Selekoksibin plazma konsantrasyonunun yaşlı kadınlarda (>65 yaş) yaklaşık %100 oranında arttığı saptanmıştır.

Karaciğer fonksiyonları normal olan olgularla karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda selekoksibin Cmaks değerinde ortalama %53, EAA değerinde ise %26 artışsaptanmıştır. Orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda buna karşı gelen değerlerinsırasıyla %41 ve %146 olduğu bulunmuştur. Hafif ve orta şiddette yetmezlik bulunan hastalardametabolik kapasitenin en iyi albümin değerleriyle korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Tedaviyeorta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen dozun yarısıyla başlanmasıgerekir (serum albumin 25-35 g/l). Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan (serum albumin <25g/l) hastalarla çalışma yapılmamış olup, selekoksib bu hasta grubunda kontrendikedir.

Selekoksible böbrek yetmezliği deneyimi azdır. Selekoksibin farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmamıştır, ancak bu hastalarda belirgin şekilde değişmesiuzak bir olasılıktır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği bulunan hastalara tedavi uygularken dikkatedilmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kontrendikedir.

Eliminasyon:

Selekoksib, başlıca metabolizmayla vücuttan elimine edilir. Dozun %1'inden azı değişmeden idrarla atılır. Selekoksibe maruziyetteki olgular arası değişkenlik yaklaşık 10 kattır. Selekoksib

29/33

terapötik doz aralığında, doz ve zamandan bağımsız olarak farmakokinetik sergiler. Eliminasyon yarı ömrü 8-12 saattir. Tekrarlanan dozlarla kararlı durum konsantrasyonlarına 5günlük tedavi süresinde ulaşılır.

Doğrusallık-Doğrusal Olmayan Durum:

Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

65 yaş üzeri popülasyonda selekoksib için ortalama Cmax ve EAA değerlerinde bir buçuk ila iki kat artış vardır. Bu değişiklik, yaştan ziyade vücut ağırlığı ile ilişkilidir; ortalama vücut ağırlığıgenç popülasyondan daha düşük olan yaşlı popülasyonda plazma selekoksib düzeyleri dahayüksek olmaktadır. Özellikle yaşlı kadınlarda selekoksibin plazma konsantrasyonu yaklaşıkolarak %100 artmıştır ( >65 yaş).

Genellikle doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı ortalamanın altındaki (<50 kg) yaşlı hastalar için tedaviye, önerilen en düşük dozla başlanmalıdır.

Irk:

Farmakokinetik çalışmaların bir metaanalizinde, selekoksibin EAA'sının siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun nedeni ve klinik önemibilinmemektedir, bu nedenle tedaviye en düşük doz ile başlanması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği

:

Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda selekoksibin ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %53 ve %26 oranlarındaartmıştır. Bu artış değerleri orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda %41 ve %146olarak gözlenmiştir. Hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardaki metabolikkapasite en iyi albümin değerleri ile ilişkilendirilmiştir. Orta şiddette karaciğer yetmezliği(serum albümin 25-35 g/L) olan hastalarda tedaviye önerilen dozun yarısı ile başlanmalıdır.Şiddetli karaciğer yetmezliği (serum albümin <25 g/L) olan hastalarda ise çalışma yapılmamışolup bu hasta grubunda selekoksib kullanımı kontrendikedir.

30/33

Böbrek yetmezliği

:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib kullanımı ile ilgili çok az deneyim mevcuttur. Bu hasta grubunda selekoksibin farmakokinetiği çalışılmamıştır fakat büyük bir farklılık olmasıbeklenilmez. Bu sebeple böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib kullanırken dikkatliolunmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliğinde selekoksib kullanımı kontrendikedir.

Renal Etkiler:

Günümüzde, COX-1 ve COX-2'nin renal fizyolojideki göreceli rolleri tamamıyla anlaşılmamıştır. Selekoksib PGE2 ve 6-keto-PGF1a'nın (bir prostasiklin metaboliti) ürineratılımını azaltır fakat serum tromboksan B2 (TXB2) ve bir tromboksan metaboliti olan11-dehidro-TXB2'nin üriner atılımını (her ikisi de COX-1 ürünü) etkilemez. Spesifikçalışmalarda, selekoksibin yaşlılarda ya da kronik renal yetmezliği olanlarda GFR'de azalmayayol açmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar aynı zamanda selekoksib tedavisi ile fraksiyonelsodyum atılımında geçici azalmalar olduğunu göstermiştir. Artrit hastalarında yürütülençalışmalarda, spesifik olmayan COX-inhibitörleri (aynı zamanda COX-2 inhibitör aktivitesinede sahiptir) ile görülenle karşılaştırılabilir bir periferik ödem insidansı gözlenmiştir. Bu, enfazla, eş zamanlı diüretik tedavisi alan hastalarda belirgin olmuştur. Bununla birlikte,hipertansiyon ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmemiştir ve periferik ödem hafif vekendini sınırlayıcı nitelikte olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan güvenlik verileri, bölüm 4.4, bölüm 4.6 ve bölüm 5.1'de ele alınmış olanların ötesindeki geleneksel yinelenen doz toksisitesi, mutajenisite veya karsinojenisite çalışmalarınadayanılarak insanlar için özel bir risk olmadığını göstermiştir.

>150 mg/kg/günlük (AUC0-24 ile ölçülen şekilde günde iki kez 200 mg'lık insan maruziyetinin yaklaşık 2 katı) oral dozlarda selekoksib, tavşanlar organojenez boyunca tedavi edildiğinde,ender görülen bir olay olan artan ventriküler septal kusur insidansı ile kaynamış kaburgalar,kaynamış sternebra ve deforme olmuş sternebra gibi fetal alterasyonlara neden olmuştur.Sıçanlara organojenez boyunca >30 mg/kg/günlük (AUC0-24 ile ölçülen şekilde günde iki kez200 mg'lık insan maruziyetinin yaklaşık 6 katı) oral dozlarda selekoksib verildiğindediyafragmatik fıtıklarda doza bağımlı bir artış görülmüştür. Bu etkiler prostaglandin senteziinhibisyonunun başlangıcını takiben beklenmektedir. Sıçanlarda, erken embriyonik gelişim

31/33

esnasında selekoksibe maruziyetin sonucunda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar ve azalan embriyo/fetal sağkalım meydana gelmiştir.

Selekoksib, sıçanlarda anne sütünde salgılanmıştır. Sıçanlardaki bir peri-postnatal çalışmada, yavrularda toksisite gözlenmiştir.

İki yıl süreli bir toksisite çalışmasında, erkek sıçanlarda yüksek dozlarda adrenal dışı trombozda bir artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Sodyum lauril sülfat (E487)

Kroskarmeloz sodyum (E468)

Povidon İzopropil alkolMagnezyum stearat

Sert Jelatin Kapsül İçeriği Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

48 Ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ELOXİB 200 mg Sert Kapsül, 30 sert kapsül, opak PVC/Alu blister ambalajda kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

32/33

6.6. Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelikleri "ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dr. Sertus İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/516

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

33/33
¹

Polip engelleme çalışmalarında görülen yan etkiler olup 3 yıla kadar süren 2 klinik çalışmada(APC ve PreSAP) günde 400 mg selekoksib ile tedavi edilen hastalarda görülme sıklığını temsiletmektedir. Polip engelleme çalışmaları için yukarıda sıralanan yan etkiler daha önce sadecepazarlama öncesi araştırmalardan elde edilmiş veya artrit denemelerinde görülenden daha sıkolarak ortaya çıkanlardır.
²

Ayrıca, 3 yıl kadar süren 2 klinik çalışmada (APC ve PreSAP çalışmaları) günde 400 mgselekoksib ile tedavi edilen hastalarla yapılan polip oluşumunu önleme çalışmalarında aşağıdabelirtilen daha önce bilinmeyen advers reaksiyonlar oluştu:

Yaygın:Yaygın olmayan:

Helikobakter enfeksiyonu, herpes

21/33