Epilepkin 400 Mg/4 Ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİLEPKİN 400mg/4ml

I

V. enjeksiyonluk çözelti harlamak için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sodyum valproat...............400 mg

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonla çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Beyaz liyofilize kek

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral formların geçici olarak kullanılamadığı durumlarda, yetişkinlerde ve çocuklarda, oral tedavisi devam edecek olan hastaların epilepsi tedavisinde geçici olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kız çocukları ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir uzman doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Valproat, diğer tedaviler etkisiz değilse ve tolere edilebiliyorsa, kız çocukları ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda valproat, Valproat GebelikÖnleme Programı doğrultusunda reçete edilerek kullanılır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

_Bu belge_

Bu belge

_Bu belge_

1 / 28

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz yaş ve vücut ağırlığına göre değişir.

Tek kullanımda förneğin cerrahi öncesi*) (Daha önceden oral tedavi alan hastalar):

Daha önceden EPİLEPKİN'le yeterli kontrolün sağlandığı hastalar, sürekli veya tekrarlanan inffizyonl^la eski dozlara devam edebilirler. Sodyum valproat, son oral dozdan 4-6 saatsonra %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içinde intravenöz yolla:

- ya 24 saati geçen sürekli infiizyon şeklinde

- ya da günde 4 kez birer saatlik infüzyonlar şeklinde (ortalama doz 20-30 mg/kg/gün)uygulanır.

Etkili plazma konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve sürdürülmesi istenildiği durumlarda

: EPİLEPKİN, 3-5 dakikada yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde, vücut ağırlığına göredeğişmekle birlikte (10 mg/kg'a kadar) genellikle 400-800 mg dozunda uygulanır.

Daha sonra 2500 mg/gün dozunu aşmamak kaydıyla, sürekli infiizyon şeklinde devam edilir;

I mg/kg/saat akış hızıyla yavaşça artırılarak yaklaşık olarak 75 mg/1 kan valproatkonsantrasyonuna ulaşılır. Akış hızı

kl

inik duruma göre düzenlenir. İnfiizyon kesilir kesilmezelimine edilen miktarın hemen yerine konulabilmesi için oral form ile tedaviye geçilir. Oraluygulama önceki dozla ya da doz değiştirerek yapılır.

Uygulama şekli

EPİLEPKİN, doğrudan yavaş intravenöz enjeksiyonla veya ayrı bir intravenöz hattan, normal sodyum klorür, %5'lik dekstroz veya dekstroz-sodyum klorür çözeltisi içinde uygulanabilir.(Uygulama öncesinde ürünün rekonstitüsyonuna ilişkin talimatlar için Bkz. Bölta 6.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.

II yaşın altındaki çocuklarda kullanıma en uygun oral form, oral solüsyondur.

Çocuklarda 24 saatlik ortalama doz 20-30 mg/kg/gün'dür ve yukarıda anlatıldığı şekilde uygulanır. Bu doz aralığında yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, eğer plazma valproikasit düzeyleri izlenebiliyorsa, 40 mg/kg/gün dozuna çıkılabilir. 40 mg/kg/gün'ün üzerindekidozlarda klinik kimyasal ve hematolojik parametreler izlenmelidir.

2 / 28

Geriyatrik popülasyon

:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir. Yaşlılarda dağılım hacmi artar ve serumalbüminine bağlanma düzeyi azalmış olduğundan, serbest ilacın oranı artar. Bu durum plazmavalproik asit düzeylerinin yorumlanmasını etkileyebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Aynı metabolik yolu kullandıkları için EPİLEPKİN ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölto 4.4 ve bölto 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölta 4.3 ve bölüm4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi-Reye sen&omu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda EPİLEPKİN ile birliktekullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

Böbrek yetmezliği:

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (Bkz. bölta 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

EPİLEPKİN'in aşağıdaki durumlarda kullanımı kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda hamilelikte (Bkz. Bölüm 4.4 ve

4.6)

- Gebelik Önleme Programı koşullan yerine getirilmediği takdirde çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Valproat, valproat semisodyum, valpromid veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşıaşırı duyarlılık hikayesi olanlarda

- Akut hepatit

- Kronik hepatit

- Kişide veya ailede özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikâyesi (Child Pugh C)

- Hepatik porfiri

Belge Do4rt)^s://www-^turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3 / 28

- Mitokondrial enzim polimeraz

y

(POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonunneden olduğu mitokon^al hastalığı (örneğin, Alpers-Huttenlocher Sendromu) olanhastalarda ve POLG ile ilişkili bozukluk şüphesi olan 2 yaşından küçük çocuklarda (Bkz.Bölta 4.4)

- St. Jo

hn

's Wort (San kantaron) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleriÖzel uyarılarGebelik önleme nrogramı

Valproat, yüksek teratojenik potansiyele sahiptir ve uterusta valproata maruz kalan çocuklarda konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riski yüksektir (Bkz.bölüm 4.6). Valproat, kız çocuklannda ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlardayalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır.

gebelik önleme pro^amı'na uyulmalıdır.

EPİLEPKİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda gebelikte (Bkz. Bölüm 4.3 ve

4.6)

- Gebelik önleme programı koşullan yerine getirilmediği sürece çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)

Gebelik önleme programının koşulları

Bu ilacı reçete edenler aşağıdakileri sağlamalıdır:

- Her olguda hastayı da tartışmaya dahil ederek hastanın katılımını garanti etmek, tedaviseçeneklerini ele almak ve hastanın riskleri ve bu riskleri azaltmak için gerekenönlemleri anlamasını sağlamak için bireysel koşullar değerlendirilmelidir.

- Tüm kadın hastalar için gebelik potansiyeli değerlendirilmelidir.

- Hasta, konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riskini ve bu risklerinuterusta valproata maruz kalan çocuklardaki etkisini anlamalı ve kabul etmelidir

- Hasta, gerektiği şekilde tedaviden önce ve tedavi sırasında gebelik testi yaptırmasıgerektiğini bilmelidir.

- Hastaya doğum kontrolü hakkında tavsiyede bulunulmalı ve hasta valproat ile yapılantüm tedavi süresince kesintisiz olarak etkili bir doğum kontrolü yöntemi (daha fazla

_Bu belge_

Bu belge

_Bu belge_

4 / 28

başlamasına yol açabilir. Hastalara eğer nöbet alevlenmeleri meydana gelirse derhal hekimlerine danışmaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu nöbetler farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan (karaciğer hastalığı veya ensefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ilerigelebilen nöbetlerden aynştınlmalıdır.

Lokal doku nekrozu riski

İlacın kesinlikle intravenöz yoldan verilmesi gereklidir. Intramüsküler yoldan enjekte edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği (Hepatopati)

Oluşma şartlan:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakalan çok nadir olarak bildirilmiştir.

Şiddetli epilepsisi olan bebekler ve 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle beyin haşan, zeka geriliği ve/veya konjenital bir genetik metabolik veya dejeneratif hastalık ilişkili epilepsisiolanlar en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşmdan sonra görülme sıklığı anlamlı olarakazalmakta ve risk yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakalann büyük bölümünde karaciğer haşan tedavinin ilk 6 ajanda, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki iki grup belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (Bkz. “Oluşma şartlan”) dikkate alınmalıdır.

- İlk olarak, spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma vekann ağnsının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi

- İkinci olarak, uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması

Bu tip klin

ik

belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğerfo^siyonmm biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

8 / 28

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle PT (protrombin zamanı) gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük PT değerleri saptanırsa ve özellikle diğer laboratuvarbulgulan da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma, bilirubindüzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme-Bte. Bölüm 4.4), EPİLEPKİN tedavisidurdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıklan için, EPİLEPKİN ilebirlikte veriliyorsa salisilat türevlerinin kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (Bkz. Bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır. Pek çok antiepileptikleolduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlannda klinik belirtiolmadan, geçici hafif bir yükseliş görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş laboratuvar araştırması (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlertekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Bazen fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçükçocuklarda bu risk daha da artmaktadır.

İstenmeyen sonuçlu pankreatit genelde küçük çocuklarda veya ciddi epilepsi nöbetleri veya beyin haşan olan veya çoklu antikonvülsan tedavi kullanan hastalarda gözlenir.

Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttınr.

Akut karın ağnsı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayetleri olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir ve eğer pankreatik enzim düzeyleri artmışsa tedavikesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

İntihar riski

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptiklerle tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile randomize, plasebo kontrollü

kl

inikçalışmaların meta-^aliz verisi de intiha düşünceleri ve intihar davranışı riskinde hafif bir

9 / 28

artış göstermiştir. Bu riskin nedeni bilinmemektedir ve eldeki verilerle valproat ile artmış riski göz ardı etmek mümkün değildir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi değerlendirilmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar:

Valproat mitokondrial DNA ve mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonlann neden olduğu altta yatan mitokondrial hastalıkların klinikbelirtilerini tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir.

Özellikle, POLG geninde mutasyonlann neden olduğu herediter nörometabolik sendromlan (örn. Alpers-Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda valproat ile tetiklenen akut karaciğeryetmezliği ve karaciğer ile ilişkili ölümler daha yüksek bir oranda raporlanmıştır.

POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek semptomlan (açıklanamayan ensefalopati, dirençli epilepsi (fokal, miyoklonik),başlangıçta status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonal sensorimotornöropati, miyopati serebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralı komplike migren) olanhastalarda düşünülmelidir. Bu bozukluklann tanısal değerlendirmesine yönelik güncel klinikuygulamalar doğrultusunda POLG mutasyon testi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

Lamotrojin ve penemlerle kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar, serebral atrofinin görüntüleme bulgulan ile ilişkili olabilir. Bu nedenle ilaca bağlı ortaya çıkan klinik tablo, demans veya Parkinson hastalığı ilekanştınlabilir. Ancak bu tür ilaca bağlı kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar tedavikesildiğinde ortadan kalkar (Bte. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3) ve daha sonra, özellikle riskli hastalarda ilk 6 ay için periyodik olarak tekrarlanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere, birçok antiepileptikte olduğu gibi herhangi bir

Belge D.ktinik ıhelirtf ®imaksizın,ı ıtransaaMfflâiZ^ seviyelerintfegizöie yesg©şici\'olarak'-orta' seViyedehbir

10 / 28

artış gözlenebileceği vurgulanmalıdır. Böyle bir durum söz konusu olduğunda, daha kapsamlı bir laboratuvar çalışması yapılması (özellikle protrombin zamanı), gerektiği takdirdedozlam^ın yeniden değerlendirilmesi ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlerintekra edilmesi önerilmektedir.

Hematolojik

Tedaviye başlamadan önce, 15 gün sonra ve tedavi sonunda, ve aynı zamanda cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom (Bkz. Bölüm 4.8) durumunda kan kontrolleri(trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklar

3 yaşın altındaki çocuklarda EPİLEPKİN uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti veyapankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Çocuklardaaynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.4) ve kanama riskinedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi

Üre siklusunda enzim yetersizliği bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı kontrendikedir. Bazı hastalarda stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakasıgörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3).

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi), letarji epizodlan veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya daçocuk ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metaboliktetkikler ve özellikle aç kamına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerinebakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yaran ile riski iyideğerlendirilmelidir.

11 / 28

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Kamitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda, valproik asidin serbest serum konsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz uygun şekilde azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKontrendike olan kombinasyonlar:

-

St. John 's Wort (Sarı Kantaron):Önerilmeyen kombinasyonlar:

-

Lamotrijin:

Ciddi deri reaksiyonla (toksik epidermal nekroliz) riskinde artış. Ayrıca, lamotrijin plazma konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir (sodyum valproat ileazalmış hepatik metabolizma). Eğer birlikte uygulanması gerekli görülürse, yakındanklinik takip gereklidir.

- Penemler: Valproik asit plazma konsantrasyonlarında belirlenemeyebilen hızlı bir düşüşebağlı nöbet riski.

12 / 28

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

- Asetazolamid: Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış. Düzenliolarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Aztreonam:

Valproik asit plazma konsantrasyonunda düşmeye bağlı nöbet riski. Buantibiyotikle tedavi sırasında ve sonrasında klinik takip, plazma miktar tayini ve olasıantikonvülsan doz ayarlaması.

-

Karbamazepin:

Aşın doz belirtileri ile karbamazepinin aktif metabolitinin artmış plazmakonsantrasyonlan. İlaveten, karbamazepin ile artmış hepatik metabolizmaya bağlı olarakazalmış valproik asit plazma konsantrasyonu. Klinik takip, plazma miktar tayini ve her ikiantikonvülsanın dozunun ayarlanması

- Felbamat: Doz aşımı riski ile birlikte valproik asit konsantrasyonlannda yükselme.Felbamat ile kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip,laboratuvar parametrelerinin takibi ve valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

- Östrojen içeren homıonal kontraseptifler dahil östrojen içeren ilaçlar: Östrojenler, valproatglukoronidasyonuna dahil olan UDP-glukuronozil transferaz (UGT) izoformlannınindükleyicileridirler ve valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproat serumkonsantrasyonlannda bir düşüşe neden olduklan ve potansiyel olarak valproat etkililiğiniazalttıklan düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Valproat serum seviyelerinin takipedilmesi dikkate alınmalıdır. Bunun tersine, valproat enzim indükleyici etkiye sahipdeğildir; bunun sonucu olarak valproat, hormanal kontraseptif alan kadınlarda östro-progestatif ajanların etkililiğini azaltmaz.

- Nimodipin (oral kullanım ve parenteral yol ekstrapolasyonu): Plazma nimodipin konsantrasyonlannda %50 artış riski. Bu yüzden, hipotansif hastalarda nimodipindozunun azaltılması gerekebilir.

- Fenobarbital ve primidon ekstrapolasyonu: Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış. Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinintakibi yapılmalıdır.

- Fenitoin ve fosfenitoin ekstrapolasyonu:Artan ensefalopati riski ile birlikte,

hiperamoniyemi riskinde artış. Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

- Rifampisin: Valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranının rifampisin tarafındanarttırılmasına bağlı olarak nöbet riski. Klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibive rifampisin ile tedavi sırasında ve sonrasında olası antikonvülsan doz ayarlamaları.

13 / 28

- Rufinamid: Özellikle 30 kg altı çocuklarda, rufinamid konsantrasyonunda olası yükselme.30 kg'dan hafif çocuklarda: doz titrasyonundan sonra, toplam günlük doz olarak 600 mgaşılmamalıdır.

- Topiramat: Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış. Düzenliolarak klin

ik

takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

- Propofol: Kanda propofol seviyelerini artırması muhtemeldir. Valproat ile birlikteuygulandığında, propofol dozunda azaltma düşünülmelidir.

- Zidovudin: Metabolize olma oranının valproik asit tarafından azaltılmasına bağlı olarak,başlıca hematolojik etkiler olmak üzere, zidovudinin istenmeyen etki riskinde artış.Düzenli olarak klin

ik

takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.Kombinasyonun ilk iki ayı sırasında anemi durumunu test etmek için kan sayımıgerçekleştirilmelidir.

- Zonisamid: Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış. Düzenliolarak klin

ikDiğer etkileşimler:

- Lityum: EPİLEPKİN'in serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Valproat, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4):

- Epilepsiyi tedavi edecek uygun bir alternatifin mevcut olduğu sürece gebelik sırasında

- Gebelik önleme programının koşullan yerine getirilmediği sürece çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

14 / 28

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

EPİLEPKİN, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır. EPİLEPKİN tedavisine, özellikleaşağıdakilere olmak üzere, yalnızca gebelik önleme programına uyulduğu takdirdebaşlanabilir (Bte. bölüm 4.4):

- Gebelik yoksa (tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla en az 25 mIU/mlhassasiyetli plazma gebelik testinde negatif sonuç)

- En az bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılıyorsa

- Gebelik sırasında valproat kullanımı riskleri hakkında bilgilendirme yapıldıysa

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, fayda-risk dengesi tedavi sırasında düzenli aralıklarla (en az yılda bir kez) dikkatlice tekrar tekrar değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Uygun bir alternatif tedavi bulunduğu sürece, gebelikte epilepsi tedavisi olarak valproat kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Valproat kullanan bir kadın gebe kaldığında, alternatif tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi için vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmalıdır.

Gebelik sırasında, matemal tonik klonik nöbetler ve hipoksiyle birlikte status epileptikus anne ve doğmamış çocuk için özel bir ölüm riski taşıyabilir.

Gebelikte valproatın bilinen risklerine rağmen ve alternatif tedavinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra, istisnai durumlarda gebe bir kadının epilepsi için valproatalması gerekir:

- En düşük etkili doz kullanılmalıdır

- Günlük valproat dozu, gün boyunca alınacak birkaç küçük doza bölünmelidir. Yüksek pikplazma konsantrasyonlarından kaçınmak için diğer tedavi formülasyonlanndan ziyadeuzun salınımlı formülasyon kullanımı tercih edilebilir (Bkz. Bölta 4.2).

Gebeliğinde valproata maruz kalmış tüm hastalar ve partnerleri, maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanında deneyimli bir uzmanabaşvurmalıdır.

- Nöral tüp defektlerinin veya diğer malformasyonlann olası oluşumunu tespit etmek içinözel prenatal izlem yapılmalıdır.

15 / 28

Teratojenisite ve nörogelişimsel etkiler

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımlan ile ilişkili olabilir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyon riskininvalproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir. Valproatın hem hayvantürlerinde hem de insanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Konjenital malformasyonlar

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilen çocukların%10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (%95 GA: 8.16-13.29) ve majörmalformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık %2-3)göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik dozbelirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri (yaklaşık %2 ila %3), fasiyel dismorfizm, yarık dudakve damak, kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler (özellikle hipospadias), ekstremitedefektleri (bilateral radius aplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutan çoklu anomalileriiçermektedir.

Uterus içi valproata maruz kalmak ayrıca kulak ve/veya burun malformasyonlan (ikincil etki) nedeniyle işitme bozukluğu/kaybına ve/veya işitme fonksiyonu üzerinde doğrudan toksisiteyeneden olabilir. Vakalar hem tek taraflı hem de iki taraflı sağırlığı veya işitme bozukluğunutanımlar. Tüm vakalar için sonuçlar bildirilmemiştir. Sonuçlar rapor edildiğinde, vakaların çoğuçözülmemiştir.

Nörogelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Risk doza bağımlı görülmekle birlikte, mevcut verilerle riskinolmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için gebeliğin hangi dönemininriskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir risk olasılığıdışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşük düzeyde

16 / 28

kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibi erken dönme gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul çağındaki çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepileptiklere maruz kalmış çocuklannkinden ortalama 7-10 puan düşük bulunmuştur.Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalan çocuklarda zihinselbozukluk riskinin matemal IQ'dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıt mevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi (yaklaşık 5 kat)riskinde artış olduğunu göstermektedir.

Bugüne kadar elde edilen sınırlı veriler uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksekolduğunu düşündürmektedir.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünler valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproat serum konsantrasyonlarında bir düşüşe nedenoldukları ve potansiyel olarak valproat etkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Bir kadın gebelik planladığında:

Bir kadın gebe kalmayı planladığında, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisini tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesiiçin her türlü çaba sarf edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Böyle bir geçiş mümkün değilse, gebekalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilgilendirilmiş kararım vermede destekolmak için valproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ek tavsiyelerde bulunulmalıdır.Gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit takviyesi, tüm gebeliklerde meydana gelebileceknöral tüp defekti riskini azaltabilir.

Doğum öncesi:

Doğumdan önce anneye özellikle trombosit sayımı, fibrinojen seviyeleri ve koagülasyon zamanı (aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı: aPTT) dahil olmak üzere koagülasyon

testleri yapılmalıdır. Bu belge

17 / 28

Yeni doğandaki riskler:

- Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarakhemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni,hipofıbrinojenemi ve/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir.Afibrinojenemi de bildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendromfenobarbital ve enzim indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerininazalmasından ayırt edilmelidir. Annedeki normal hemostaz test sonuçlan, yenidoğanbebekte hemostaz anormalliklerinin göz ^dı e&lmesini olası kılmaz. Bu nedenleyenidoğanda trombosit sayımı, fıbrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri vekoagülasyon faktörleri araştınlmalıdır.

- Anneleri gebeliğin üçüncü trimesterinde valproat kullanmış olan yenidoğanlardahipoglisemi olguları bildirilmiştir.

- Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizm olgulanbildirilmiştir.

- Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geri çekilmesendromu (özellikle ajitasyon, irritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonusbozuklukları, tremor, konvulziyonlar ve beslenme soıunlan gibi) ortaya çıkabilir.

Post-natal izleme/çocukların izlenmesi:

Gebelik sırasında valproata maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel davranış yakından izlenmeli ve gerektiğinde mümkün olduğunca erken şekilde uygun tedaviye başlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valproat anne sütünde matemal se^m düzeyinin %1 ile

%

10'u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklargösterilmiştir (bkz. bölto 4.8).

Emzirmenin bebek için yaran ve tedavinin anne için yaran dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da valproat tedavisinin kesilmesi/bırakılmasına karan verilmelidir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİLEPKİN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veEPİLEPKİN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

18 / 28

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testosteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. bölta 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (özelliklesperm motilitesinde azalma) (Bkz. böltaı 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonununtedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanan hastalar, özellikle antikonvülsan politerapisi alıyorsa veya sersemlik halini arttırabilecek diğer ilaçlar ile birlikte bu ilacı kullanıyorsa, sersemlik hali yapabileceğiriskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde sistematik olarak fark edilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir. Trombositopeninin asemptomatik olması durumunda, eğer trombositmiktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproatpozoloj isinin azaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.

Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni.

Seyrek: Kemik iliği aplazisi veya saf kırmızı kan hücresi aplazisi, agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz.

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (IADHS), hiperandrojenizm (hirsutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen hormonseviyesinde artışı) Seyrek: Hipotiroidizm (Bkz. Bölto 4.6).

19 / 28

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiponatremi,

Seyrek: Hiperamoniyemi* (Bkz. Bölto4.4), obezite

*Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez.Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileritetkiklere başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

PsiMyatrik hastalıklar

Yaygın: Konfüzyonel durum, agresyon*, ajitasyon*, dikkat bozukluğu*

Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu*

* Bu yan etkiler daha çok pediyatök popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastahklan

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk**, stupor*, sedasyon, nöbetler*, bellek bozukluğu, baş ağnsı, nistagmus, bulantı veya baş dönmesi

Yaygın olmayan: Koma*, ensefalopati*, letagi*, geri dönüşümlü parkinsonizm**, ataksi, parestezi

Seyrek: Diplopi, tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde geriye dönebilen sinsi veya yavaş başlangıçlı kognitif bozukluklar** (demansın tüm kliniközelliklerini gösterebilen) bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ensefalopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülziyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavidurdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçlatedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığındaortaya çıkar.

**Bu semptomlar serebral atrofinin görüntüleme bulgulan ile ilişkili olabilir

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıklar

Belge DocHen^fajİJ(BkZ5i®ÖİÜ[email protected]) Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20 / 28

Yaygın olmayan: Kutanöz vaskülit, özellikle lökositoklastik vaskülit

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Plevral efiizyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı*

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak gingival hiperplazi olmak üzere gingival bozukluklar, stomatit, üst karınağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaç güniçinde kendiliğinden ortadan kalkar.

* I V enjeksiyonu takiben birkaç dakika içinde de ortaya çıkabilir ve birkaç dakika içinde kendiliğinden geçer

Yaygın olmayan: Bazen fatal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (Bkz. Böl^n 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer hastalığı (Bkz. Bölto 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Geçici ve/veya doza bağlı alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, deri reaksiyonları, saç bozuklukları (saç yapısı anormallikleri,

saç rengi değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gibi)

Seyrek-Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinofili ve sistemik semptomlmn görüldüğü ilaç reaksiyonu) veya ilaçaşırı duyarlılık reaksiyonu

Kas iskelet bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: EPİLEPKİN'le uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. Sodyum valproatın kemikmetabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Akut sistemik lupus eritematosus, rabdomiyoliz (Bkz. Bölto 4.4).

21 / 28

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği

Seyrek: Enürezis, üriner inkontinans, tubulointerstisyel nefrit, geri dönüşümlü Fanconi sendromu

Üreme sistemi hastalıktan ve meme hastalıkları

Yaygın: Menstrüel düzensizlikler Yaygın olmayan: Amenore

Seyrek: Spemıatogenez üzerine etki (özellikle sperm motilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.6), polikistik over

Konjenital kalıtımsal/genetik hastalıklar

Konjenital malformasyonlar ve nörogelişimsel bozukluklar (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferik ödem

Bilinmiyor: Tekrarlayan enjeksiyonlar yapılması durumunda bölgesel doku nekrozu riski.

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı*

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, trombinzamanında uzama, INR'de uzama gibi) (Bkz. Bölüm. 4.4 ve 4.6), vitamin B8 (biotin)eksikliği/biotinidaz eksikliği.

*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck,gov.tr

; e-

Belge Dcposta? Wtufaffi@tMCfeğöV?W,^UtSh-w0l®00wM4 00 08; faksge0'â12248hft§:/99)w.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22 / 28

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut, ağır doz aşımının belirtileri; bir dereceye kadar derin olabilen hafif koma hali dahil, müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum fonksiyonlarınınbozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/kardiyovasküler şoktur.

Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi.

Çok ciddi vakalarda eğer gerekirse renal diyaliz yapılabilir.

Bu tip zehirlenmede prognoz genelde olumludur. Ancak, birkaç ölüm raporlanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Yağ asidi türevleri, antiepileptikler ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülziyon tiplerinde antikonvülzan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veya nöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkiyle, GABA'nın aracılık ettiğiinhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve

kl

inik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir.

İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin

Belge i)<d©ğifimteriite^yâ/doğrı!tdaınxmeiMbran etkilerinesdjağhuoİduğüngözükeni'dolaybaettki'dtehBu

23 / 28

hipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazmın sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı in

vitro5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

- Sodyum valproatın oral ve I.V uygulama sonrasında biyoyararlanımı %100'e yakmdır.

- Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 gündeulaşılır. Enjektabl form ile sabit konsantrasyonlara birkaç dakikada ulaşılır ve bukonsantrasyon intravenöz infuzyon ile korunur.

Dağılım

- Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hareketli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOSve beyine geçer.

- Valproat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; Bu bağlanma doza bağlı vedoyurulabilir özelliktedir.

- Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/1 olup aralık40 mg/l-100 mg/1 arasındadır. Eğer daha yüksek plazma seviyelerinin gerekli olduğutespit edilirse, beklenen faydalara karşı, özellikle doza bağımlı etkiler olmak üzere yanetki oluşma riski değerlendirilmedir. Bununla beraber, 150 mg/l'nin üstündeki düzeylerisürdürmek için doz azaltılması gereklidir.

Plasenta transferi (Bkz. Bölüm 4.6):

Valproat, hayvan elerinde ve insanlarda plasenta bariyerini geçer:

o hayvan türlerinde valproat plasentayı insanlarda olduğu gibi aşıyor, o insanlarda, çeşitli yayınlar doğumda yenidoğanlann göbek kordonundaki valproatkonsantrasyonunu değerlendirmiştir. Göbekkordonundakivalproat serum

konsantrasyonu, fetüslerde annelerinkine benzer veya biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

24 / 28

Biyotransformasyon

- Valproatın sitokrom P450 metabolik sisteminde enzim indükleme etkisibulunmamaktadır. Diğer antiepileptiklerin aksine, kendinin ve diğer ilaçların (örneğinöstroprogestojen ve oral antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.

- Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize olduktan sonraesas olarak idrarla (%3 'ü değişmeden) atılır.

- Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birliktekullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

Eliminasyon

- Yanlanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.

- Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbestformunu et

ki%Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyafrte popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yanlanma ömrü 10-67 saat arasında değişir. En uzun yanlanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktanbüyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulanmasına rağmen serum konsantrasyonlannda düşüş görülebilir.

Gebelik döneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yanlanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yanlanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

25 / 28

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yanlanma ömrü uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında 750950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu,lenfoid foliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

In

vitrovivo

mutajenisite testlerinin bazılar negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmalan, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170mg/kg/gün dozunda valproik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlargözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkütanfıbrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkekfarelerde, selim akciğer adenomlan için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi.Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Hayvan çalışmaları, uterus içine valproat maruziyetinin, sıçan ve farelerin işitsel sistemlerinde fiziksel ve fonksiyonel anormalliklerle sonuçlandığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Liyofilize toz Enjeksiyonluk su

Çözücü

26 / 28

6.2. Geçimsizlikler

EPİLEPKİN diğer intravenöz maddelerle aynı I V. yoldan uygulanmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Beyaz liyofilize kek içeren flakon: 24 ay Çözücü içeren ampul: 24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altın^^ oda sıcaklığında saklanır.

Rekonstitüe edilen çözelti 2-8°C'de 24 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her ambalaj 4 flakon ve 4 ampul içerir.

Flakon: 4 adet beyaz liyofilize kek içeren tip I renksiz cam flakon,

Ampul: 4 adet 4 ml enjeksiyonluk su içeren 5 mL'lik tip I renksiz cam ampul

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Rekonstitüe etmek için, ambalaj içinde bulunan çözücüyü (4 ml) flakona enjekte ediniz, çözünmesini sağlayınız ve gereken dozu enjektöre çekiniz. Çözücünün sodyum valproatla yerdeğiştirmesine bağlı olarak, rekonstitüe sodyum valproat çözeltisinin konsantrasyonu 95mg/mL'dir.

İntravenöz çözelti PVC, polietilen veya cam kaplarla kullanım için uygundur.

Her EPİLEPKİN flakonu tek bir dozun enjeksiyonu içindir. Kullanımdan hemen önce rekonstitüe edilmeli ve rekonstitüe EPİLEPKİN çözeltisini içeren infüzyon çözeltileri 24 saatiçinde (2-8°C'de saklanarak) kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

27 / 28

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. A.Ş

Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak 42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sanyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2021/73

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.03.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28 / 28