Gastrointestinal

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:hastalıkları

Ağız kuruluğu

Kabızlık, dispepsi, kusma²⁵

Disfaji⁷

Pankreatit¹, intestinal obstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme³,13

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³

Yaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme³

Seyrek: Sarılık⁵, hepatitDeri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁵, Stevens-Johnson sendromu⁵

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiformeKas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: RabdomiyolizBöbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüste şişme, adet düzensizliğiGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,9

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, pireksi

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış^{14 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11}

> 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen buartışın ortalaması > 41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

(12) A şağıdaki metine bakınız.

(13) Plateletlerin en az bir defa < 100 x 109/L olarak ölçülmesi.

(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 gg/L(> 869,56 pmol/L) erkekler; > 30 gg/L (> 1304,34 pmol/L) kadınlar.

(16) Düşüşlere neden olabilir.

(17)Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) kadınlarda

(18) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalamadeğişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plaseboarasında benzerdir.

(19) En az bir defa > 132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş.

(20) Ketiapin XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihardüşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(21) Bkz. Bölüm 5.1

• (22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11'inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda <12 g/dL (7,45 mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamandahemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1,50 g/dL'dir.

(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişikliklerherhangi bir zamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda

> 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

(25) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri >1,5 x 109/L'den

< 0,5 x 109/L'ye geçiş (Bkz. Bölüm 4.4).

(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

> 1 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

< 3 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(31) Bkz. Bölüm 4.6

(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgiliolaylara bağlıdır.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar veergenlerde (10-17 yaş aralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veyaerişkin popülasyonunda tanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir.15Çocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Prolaktinde yükselme¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar^3,4

Yaygın: Senkop

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Kan basıncı artışı²Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite³

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L)erkekler; >26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1 'inde daha azaında prolaktin düzeyi>100 mcg/L olmuştur.

2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the NationalInstitutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20 mmHg sistolikveya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6 haftalık)plasebo kontrollü çalışmada.

3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklar ve ergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.

4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08;Faks: 0 312 218 35 99).164.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçmasışeklindedir. Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz,solunum depresyonu, üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, komave ölüme neden olabilir. Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalardadoz aşımı etkilerinde artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 OrtostatikHipotansiyon).

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakımuygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterlioksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi vedesteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigmininkardiyak iletim üzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarakönerilmez. Fizostigmin EKG yükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangibir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigminkullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır.Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapininindüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğindenepinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05A H04

Etki mekanizması

Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapininbeyin serotonin (5HT2), dopamin D1ve D2reseptörlerine afinite gösterir. D217

reseptörlerine nazaran 5HT2 için daha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında ketiapinin klinikantipsikotik özelliklerine ve düşük ekstrapi rami dal yan etkisine (EPS) katkıdabulunduğuna inanılmaktadır.Ketiapin ve norketiapin benzodiazepin reseptörlerinde

belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancak histaminerjik ve adrenerjik alfa1 reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2 reseptörlerinde orta düzeydeafiniteye ve bazı muskarinik reseptörlerde orta ila yüksek afiniteye sahiptir.Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NET inhibisyonu,antidepresan olarak ketiapin XR'ın terapötik etkililiğine katkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik etki

Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke ederD2-reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olandopamin metabolit

konsantrasyonlarını yükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin dopamin D₂ reseptörlerini etkili birşekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronikuygulamayı takiben depolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilikgösterir, ancak nigrostriatal dopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin akut vekronik uygulama sonrasında haloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaçtedavisi görmemiş Cebus maymunlarında minimal düzeyde distoniye neden olmuştur(Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik Etkililik

Şizofreni

Ketiapin XR'ın şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinikaçıdan stabil olup ayakta tedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü ketiapin'den ketiapin XR'a geçiş çalışmasında ortaya konmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklikolmuştur. Plaseboya kıyasla, ketiapin XR 400 mg/gün, 600 mg/gün ve 800 mg/günistatistiksel açıdan anlamlı iyileşme sağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etkiboyutu, 400 mg dozuyla sağlanandan daha büyük olmuştur.

6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki primer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastaların yani, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veyaPANSS total skorları randomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte %20 artmış olanhastaların oranı olmuştur. 400 mg ila 800 mg ketiapin tedavisiyle stabil hale gelmişolan hastalarda günde bir kez verilen eşdeğer dozdaki ketiapin XR'a geçişyapıldığında etkililiğin korunduğu görülmüştür.

16 hafta boyunca ketiapin XR tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalarındaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından ketiapin XR'ın plasebodandaha etkili olduğu izlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasında hesaplanan relaps riski18

plaseboyla saptanan %68,2'ye kıyasla ketiapin XR tedavi grubu için f %14,3 olmuştur. Ortalama doz 669 mg olmuştur. ketiapin XR tedavisi ile 9 aya kadar(ortalama 7 ay) herhangi bir ilave güvenlilik bulgusu ilişkilendirilmemiştir. Özellikle,EPS ile ilişkili advers olaylar ve kilo artışı, uzun dönem ketiapin XR tedavisi ileartmamıştır.

Bipolar bozukluk

Orta ila şiddetli manik epizotların tedavisinde, ketiapin, 3 ve 12. haftalarda manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir.ketiapin XR'ın etkililiği, ilave 3 haftalık çalışmada da plaseboya kıyasla anlamlıbulunmuştur. ketiapin XR'ın doz aralığı 400 ila 800 mg/gün olup, ortalama dozyaklaşık 600 mg/gün idi. 3 ve 6. haftalarda akut orta ila şiddetli manik epizotlardadivalproeks ile kombinasyon verileri sınırlı olup, kombine tedavi iyi tolere edildi. Buveriler, 3. haftada ilave etki gösterdi. İkinci çalışmada ise, 6. haftada ilave bir etkigözlenmedi.

Yapılan bir klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta depresif epizotlarda 300 mg/gün ketiapin XR, plaseboya kıyasla, MADRS total skorun azaltılmasındaüstün etkililik gösterdi

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca ketiapin FilmTabletin 300 mg ve 600 mg'lık dozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaransonuç ölçümlerinde; MADRS'de ortalama iyileşme ve MADRS total skorundabaşlangıca kıyasla en az %50'lik iyileşme olarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeydeüstünlük sağladı. Ketiapin Film Tabletin 600 mg'lık dozunu alan hastalarla300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg Ketiapin Film Tablete yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakatdepresif semptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veyamikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajanmonoterapisine kıyasla, herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçensürenin artması açısından (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir.Ketiapin, lityum veya valproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila800 mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin XR, plasebo ve ketiapin XR ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup veplasebo eklenen grup arasında YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalamaiyileşme farkı 2,8 olarak bulunmuştur ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyaslaYMRS'de %50'lik iyileşme) hastalar açısından bu fark %11 olarak belirlenmiştir(lityum ilave edilen grupta %79, plasebo ilave edilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesi açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin,19

bipolar I bozukluğu olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçen süreyi artırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu.Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısı ketiapin grubunda 91 (%22,5), plasebogrubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi (%26,1). Devam eden ketiapindenlityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt veren hastalarda, bu sonuç, lityumtedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçen sürede bir artış ileilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

MDB 'de majör depresif epizotlar

İki kısa süreli (6 haftalık) bir çalışmaya, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan hastalar dahil edildi. MADRS total skorundaki iyileşme ile ölçülendepresif semptomlarda azalma bakımından, devam etmekte olan antidepresantedavisine (amitriptilin, bupropiyon, sitalopram, duloksetin, essitalopram, floksetin,paroksetin, sertralin veya venlafaksin) ek olarak uygulanan 150 mg ve 300 mg/gündozlarındaki ketiapin XR, tek başına antidepresan tedavisine kıyasla, üstünlükgösterdi (plaseboya kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklik 2-3,3 puan).

MDD'de uzun dönem etkililik ve güvenlilik, ilave tedavi olarak değerlendirilmedi; ancak, erişkin hastalarda monoterapi olarak değerlendirildi (Bkz. aşağıda).

Aşağıdaki çalışmalar ketiapin XR monoterapisi ile gerçekleştirildi; ancak, ketiapin XR yalnızca ilave tedavi olarak endikedir:

Yapılan dört monoterapi çalışmasının üçünde (8 haftaya kadar), majör depresif bozukluk olan hastalarda ketiapin XR 50 mg, 150 mg ve 300 mg/gün, Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADRS) total skorunda iyileşme ileölçüldüğü üzere, depresif semptomları azaltmada, plaseboya kıyasla, üstünlük gösterdi(plaseboya kıyasla LS ortalama değişiklik 2-4 puan).

Monoterapi ile relaps önleme çalışmasında, depresif epizotlu hastalar en az 12 hafta boyunca açık etiketli ketiapin XR tedavisi ile stabilize edildi ve 52 hafta süreyle gündebir kere ketiapin XR'a veya plaseboya randomize edildi. Randomizasyon fazındaortalama ketiapin XR dozu 177 mg/gün idi. Relaps insidansı, ketiapin XR ile tedaviedilen hastalarda %14,2; plasebo grubunda %34,4 idi.

Majör depresif bozukluğu olan ve demansı bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) yürütülen kısa süreli (9 haftalık) bir çalışmada, 50 mg ila 300 mg/günaralığında esnek dozlama yapılan ketiapin XR, MADRS total skoru ile ölçülendepresif semptomları azaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortayakoymuştur (plaseboya kıyasla LS ortalama değişiklik -7,54). Bu çalışmada ketiapinXR'a randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4.gün'de 100 mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg/gün'e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlıolarak 300 mg/gün'e kadar arttırılabilmiştir. Ortalama ketiapin XR dozu 160mg/gün olmuştur. Ekstrapiramidal semptom insidansı haricinde (Bkz. bölüm 4.8),günde bir kez ketiapin XR'ın yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaşarası) tolerabiliteyle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Randomize edilen 75 yaşüzerindeki hastaların oranı % 19 olmuştur.20

Klinik Güvenlilik

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin ile %7,8; plasebo ile %8,0; bipolar mani: ketiapin ile %11,2;plasebo ile %11,4). Kısa süreli plasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyonçalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ekstrapiramidalsemptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli, plasebo kontrollü bipolardepresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile %8,9;plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresif bozukluktamonoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XRile %5,4; plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrolü, majör depresif bozukluğuolan yaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XRile %9,0; plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, advers olayinsidansı (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi,distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması, psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı),tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kgila 600 mg doz ile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise0,2 kg idi. Ketiapin ile tedavi edilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışıyaşayan hastaların oranı 50 mg/gün dozunda %5,3; 400 mg/gün dozunda %15,5 idi(600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük); plasebo ile %3,7 idi.

6 haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin XR'a kıyasla plasebo ve ketiapin XR verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi dahafazla advers olaya neden oldu (plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla lityum ilaveedilen grupta %63). Güvenlilik bulguları, lityum grubunda hastaların%16,8'inde, plasebo grubunda hastaların %6,6'sında ekstrapiramidal semptomgeliştiğini ortaya koydu. Bu semptomların büyük bir çoğunluğu lityum grubunda%15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi. Somnolansinsidansı da, plasebo ilave edilen ketiapin XR grubuna kıyasla (%5,5); lityum ilaveedilen ketiapin XR grubunda daha yüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilave edilengrupta daha fazla hastada (%8,0); plasebo grubuna kıyasla (%4,7); tedavi sonrasındakilo artışı gözlendi (>%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiğirandomize geri çekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketlifazda ortalama kilo artışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon dönemindeortalama kilo artışı, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboyarandomize edilen hastalarda, açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48.hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı,plaseboya kıyasla, ketiapin grubunda yüksek değildi.21

Başlangıç nötrofil sayıları > 1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kez < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme oranı,ketiapin uygulanan hastalarda%1,9 iken plasebo uygulananlarda%1,5 olmuştur.Ketiapin ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda nötrofil sayısının > 0,5-<1,0x10⁹/L'ye dönüşmen insidansı aynı olmuştur (% 0,2). Başlangıç nötrofil sayıları>1,5x10⁹/L olan hastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açıketiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda nötrofil sayısındaen az bir kez < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme insidansı % 2,9 iken aynı oran < 0,5x10⁹/Ldeğeri için % 0,21 olmuştur./L'ye dönüşmen insidansı aynı olmuştur (% 0,2). Başlangıç nötrofil sayıları>1,5x10⁹/L olan hastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açıketiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda nötrofil sayısındaen az bir kez < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme insidansı % 2,9 iken aynı oran < 0,5x10⁹/Ldeğeri için % 0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2; plasebo grubunda %2,7idi. Bu çalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinikaçıdan anlamlı değişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenendeğişiklikler, klinik semptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçteikisinde, ketiapin tedavisinin sonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, totalve serbest T4 üzerinde geriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş bir klinik çalışmada şizofrenili veyaşizoafektif bozukluğu olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığıderecesinde artış olan hastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4)ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik etkililik

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonununyaklaşık %45'inde DEHB tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollüşizofreni tedavisi çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapineyanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozdabaşlandı ve doz 2. gün 100 mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titre edildi(mani 400-600 mg/gün; şizofreni 400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapiniçin -6,56 idi. Cevap oranları (YMRS iyileşmesi >%50) ketiapin 400 mg/gün için%64, 600 mg/gün için %58 ve plasebo kolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla

22

LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -8,16 ve 800 mg/gün ketiapin için -9,29 idi. Düşük doz ya da yüksek doz ketiapin rejimi, başlangıca kıyaslaPANSS total skorunde %30'luk azalma olarak tanımlanan yanıt elde edilen hastayüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hem mani hem de şizofrenide, yüksekdozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranları ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin XR etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir.

Klinik güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9;bipolar mani çalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında%0'a kıyasla %1,1 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücutağırlığının >%7 oranında kilo artışı, şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla%17 ve bipolar depresyon çalışmasında %6,8'e kıyasla %13,7 idi. Plaseboyakıyasla aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında%1,3'e kıyasla %1,4; bipolar mani çalışmasında %0'a kıyasla %1,0 ve bipolardepresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavisonrası uzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; buhastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu.

Uzun dönem güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda veergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla,çocuklarda ve ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktindüzeylerinde artış daha sık görüldü (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından,uzun dönemde normal büyüme açısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütleindeksinde (VKİ) en az 0,5'lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklikölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların%18,3'ü bu kriteri karşıladı.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşır. Ketiapinin aktifmetaboliti olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları,ketiapinin % 35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ilegünde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (ketiapin23

film tablet) karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (Cmaks) %13 düşük bulunmuştur.ketiapin XR, ketiapin çabuksalımlıtabletle (ketiapin film tablet)

karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan(EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin Cmaksve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistiki anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğinformülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği gözardı edilemez. Bunakarşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmaksve EAA değerleriüzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. ketiapin XR'ın günde bir defa açkarnına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkanmiktar ana bileşiğin % 5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,in vitroaraştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşmasıve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğuin vitroolarakgösterilmiştir. İnsanlardain vitroCYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mgarasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katıdaha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Buin vitrosonuçlara göre ketiapinindiğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolizeedilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesiolası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerininindüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotikhastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonrasitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık % 73'ü idrarla ve % 21 dışkıylauzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5'den daha az bir miktarını temsil edenilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.24

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi, yaşları 18-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık%30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek vetmezli ği:

Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi <30 ml/dakika/1,73m²) olan hastalarda, yaklaşık % 25 oranında azalmıştır amabireysel klerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klirensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafındanmetabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerindeyükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde dozile normalleşen ana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (1017 yaş), erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmax değeri, erişkinlere kıyaslagözlenen aralığın daha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolitnorketiapinin AUC ve Cmax değeri de çocuklarda daha yüksekti (sırasıyla %62 ve%49); ergenlerde (13-17 yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

Ketiapin XR'ın çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.5.3. Klinik-öncesi güvenlilik verileri

İn vitrovein vivoçalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancakbunlar uzun süreli klinik araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma,hemoglobin konsantrasyonunda düşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısındadüşme; köpeklerde lens opaklığı ve katarakt gözlendi (Bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lensbulanıklıkları).25

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığındagörüldü. Bu etkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veyaçok az üzerinde olan maternal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bubulgunun ilintili olup olmadığı bilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelikoranının düşmesi görülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ileilişkilidir ve hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyleinsanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Etil selüloz

Sodyum sitrat dihidrat

Kolloidal silikondioksit

Magnezyum stearat

Sodyum lauril sülfat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Trietil sitrat

Setil alkol6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor.6.3. Raf ömrü

24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 uzatılmış salımlı tablet içeren opak PVC/ Al folyo blister ve karton kutu ambalaj6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarakimha edilmelidir.267. RUHSAT SAHİBİ

: SANOVEL İLAÇ SAN. VE TIC. AŞ. : 34460 Istinye - İstanbul: (212) 362 18 00: (212) 362 17 388. RUHSAT NUMARASI

2015/6029. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ27

Bkz Bölüm 4.4

Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasınınkesilmesiyle etkisi geçer.

Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir.Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalardasenkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonununpazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) ölçülmesi.

Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk,bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı,tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

Trigliseridinenaz bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

Kolesterolun en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolümde

14