Flucoral 150 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUCORAL 150 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Flukonazol 150 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz (inek sütü kaynaklı) 146,15 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Opak koyu mavi-beyaz 1 numara kapsül içinde homojen beyaz toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Flukonazol, yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Kriptokokal menenjit (bkz. Bölüm 4.4)

• Koksidioidomikoz (bkz. Bölüm 4.4)

• İnvaziv kandidiyaz

• Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis dahilolmak üzere mukozal kandidiyaz

• Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma diş ağzı)

• Lokal terapi uygun olmadığı durumlarda akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyaz

• Lokal tedavi uygun olmadığı durumlarda Candidal balanitis

• Sistemik tedavi görüldüğünde

tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolorCandida

enfeksiyonlarını içeren dermatomikoz
• Diğer tedavi seçenekleri uygun görülmediği durumlarda

Tinea unguinium

(onikomikoz)Flukonazol yetişkinlerde aşağıdakilerin profilaksisinde endikedir:

• Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitinin tekrarlanması

• Relaps riski yüksek olan HIV ile enfekte olan hastalarda orofaringeal veya özofagealkandidiyazis nüksü

1/26

• Tekrarlayan vajinal kandidiyaz insidansını azaltmak (yılda 4 veya daha fazla atak)

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn. kemoterapialan hematopoetik maligniteleri olan hastalar veya hematopoietik kök hücre transplantasyonualan hastalar gibi) (bkz. Bölüm 5.1)

Flukonazol, yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adölesanlarda endikedir:

Flukonazol, immün sistemi baskılanmış hastalarda mukozal kandidiyaz (orofaringeal, özofageal), invazif kandidiyazis, kriptokok menenjit ve kandidal enfeksiyonların profilaksitedavisinde kullanılır. Flukonazol, tekrarlama riski yüksek olan çocuklarda kriptokokmenenjitinin nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kültür sonuçlarından önce ve diğer laboratuvar sonuçları biliniyorsa tedaviye başlanabilir. Bununla birlikte, bu kültür sonuçları elde edildiğinde anti enfektif tedavi buna göreayarlanmalıdır.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Pozoloji

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi, aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preparatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mg Sonraki doz: gündebir kez 200 mg -400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehditeden enfeksiyonlarda günlük doz 800 mg'açıkarılabilir.
	Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokokmenenjitinin tekrarlamasınıönlemek için devam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg

2/26

Koksidiyoidomikoz		Günde bir kez 200 mg - 400mg	11 ila 24 ay veya hastaya bağlı olarakdaha uzun süre. Bazıenfeksiyonlar için veözellikle meninjiyalhastalık için günde800 mgdüşünülebilir.
İnvazif kandidiyazis		Yükleme dozu: 1. günde 800 mg Sonraki doz: gündebir kez 400 mg	Genellikle, kandidemi içinönerilen tedavi süresiilk negatif kankültürü sonucundan2 hafta sonrasına vekandidemiye yönelikbelirti vesemptomlarınortadan kalkmasınakadar.
Mukozal kandidiyazis	Orofarengeal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg - 400 mg Sonrakidoz: günde bir kez100 mg - 200 mg	7-21 gün (orofarengealkandidiyazisremisyona girenekadar). Bağışıklık sistemindekibozukluk nedeniyleciddi risk altındaolan hastalarda dahauzun sürekullanılabilir.
	Özofageal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg - 400 mg Sonrakidoz: günde bir kez100 mg-200 mg	14-30 gün (özofagus kandidiyazisremisyona girenekadar). Bağışıklık sistemindekibozukluk nedeniyleciddi risk altındaolan hastalarda dahauzun sürekullanılabilir.

3/26

	Kandidüri	Günde bir kez 200 mg-400 mg	7-21 gün. Bağışıklık sistemindekibozukluk nedeniyleciddi risk altındaolan hastalarda dahauzun sürekullanılabilir.
	Kronik atrofik kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg	14 gün
	Kronik mukokutanöz kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg-100 mg	28 güne kadar. Enfeksiyonunşiddetine, altta yatanimmün komplikasyona ve enfeksiyona bağlıolarak daha uzunsüre kullanılabilir.
HIV enfeksiyonu olan, relaps riski yüksek olanlarda mukozal kandidiyazis nüksünün önlenmesinde	Orofarengeal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg-200 mg ya dahaftada 3 defa200 mg	İmmün sistemi kronik olarakbaskılanmış hastalariçin belirsiz bir süre
	Özofageal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg-200 mg ya dahaftada 3 defa200 mg	İmmün sistemi kronik olarakbaskılanmış hastalariçin belirsiz bir süre
	Akut vajinal kandidiyazis Kandidal balanit	150 mg	Tek doz
Genital kandidiyazis	Tekrarlayan vajinal kandidiyazis tedavisinde veprofilaksisi (yılda 4 veya dahafazla epizod).	Toplam 3 doz için her üç günde bir150 mg (1., 4. ve 7 günlerde) alınmasını takibenhaftada bir kez 150mg idame dozu	İdame dozu: 6 ay

4/26

Dermatomikozlar	-tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - Candida enfeksiyonları	Haftada bir kez 150 mg veyagünde 50 mg	2 ila 4 haftadır. Tinea pedis 6haftaya varan tedavigerektirebilir.
	-tinea versicolor	Haftada bir kez 300 mg-400 mg	1-3 hafta
		Günde bir kez 50 mg	2-4 hafta
	- tinea unguium (onikomikoz)	Haftada bir kez 150 mg	Tedavi, enfekte olmamış tırnağınuzayıp enfektetırnağın yerinialmasına kadardevam ettirilmelidir.Normal olarak eltırnaklarının tekrarçıkması için 3-6 ay,ayak tırnakları için6-12 aylık bir süregerekmektedir.Bununla birliktetırnağın uzama süresikişiye ve yaşa bağlıolarak değişebilmektedir. Uzun süreli kronikenfeksiyonlarınbaşarılı bir şekildetedavisinin ardından,bazen tırnakta şekilbozukluklarıkalabilir.

5/26

Uzamış nötropeni hastalarında kandidiyazis enfeksiyonların profilaksisinde

Günde bir kez 200 mg-400 mg

Tedavi, nötropeninin beklenenbaşlangıcındanbirkaç gün öncebaşlamalı ve nötrofilsayısının mm3 başına1.000 hücreninüzerine çıkmasındanve nötropeniiyileşmesinden 7 günsonrasına kadardevam etmelidir.

Uygulama şekli:

FLUCORAL kapsül ağızdan alınır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmaküzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu(endikasyona uygun olarak) verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyonauygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klirensi (mL/dak) Önerilen doz yüzdesi >50 %100 <50 (hemodiyalize girmeyen) %50 Hemodiyalize giren hastalar Her hemodiyaliz seansı sonrası %100

Hemodiyalize giren hastalar her hemodiyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klirenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 ve4.8)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda günlük maksimum doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi, tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Flukonazol, günde tek doz olarak verilir.

6/26

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrikpopülasyonda çalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğan bebekdönemi”ndekiler için aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon Pozoloji Öneriler - Mukozal kandidiyazis Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde bir kez 3mg/kg Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı eldeetmek için ilk gündekullanılabilir. - İnvazif kandidiyazis - Kriptokoksik menenjit Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg Enfeksiyonun ciddiyetine göre - Nüks riski yüksek çocuklarda, kriptokoksikmenenjitin nüksünü önlemekiçin bakım tedavisi Doz: günde bir kez 6 mg/kg Enfeksiyonun ciddiyetine göre - İmmün sistemi baskılanması olan hastalarda Candida profilaksisinde Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlıolarak (bkz. Yetişkinpozolojisi)

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kiloya ve pubertal gelişime bağlı olarak doktor hangi pozolojinin (yetişkin veya çocuk) daha uygun olacağına karar vermelidir. Klinik verilere göre çocuklardaki flukonazol klirensiyetişkinlerde görünenden daha yüksektir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Pediyatrik popülasyonda genital kandidiyazis endikasyonunun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (Diğer pediyatrik endikasyonlar için mevcut mevcut güvenlik verileri için bkz.Bölüm 4.8). Eğer ergenlerde genital kandidiyaz tedavisi zorunlu ise (12-17 yaş arası), pozolojiyetişkinlerin pozolojisi ile aynı olmalıdır.

Yenidoğanlarda (0-27gün):

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır. Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (bkz. Bölüm 5.2).

7/26

Yaş grubu	Pozoloji	Öneriler
Yenidoğan bebek (0-14 gün)	Bebekler ve çocuklar için aynı mg/kg dozu her 72saatte bir verilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg aşılmamalıdır
Yenidoğan bebek (15-27 gün)	Bebekler ve çocuklar için aynı mg/kg dozu her 48saatte bir verilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg aşılmamalıdır

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonlarının kullanımı uygundur.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi <50 mL/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümündetarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Flukonazol, etkin maddeye, ilacın bileşenlerinden herhangi birisine (bkz. Bölüm 6.1) veyabenzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

• Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksekmiktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadinkontrendikedir.

• QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP)3A4 enzimi aracılığıyla metabolizeedilen sisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikteuygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı %20'nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitis tedavisindekullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durum dozlamatavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis ve histoplasmosis gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durumdozlama tavsiyelerine engel olur.

8/26

Renal sistem

FLUCORAL, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olanadrenal yetmezlik için (bkz. Bölüm 4.5)

Hepatobiliyer sistem

FLUCORAL, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda FLUCORAL kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisitedurumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açıkbir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu yada semptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önleme yoluylaQT aralığının uzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) neden olduğu QTaralığının uzaması, sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluyla arttırılabilir. Pazarlamasonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması vetorsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozukluklarıve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıklarıolan vakalardır. Hipokalemisi ve ileri derecede kardiyak yetmezliği olan hastalar hayatı tehditedici ventriküler aritmi ve torsades de pointes geçirme konusunda yüksek risk altındadır.FLUCORAL, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez(bkz. Bölüm 4.5).

9/26

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve

Stevens-Johnson Sendromu

gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS hastalarında pek çok ilaca karşışiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon içintedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse,bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deridöküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritemamultiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığıylametabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalarizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda torsades de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazolve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışave QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Flukonazol alan hastalarda, sisapridile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşim çalışmalarıyapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg'lık flukonazol dozuylayapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan birbaşka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulananterfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mgveya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Günde 400

10/26

mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eş zamanlı uygulaması, astemizol klirensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren torsades de pointesoluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Pimozid

:

İn vitroin vivoKinidin:

İn vitroin vivotorsades de pointesEritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eş zamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes

) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Flukonazolüneritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eş zamanlı kullanımı,kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskiniartırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:

Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek doz flukonazolde(800 mg), dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

11/26

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi:

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların, simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinikolarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Hidroklorotiazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında flukonazol alan sağlıklı gönüllülere çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazolün plazma konsantrasyonunu %40 artırmıştır.Bu şekilde bir büyüklük, eş zamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazol doz rejimindebir değişimi gerekli kılmaz.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi:

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörüdür. Flukanazol aynı zamanda CYP2C19 izoenziminin güçlü birinhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğerbileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonlarıkullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibeetme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra4-5 gün devam eder (bkz. Bölüm 4.3).

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20 mcg/kg) sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAA10'sı 2 kat artmıştır. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilindozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ile amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eş zamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. albicansCryptococcus neoformansAspergillus Fumigatus

ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu çalışmalarda eldeedilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagülanlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanamaolayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.

12/26

Flukonazol ve varfarinin beraber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarin metabolizmasının CYP2C9 ile inhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadarartmıştır. Kumarin tipi veya indandion antikoagülanları alan hastalarda protrombin zamanıdikkatlice takip edilmelidir. Antikoagülanın dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (kısa etkili)midazolam, triazolam gibi):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Oral olarak flukonazol 200 mg vemidazolam 7,5 mg'ın birlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2 katarttırmıştır. Günlük olarak 200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolamın oral yoldan eş zamanlıverilmesi EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 4,4 kat ve 2,3 kat arttırmıştır. Flukonazol ilebirlikte uygulandığında triazolam etkisinde uzama ve artış görülmüştür. Flukonazol ile tedaviedilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozununazaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyonölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eş zamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazolile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazladikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundakiartış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için doz ayarlaması gerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eş zamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve

13/26

rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya dabunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

İbrutinib:

Flukanazol gibi orta derece CYP3A4 inhibitörleri plazma ibrutinib konsantrasyonlarını artırır ve toksisite riskini de artırabilir. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, inhibitör kullanımısüresince ibrutinib dozu günde bir kez 280 mg'a (iki kapsül) düşürülüp ve yakın klinik izlemesağlanmalıdır.

Ivakaftor:

Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruz kalmayı 3 kat hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9 katarttırmıştır. Flukonazol ve eritromisin gibi orta dereceli CYP3A inhibitörleri ile birliktekullanılacağı zaman günlük ivakaftor dozunun 150 mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

Olaparib:

CYP3A4 orta derecedeki inhibitörleri (flukonazol gibi), olaparibin plazma konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, olaparib dozugünde iki kez 200 mg ile sınırlandırılmalıdır.

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):

Siklosporin:

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde arttırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/ kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8katlık bir artış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak,siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:

İn vivoin vitroSirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıylakullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oralolarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır.Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir.

14/26

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör üzerindeki antagonist etkinin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan dönüşümünü inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde,tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg)ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmaks veEAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırmapotansiyeline sahiptir. NSAİİ'lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİİ'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde %75'lik Cmindüzeyinde ise %128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa,fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavialan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ile rifabutininberaber uygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Kombinasyon tedavilerinde rifabutintoksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-15/26glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştır ve daha belirginolabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukanozolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Birliktekullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygunazaltma önerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klirens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek dozteofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımısırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavigerektiği gibi değiştirilmelidir.

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (örn., flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazma konsantrasyonu artar. Bunedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa, tofasitinib dozunun günde bir kez 5mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

Tolvaptan:

Bir CYP3A4 substratı olan tolvaptan, orta düzey bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyeti önemli derecede artar (EAA'da %200; Cmaks'ta%80) ve yan etkilerde; özellikle ciddi düzeyde diürez, dehidrasyon ve akut böbrek yetmezliğigörülme riskinde önemli derecede artış oluşur. Eşzamanlı kullanım durumunda, tolvaptan dozu,tolvaptan ürün bilgilerinde belirtildiği gibi azaltılmalı ve hasta, tolvaptan ile ilişkili herhangibir advers reaksiyon açısından sık sık izlenmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebribiçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bukombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkatealınmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikte

16/26

uygulandığı 8 sağlıklı erkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %57 (%90 Cl: %20, %107) ve %79 (%90 Cl: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolünbu etkiyi elimine edecek azaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Eğer flukonazoldensonra vorikonazol uygulanırsa, vorikonazol kaynaklı yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullanımda oral zidovudin klirensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %84 ve %74 artmıştır. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonlarınoluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçlarınbirbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol veazitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğrialtında kalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu dozflukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Vajinal kandidiyazis endikasyonunda tek doz 150 mg kapsül kullanımı için.

Gebelik kategorisi: D Diğer tüm endikasyonlar için.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımına dair potansiyel risk bilinmemektedir. (bkz. Bölüm 4.5).

17/26

Gebelik dönemi:

Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyazis enfeksiyonu tedavisi ile bu riskgösterilmemiştir.

Gözlemsel bir çalışmada, flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda ilk trimesterde spontane düşük riski olduğu gösterilmiştir.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler (brakisefali, kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil)bildirilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edici bir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur (bkz. Bölüm 5.2). Tek doz 150 mg flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak, dahayüksek dozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütününgelişimsel ve sağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ilebeslenen çocuğun flukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecekpotansiyel advers etkileri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUCORAL'in araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesini de içeren sersemlik hali veya nöbetlerinortaya çıkabileceği konusunda hastalar uyarılmalı ve bu semptomları kendilerinde görmeleridurumunda araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

En sık (>1/100 ila <1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalinfosfotaz düzeyinde artış ve döküntüdür.

18/26

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse karşılaştırma ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunlarınklinik anlamlılığı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut olan verilere göresıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Agranülositoz, lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: İştah azalması

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek: QT uzaması,

Torsades depointesGastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Konstipasyon, dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (bkz. Bölüm 4.4)

19/26

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu (Fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz

püstüloz, eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Miyalji

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasılıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık %50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar

ATC kodu:

J02AC01.

20/26

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunu sağlayan fungalsitokrom P-450'nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesi sonrasındaki fungal hücremembranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolün antifungal aktivitesinden sorumluolabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450 enzim sistemlerinden ziyade fungalsitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur.Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bumaddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

İn vitro

duyarlılık

İn vitro ortamda flukonazol klinik olarak yaygın çoğu

Candida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiglabrata

geniş bir duyarlılık aralığına sahiptir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattiieBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatumParacoccidioidesbrasiliensisin vitro

etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki

Hayvan çalışmalarında

Candida

türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeriarasında 1:1 lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinikcevaptan daha az kandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişkivardır.” Benzer olarak yüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar içintedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve klinik etkililiği olumsuzetkilemektedir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei)

süperenfeksiyon oluşumu raporlanmıştır. Bu gibi durumlardaalternatif antifungal tedavileri gerekebilir.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik /farmakodinamik verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak EUCAST-AFST (Avrupa antimikrobiyal duyarlılık test komitesi-Antifungal duyarlılık test alt

21/26

komitesi)

Candida

türleri (EUCAST flukonazol açıklayıcı dokümanı (2007)-versiyon 2) için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir. Bunlar PK/PD verilerine dayanarak belirlenmişolup türden bağımsız kırılma noktaları (belirli türlerin MIK dağılımından bağımsız olan) vetüre bağlı kırılma noktaları (insan enfeksiyonları ile en sık ilişkili olan) olarak bölünmüşlerdir.Bu kırılma noktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Antifungal	Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>)					Türden bağımsız A kırılma noktaları S</R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = Duyarlılık, R = Direnç

A = Türden bağımsız kırılma noktaları PK/PD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin M

İK

dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayanorganizmalar için kullanılır.

-- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

IE = Türün ilaç ile tedavi için uygun bir hedef olduğuna dair kanıtlar yetersizdir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (vesistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ındanyüksektir. Oral absorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde dorukplazma düzeyi, uygulamadan 0,5-1,5 saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonları dozlaorantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla %90 istikrarlı durum (steadystate) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilenyükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerineerişmesini sağlar.

Dağılım

:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (%11 - 12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS(beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinintakriben %80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir.

22/26

Günde bir kez 50 mg' lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mcg/g, olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mcg/g'dır. Haftada bir kez 150mg' lık dozla, flukonazolun stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23,4 mcg/golmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mcg/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mcg/g ve 1,8 mcg/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra tırnakörneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon

:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (bkz. Bölüm 4.5) orta dereceli birinhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık %80' i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazolklirensi, kreatinin klirensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıtsaptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasını teşkil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik:

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR <20 mL/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve daha azmiktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrasıflukonazolün yaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazolkonsantrasyonları değerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalamakonsantrasyonu maternal plazmanın yaklaşık %98'idir. Ortalama en yüksek anne sütükonsantrasyonu, doz sonrası 5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süttüketimi 150 mL/kg/gün olduğu varsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozu ortalamaen yoğun süt konsantrasyonuna dayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan(<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ı ya da mukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun%13'üdür.

23/26

Çocuklarda farmakokinetik

:

İki tane tek-dozlu çalışma, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematüre yenidoğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediatri hastasının farmakokinetik verilerideğerlendirilmiştir.

Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programı çalışmasından ilaveveriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38mcg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazolplazma eliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu dozsonrasında yaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik dahayüksek bir flukanozol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylıkarası çocuklarda 3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarıömrü ile karşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarındabulunmuştur.

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematüre yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-termyenidoğanda ilk dozda yaş ortalaması 24 saat (aralık 9-36 saat), ortalama doğum kilosu 0,9kg'dır (aralık 0,75-1,10 kg). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kgintravenöz flukonazol infüzyonu maksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür(saat) 1. günde 74 (aralık 44-185) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (aralık 30-131)ve 13. günde 47 (aralık 27-68) saate düşmüştür. EAA (mcg.saat/mL) 1. günde 271 (aralık 173385) olup, 7. günde artarak ortalama 490 (aralık 292-734) olmuş ve 13. günde azalarak ortalama360 (aralık 167-566) olmuştur. Dağılım hacmi (mL/kg) 1.günde 1.183 (aralık 1.070-1.470) olupzamanla artarak 7. günde ortalama 1.184 (aralık 510-2.130) ve 13. günde ortalama 1.328 (aralık1.040-1.680) olmuştur.

Yaşlılarda Farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10'u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1,54 mcg/mL olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mcg.saat/mL, ortalama terminal yarı ömrü 46,2 saattir.Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA veCmaks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klirensi (74mL/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilenflukonazol renal klirensi değerleri (0,124 mL/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla dahadüşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptakidüşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir.

24/26

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S. typhimurium'aİn vivoin vitro

(1000mcg/mL flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar kromozomalmutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5, 10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'da hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilatasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetalanormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşmeyer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğumsüresinde uzama görülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuşyavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağ kalımdaki azalma ile kendini göstermiştir.

Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanankadınlarda gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Koloidal silikon dioksitMagnezyum stearatSodyum lauril sülfatJelatin (sığır kaynaklı)

FD&C Mavi No. 2

25/26

Siyah demir oksit Titanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 2 kapsül içeren PVC/Al folyo blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No: 184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

195/13

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.03.2000 Ruhsat yenileme tarihi: 29.05.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26/26