Retrovir 200mg/20ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RETROVİR 200 mg/20 ml IV infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Beher flakon (20 ml) 200 mg zidovudin içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarı için): 0,0063 mg (1 ml'de)

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için enjektabl çözelti

Renksiz ile açık sarı renk arası, steril sulu çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RETROVİR i.v. infüzyon, RETROVİR'in oral formülasyonlarını alamayan, edinsel bağışıklık yetersizliği sendromu (Acquired Immune Deficiency Syndrome-AIDS) veya AIDS ile ilişkilikompleks (AIDS Related Complex-ARC) gibi hastalıkları olanlarda insan bağışıklıkyetersizliği virüsü (HIV) enfeksiyonlarının ciddi belirtilerinin kısa süreli tedavisindeendikedir.

HIV-pozitif gebe kadınlarda (gebeliğin 14. haftasından sonra) ve yenidoğan bebeklerde, HIV'in maternal-fötal geçiş oranını azalttığı gösterildiğinden RETROVİR kullanımıendikasyonu vardır (bkz. Bölüm 4.6).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RETROVİR uygulanması HIV enfeksiyonunun tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından yürütülmelidir.

Erişkinler ve en az 30 kg üstü adolesanlar:

RETROVİR i.v. infüzyon dozu, dört saatte bir 1 veya 2 mg zidovudin/kg'dır; bu yaklaşık olarak dört saatte bir 1,5 veya 3 mg/kg oral zidovudin dozuna (70 kg bir hasta için 600 veya1200 mg/gün) benzer plazma düzeyleri (EAA) sağlar. Hastalar RETROVİR i.v. infüzyonusadece oral tedavi uygulanana kadar almalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8).

Belge Do ¹Uygulama şekli:

RETROVİR i.v. infüzyonun gerekli dozu uygulama öncesi seyreltilmelidir.

Seyreltilmiş gerekli RETROVİR i.v. infüzyonu

bir saatlik bir sürede

yavaş intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

RETROVİR i.v. infüzyon intramüsküler yoldan VERİLMEMELİDİR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetersizliğinde (kreatinin klirensi <10 ml/dk) önerilen intravenöz doz günde 3-4 kez 1 mg/kg'dır. Bu doz, söz konusu hasta grubu için önerilen, %60-70 oralbiyoyararlanıma olanak tanıyan 300-400 mg oral günlük doza eşdeğerdir. Hematolojikparametreler ve klinik cevap sonraki doz ayarlamalarına olan gereksinimi etkileyebilir.Hemodiyaliz ve periton diyalizi, zidovudin eliminasyonunda anlamlı bir etkiye sahip değildir;fakat glukuronid metabolitinin eliminasyonu artar. Son dönem böbrek hastalığı olanhemodiyaliz veya periton diyalizi hastaları için önerilen doz 6-8 saatte bir 100 mg'dır (bkz.Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Siroz hastalarıyla ilgili veriler, karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda glukuronidasyonun azalmasından dolayı zidovudin birikimi olabileceğini göstermektedir. Sirozu olmayan hafifkaraciğer yetmezlikli [Child-Pugh puanı 5-6] hastalarda zidovudin klirensi sağlıklı kişilerdekigibidir, bu nedenle doz ayarlaması gerekmez. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği [Child-Pugh puanı 7-15] olan hastalarda zidovudin maruziyetinin gösterdiği değişkenlik nedeniyleözgün doz önerisinde bulunulamaz ve bu nedenle bu hastalarda zidovudin kullanılmasıönerilemez.

Pediyatrik popülasyon:

3 ay-12 yaş:

Retrovir i.v. infüzyonun çocuklarda kullanımı konusundaki veriler sınırlıdır. Altı saatte bir 80-160 mg/m² arası dozlar (320-640 mg/m²/gün) uygulanmıştır. Bununla beraber, daha düşükintravenöz dozlarla ilgili etkinlik verilerinin bulunmamasına karşılık, günde 240-320 mg/m²dozun 3 veya 4'e bölünerek uygulanmasını takiben tahmini olarak maruz kalınan doz,yaklaşık olarak, güncel öneri olan 3 veya 4'e bölünerek uygulanan günde 360-480 mg/m² oraldoza karşılık gelir.

3 aydan küçük:

Sınırlı bilgiler spesifik doz önerisi için yeterli değildir (bkz. Maternal-fötal geçişin önlenmesi; Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda zidovudin farmakokinetiği çalışılmamıştır ve buna dair bir bilgi bulunmamaktadır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinin azalması ve hematolojikparametrelerde değişiklikler gibi yaşa bağlı değişimler göz önünde bulundurularak,RETROVİR kullanımı öncesi ve kullanım süresince bu hastaların uygun şekilde izlenmesiönerilir.

Hematolojik advers reaksiyon gösteren hastalar:

Hemoglobin seviyesi 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) ile 9 g/dl (5,59 mmol/l) arasına ya da nötrofil sayısı 0,75x10⁹/l ile 1,0x10⁹/l arasına düşen hastalarda RETROVİR dozunun azaltılması veyakesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Maternal-fötal geçişin önlenmesinde doz:

Aşağıdaki RETROVİR doz rejimlerinin etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

ACTG 076 çalışması:

Doğum başlayıncaya kadar hamilelere (gestasyonun 14. haftasından sonra) önerilen oral doz 500 mg/gün'dür (günde 5 kez 100 mg). Doğum süresince ve doğumanında RETROVİR intravenöz olarak bir saatin üzeride 2 mg/kg dozunda verilmeli ve bunutakiben göbek kordonu klempleninceye kadar 1 mg/kg/saat dozunda sürekli infüzyonlauygulanmalıdır.

Yenidoğan bebeğe doğumdan sonra 12 saat içinde RETROVİR başlanarak, 6 saatte bir oral yolla 0,2 mL/kg (2 mg/kg) dozunda uygulanmalı ve 6 haftalık oluncaya kadar devamedilmelidir. İnfantlarda doğru dozu uygulayabilmek için uygun ölçüde enjektör kullanımısağlanmalıdır. Oral yolla ilaç alamayan bebeklere RETROVİR intravenöz olarak 6 saatte bir,30 dakikadan uzun süreli infüzyonlarla 1,5 mg/kg dozunda verilmelidir.

Thailand-Centers for Disease Control (CDC) çalışması4.3. Kontrendikasyonlar

RETROVİR IV infüzyon, zidovudine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

RETROVİR IV infüzyon, nötrofil sayısı anormal ölçüde düşük (0,75 x 10⁹/l'den az) veya hemoglobin seviyesi anormal ölçüde düşük (7,5 g/dl veya 4,65 mmol/l'den az) olan hastalarauygulanmamalıdır.

RETROVİR, fototerapi dışında tedavi gerektiren hiperbilirubinemisi olan ya da transaminaz düzeyi normalin üst sınırının beş katına kadar yükselmiş yenidoğanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile etkili viral süpresyonun cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da kalıntı bir risk göz ardı edilemez. Ulusal kılavuzlara uygun olarakbulaşmayı önleyecek önlemlerin alınması gerekir.

RETROVİR, HIV enfeksiyonunun ya da AIDS hastalığının tedavisini sağlamaz. RETROVİR veya başka herhangi bir antiretroviral tedavisi gören hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIVenfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir.

Rifampisin veya stavudin ile birlikte zidovudinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Belge Do ³

Hematolojik advers reaksiyonlar:

RETROVİR IV infüzyon alan hastalarda anemi (genellikle 6 haftalık zidovudin tedavisinden önce görülmemekle birlikte bazen daha erken görülebilir), nötropeni (genellikle 4 haftalıktedaviden önce görülmemekle birlikte bazen daha erken görülebilir) ve lökopeni (genelliklenötropeniye ikincil olarak) gelişmesi beklenebilir. Bu durum, yüksek RETROVİR dozlarında(oral olarak 1200-1500 mg/gün) ve tedavi öncesi kemik iliği rezervi yetersiz olan, özellikleilerlemiş HIV hastalığı bulunan kişilerde daha sık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik parametrelerin dikkatle izlenmesi gerekir. RETROVİR IV infüzyon alan hastaların kan testlerinin en az haftalık olarak yapılması önerilir.

Hemoglobin değerinin 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) ila 9 g/dl'ye (5,59 mmol/l) düştüğü veya nötrofil sayısının 0,75x10⁹/l ila 1,0x10⁹/l'ye düştüğü hastalarda kemik iliğinin toparlandığınadair kanıt görülünceye kadar günlük doz azaltılabilir. Bir diğer seçenek olarak, kemikiliğindeki toparlanma RETROVİR tedavisine kısa bir ara (2 ila 4 hafta) verilerekhızlandırılabilir. Kemik iliğinin toparlanması genellikle 2 hafta içerisinde görülür ve busüreden sonra RETROVİR tedavisi azaltılmış dozda yeniden başlatılabilir. RETROVİR'in ikihaftayı aşan sürelerde kullanımı hakkında veriler kısıtlıdır. Ağır anemisi olan hastalarda dozayarlaması transfüzyon gereksinimini mutlaka ortadan kaldırmaz (bkz. Bölüm 4.3).

Laktik asidoz:

Zidovudin kullanımında genellikle hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Erken semptomları (semptomatik hiperlaktatemi) arasında benign sindirimsemptomları (bulantı, kusma ve karın ağrısı), spesifik olmayan halsizlik, iştah kaybı, kilokaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlar(motor güçsüzlük dahil) bulunmaktadır.

Laktik asidoz yüksek mortaliteye sahiptir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği ya da böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Laktik asidoz genellikle tedaviye başlandıktan sonra birkaç ay içerisinde görülmüştür.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya aminotransferaz seviyelerinde ani artış durumlarında zidovudin tedavisine ara verilmelidir.

Hepatomegalisi, hepatiti ya da karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğer risk faktörleri (bazı tıbbi ürünleri ve alkol kullanımını da içeren) olan hastalarda (özellikle obezkadınlarda) nükleozit analogları kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Eş zamanlı hepatit Cenfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda özel bir risk sözkonusudur.

Yüksek riskli hastalar yakından izlenmelidir.

In uteromaruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

Nükleozit ve nükleotit analogları, mitokondriyal fonksiyonu değişik derecelerde etkileyebilir; bu etki en fazla stavudin, didanozin ve zidovudin ile görülmüştür.

In utero

ve/veya postnatalolarak nükleozit analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyonbozukluğu geliştiği bildirilmiştir ve bunlar ağırlıklı olarak zidovudin içeren tedavi rejimleriilgili olmuştur. Bildirilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi,

Bdge Donara) i₅feszs^k]u^kM^r ^p^ıkate^*^^

4

sıklıkla geçici olmuştur. Geç ortaya çıkan nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) seyrek olarak bildirilmiştir. Bu gibi nörolojik bozuklukların geçici veyakalıcı olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. Nükleozit ve nükleotit analoglarına

in utero

maruz kalan ve özellikle nörolojik bulgular olmak üzere bilinmeyen etiyolojinin şiddetliklinik bulgularını gösteren çocukların hepsi için bu bulgular göz önünde bulundurulmalıdır.Bu bulgular, HIV'nin dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavininkullanılmasıyla ilgili mevcut önerileri etkilememektedir.

Lipoatrofı:

Zidovudin tedavisi, mitokondriyal toksisite ile bağlantılı olan subkutan yağ kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Lipoatrofinin insidansı ve şiddeti kümülatif maruziyet ile ilgilidir. Enbelirgin olarak yüzde, ekstremitelerde ve kalçalarda görülen bu yağ kaybı zidovudiniçermeyen bir rejime geçilmesinin ardından geri döndürülmeyebilir. Zidovudin ve zidovudiniçeren diğer ürünler (COMBİVİR ve TRİZİVİR) ile tedavi sırasında hastalar lipoatrofibulguları açısından düzenli olarak değerlendirilmeli ve lipoatrofigelişiminden

şüpheleniliyorsa tedavide alternatif bir rejime geçiş yapılmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitleri ve glukozu düzeylerinde artış görülebilir. Bu gibi değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam şekli ile kısmen bağlantılı olabilir. Lipitleriçin, bazı vakalarda tedavi etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır; kilo alımı için, bunun herhangibir özel tedaviyle ilişkisine dair kuvvetli kanıt bulunmamaktadır. Kan lipitleri ve glukozununtakibi için mevcut HIV tedavisi kılavuzlarına başvurulmalıdır. Lipit bozukluklarının tedavisiklinik açıdan uygun olduğu şekilde yapılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu:

Siroz olmaksızın hafif derecede karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru 5-6) olan hastalarda zidovudin klirensi sağlıklı gönüllülerdekine benzer olmuştur; bu nedenle, zidovudinindozunun ayarlanması gerekmez. Orta ila şiddetli derece karaciğer bozukluğu (Child-Pughskoru 7-15) olan hastalarda zidovudin maruziyetinde görülen yüksek değişkenlik nedeniylespesifik doz önerilerinde bulunulamaz; bu nedenle, bu hasta grubunda zidovudin kullanımıönerilmemektedir.

Kronik hepatit B ya da C hastası olup kombinasyon antiretroviral tedavisi gören hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak fatal hepatik advers olay riski artar. Hepatit B ya da C için eşzamanlı antiviral tedavi için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu sıklığıartar ve bu hastalar standart uygulamaya göre takip edilmelidir. Bu hastalarda karaciğerhastalığında kötüleşmeye dair kanıt olduğunda tedaviye ara verilmesi ya da tedavininkesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavi (KART) başlangıcında şiddetli bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlerekarşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınkötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar KART başlangıcından sonraki ilkbirkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti,

jsrfe

,mx.

üveııli eJektronıkıimza ile imzalanmıştır. , •••••..• •

eriyel enfeksiyonlar ve

£neumoçystiş jiroveçn

onomonisi

r3Q3NR^J Belge! akıp Adres ı: fırtps: //www. fur-Kiy e. go v. ir/s agfiKdTtcK-eDys Belge! akıp Adres ı: fırtps: //www. fur-Kiy e. go v. ir/s agfiKdTtcK-eDys

Belge D«gru1

Fiı uy Am

5

yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin,Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği de bildirilmiştir; diğer yandan, ortayaçıkış süresi değişkendir ve tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir.

Hastalar eş zamanlı olarak kullandıkları diğer ilaçların yaratacağı riskler konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Osteonekroz:

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroidkullanımı, alkol tüketimi, şiddetli

immünosüpresyon, yüksek beden kitle indeksini içeren) olduğu düşünülmekle birlikte, özellikle ileri HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombinasyon antiretroviral tedavisi(KART) gören hastalarda olmak üzere osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemağrısı/acısı, eklem sertliği ya da hareket güçlüğü geliştiğinde hekime başvurmalarıönerilmelidir.

Hepatit C koenfeksiyonu olan hastalar:

Artmış anemi riski nedeniyle ribavirin ile birlikte zidovudin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Lateks alerjisi:

RETROVIR IV infüzyon flakonlarında bulunan lastik tıpa saf doğal lateks lastik içermektedir ve bunun latekse hassas kişilerde alerjik reaksiyonlara yol açma olasılığı vardır.

Yardımcı madde:

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sınırlı olan veriler, zidovudin ve rifampisin birlikte kullanıldığında zidovudinin EAA (plazma konsantrasyonu eğri altı alanı) değerinin %48±%34 oranında azaldığını göstermektedir. Budurum zidovudin etkililiğinin kısmen veya tamamen kaybolmasına neden olabilir. Zidovudinile birlikte rifampisin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin ile stavudinin birlikte kullanımı

in vitro

olarak antagonistiktir. Zidovudin ile birlikte stavudin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Probenisid, zidovudinin EAA'sını %106 artırmaktadır (aralık %100 ile %170). Her iki ilacı birlikte kullanan hastaların hematolojik toksisite açısından yakından takip edilmesi gereklidir.

Lamivudin ile birlikte kullanıldığında zidovudinin Cmaks'ında orta düzeyde bir artış (%28) gözlemlenmiştir, ancak genel maruziyet (EAA) anlamlı ölçüde etkilenmemiştir. Zidovudininlamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur.

RETROVİR kullanan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düşük olduğu bildirilmiş, bir hastada ise seviyenin yüksek olduğu görülmüştür. Bu gözlemler, fenitoin seviyelerinin her ikitıbbi ürünü de kullanan hastalarda dikkatle izlenmesi gerektiğine işaret etmektedir.

Belge Dı

Atovakuon Bu Şovenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

bama Kodu: 1RG83YnUyZmxXZW56ZnıxXSHY3Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6

Zidovudinin atovakuon farmakokinetiğini etkilediği düşünülmemektedir. Bununla birlikte, farmakokinetik veriler atovakuonun zidovudinin glukuronid metabolitine metabolizma oranınıazalttığını göstermiştir (kararlı durumda zidovudin EAA değeri %33 artmış ve glukuronid pikplazma konsantrasyonu %19 azalmıştır). Zidovudinin 500 veya 600 mg/gün dozlarında, akutPCP tedavisi için üç haftalık, eş zamanlı atovakuon tedavisinin daha yüksek zidovudin plazmakonsantrasyonlarınabağlı yan etkiinsidansını artırmasının mümkün olmadığı

düşünülmektedir. Uzun süreli atovakuon tedavisi gören hastaların izlenmesinde özellikle dikkatli olunmalıdır.

Valproik asit, flukonazol ya da metadonun zidovudin ile eş zamanlı kullanımının EAA artışı ve buna bağlı olarak klirens azalmasına yol açtığı gösterilmiştir. Sınırlı veri bulunduğundanbu bulguların klinik açıdan önemi açıklığa kavuşmamıştır fakat zidovudin valproik asit,flukonazol ya da metadon ile eş zamanlı kullanıldığında hastalar zidovudinin potansiyeltoksisitesi açısından yakından izlenmelidir.

HIV tedavisinin bir parçası olarak zidovudin kullanıldığı durumlarda ribavirin kaynaklı anemi alevlenmesi rapor edilmiştir, ancak etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. Artmışanemi riski nedeniyle zidovudin ile birlikte ribavirin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm4.4). Halihazırda birlikte kullanılıyorsa, kombinasyon ART rejiminde zidovudinindeğiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudin nedenli anemi öyküsü olanhastalarda önemlidir.

Potansiyel olarak nefrotoksik ya da miyelosüpresif ilaçlarla (örneğin; sistemik pentamidin, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon,vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) birlikte, özellikle akut tedavide, uygulanma zidovudinekarşı advers reaksiyon riskini artırabilir. Bu tıbbi ürünlerden herhangi biriyle eş zamanlıtedavi uygulanması gerekiyorsa, böbrek işlevi ve hematolojik parametrelerin izlenmesindedaha dikkatli olunmalı ve gerekirse bir veya daha fazla ilacın dozu azaltılmalıdır.

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, profilakside kullanılan dozlarda kotrimoksazol, aerolize pentamidin, primethamin ve asiklovirin zidovudine karşı adversreaksiyon riskini anlamlı derecede artırdığını göstermemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Yaşlı hastalarda veya renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlara zidovudin kullanımı süresince uygun bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir.

83YnUyZmxXZW56ZmxXSHY3Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Gsfeftıd™¹

Belge Do

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

RETROVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisi için antiretroviral ajanların kullanımına ve sonuç olarak HIV enfeksiyonunun yenidoğana dikey geçiş riskiniazaltmaya karar verirken, hayvan çalışmalarından elde edilen veriler (bkz. Bölüm 5.3) ve gebekadınlar üzerindeki klinik deneyim göz önünde bulundurulmalıdır. Mevcut durumdazidovudinin gebe kadınlarda kullanımının ve takibinde yenidoğanın tedavisinin HIV'inmaternal-fötal geçiş oranını azalttığı gösterilmiştir.

Gebe kadınlardan elde edilen büyük miktarda veri (birinci trimesterden 3000'den fazla sonuç ve ikinci ve üçüncü trimester maruziyetinden 3000'den fazla sonuç) malformatif toksisiteyeişaret etmemektedir. Klinik açıdan gerekliyse RETROVİR gebelik döneminde kullanılabilir.Bahsedilen büyük miktardaki verilere göre insanlarda malformatif risk muhtemel değildir.

Zidovudin, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bulgularıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). RETROVİR'in etkin maddeleri hücresel DNAreplikasyonunu inhibe edebilir ve bir hayvan çalışmasında zidovudinin transplasentalkarsinojen olduğu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. İnsanlardazidovudinin plasental transferinin gerçekleştiği gösterilmiştir.

Mitokondriyal fonksiyonda bozukluk:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının

in vitroin vivoin uteroLaktasyon dönemi

HIV ile enfekte kadınlara tek doz 200 mg zidovudin verilmesini takiben sütteki ve serumdaki ortalama zidovudin konsantrasyonunun benzer olduğu saptanmıştır. HIV geçişini önlemekiçin, HIV ile enfekte kadınların bebeklerini hiçbir koşul altında emzirmemeleriönerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zidovudin, 450 mg/kg/gün'e kadar verilen oral dozlarda erkek veya dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. RETROVİR'in kadınlarda fertilite üzerindeki etkisine dair veri mevcutdeğildir. Erkeklerde ise RETROVİR'in sperm sayısına, şekline veya motilitesine etkisi olduğugösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RETROVİR IV infüzyon, genellikle hastanede yatan hastalarda kullanılır ve bu durumda araç ve makine kullanma becerisi hakkındaki bilgilerle ilişki söz konusu değildir. RETROVİR'inaraç kullanma performansı veya makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran çalışmabulunmamaktadır. İlacın farmakolojisinden yola çıkarak bu tip aktivitelere etkisi tahminedilemez. Bununla beraber, hastanın klinik durumu ve RETROVİR'in yan etki profili

değerlendirilirken akılda tutulmalıdır.

Belge Takıp Adresi:https://www.turkıye.gov.1i

nar?fc®ma&

Belge Do

uye.gov.tr/saglik-titck-ebys

84.8. İstenmeyen etkiler

Erişkinlerdeki ve çocuklardaki advers reaksiyon profili benzerdir. En ciddi advers reaksiyonlar anemi (transfüzyon gerektirebilir), nötropeni ve lökopeniyi içerir. Bu adversreaksiyonlar, yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün) ve ileri seviyede HIV hastalığı olanlarda(özellikle tedavi öncesi kemik iliği rezervi zayıf olduğunda) ve özellikle de CD4 hücre sayımı100/mm³'ten az olan hastalarda daha sıklıkla gözlemlenmiştir. Doz azaltılması veya tedavininkesilmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4)

RETROVİR tedavisi başlangıcında nötrofil sayımları, hemoglobin seviyeleri ve serum vitamin B12 seviyeleri düşük olan hastalarda nötropeni insidansı daha yüksek olmuştur.

RETROVİR ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki olaylar bildirilmiştir.

En azından muhtemelen tedavi ile ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar (advers ilaç reaksiyonları) vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre aşağıda verilmiştir. Sıklıksınıflandırması şu şekildedir:

Çok yaygın: >1/10

Yaygın: >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan: >1.000 ila <1/100

Seyrek: >1/10.000 ila <1/1.000

Çok seyrek: < 1/10.000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, nötropeni ve lökopeni

Yaygın olmayan: Kemik iliği hipoplazisiyle birlikte pansitopeni, trombositopeni

Seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Çok seyrek: Aplastikanemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipoksemi olmaksızın laktik asidoz, anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Anksiyete ve depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik hali

Seyrek: İnsomnia (uykusuzluk), parestezi, somnolans, mental aktivite kaybı,

konvülsiyonlar

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyomiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne

Seyrek: Öksürük

9Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, karın ağrısı ve ishal

Yaygın olmayan: Flatulans (mide ve bağırsakta aşırı gaz toplanması)

Seyrek: Oral mukoza pigmentasyonu, tat bozukluğu ve dispepsi, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimleri ve bilirübin kan düzeylerinde yükselme

Seyrek: Steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali gibi karaciğer bozuklukları

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü ve kaşıntı

Seyrek: Tırnak ve deride pigmentasyon, ürtiker ve terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Kırıklık, yorgunluk

Yaygın olmayan: Ateş, yaygın ağrı, asteni

Seyrek: Üşüme-titreme, göğüs ağrısı ve grip benzeri sendrom

RETROVİR'in oral formülasyonları ile yapılan araştırmalardan elde edilen veriler, mide bulantısı ve sık bildirilen diğer klinik yan etkilerin insidansının RETROVİR tedavisinin ilkhaftalarından itibaren zaman içinde sürekli olarak azaldığını göstermektedir.

RETROVİR'in infüzyon formunun 2 haftadan uzun süreli kullanımı ile ilgili sınırlı deneyim olsa da 12 haftaya kadar süreyle kullanan hastalar bulunmaktadır. En sık advers reaksiyonlaranemi, nötropeni ve lökopeni olmuştur. Lokal reaksiyonların görülmesi sık olmamıştır.

Maternal-fötal geçişin önlenmesine yönelik RETROVİR kullanımında görülen advers reaksiyonlar:

Plasebo kontrollü bir çalışmada, genel klinik advers reaksiyonlar ve laboratuvar testlerindeki anormallikler kadınlar için RETROVİR ve plasebo gruplarında benzer olmuştur. Bununlabirlikte, zidovudin ile tedavi edilen kadınlarda doğum öncesinde hafif ve orta şiddetteaneminin daha fazla görülme eğilimi olmuştur.

Aynı çalışmada, bu endikasyonla RETROVİR'e maruz kalan bebeklerdeki hemoglobin konsantrasyonları, plasebo grubundaki bebeklerin hemoglobin konsantrasyonlarına göre, birazdaha düşük olmuş, fakat transfüzyon gerekli olmamıştır. Anemi, RETROVİR tedavisinintamamlanmasından sonra 6 hafta içinde düzelmiştir. Diğer klinik advers reaksiyonlar ve^{laboratuvar testlerindeki anormall}i^kl^{er RETROVİR ve} pl^asebo gmpkrm^ ^{benzer olmu}ş^tur.

Belge Do ⁴

İntrauterin dönemde ve bebeklik döneminde RETROVİR'e maruz kalmanın uzun vadedeki sonuçları bilinmemektedir.

Zidovudin kullanımı ile birlikte genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili ve bazen ölümcül olabilen laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin ile tedavi en çok yüz, uzuvlar ve kalçada belirgin olan deri altı yağ dokusu kaybı ile ilişkilendirilmiştir. RETROVİR tedavisi alan hastalar lipoatrofi bulguları açısındanyakından takip edilmeli ve değerlendirilmelidir. Lipoatrofi geliştiği görülürse, RETROVİRtedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ile kan lipitleri ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği bulunan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıinflammatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (örneğin, Graves hastalığıve otoimmün hepatit) raporlanmıştır; ancak, raporlanan başlangıç zamanı değişkendir ve buolaylar tedavi başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı ya da uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) kullanan hastalarda osteonekroz olgularıbildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulgu ve belirtiler:

Zidovudinin aşırı dozunun akut alınmasını takiben; halsizlik, baş ağrısı, kusma ve ara sıra olan hematolojik problemler gibi istenmeyen etkiler olarak listelenenler dışında başka özel birsemptom veya bulgu tanımlanmamıştır. Belirlenemeyen miktarda zidovudin alan ve 17 g'dandaha yüksek bir doz aşımı ile uyumlu serum seviyeleri olan bir hastada kısa dönem klinik,biyokimyasal veya hematolojik bir sekel saptanmamıştır.

Beş hastaya, 7,5 mg/kg kadar yüksek dozlar infüzyonla 4 saatte bir olacak şekilde 2 hafta süreyle uygulanmıştır. Bir hastada anksiyete reaksiyonu gözlenmiş, diğer dört hastadaistenmeyen etki bildirilmemiştir.

Tedavisi:

Hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gerekli destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Hemodiyaliz ve periton diyalizinin zidovudinin atılımı üzerinde göründüğü kadarıyla sınırlı

Bd₈.D„bis,s!ka ₈va£öı5\tikakdiy«liz,&!¥kH^toaiA^melabolitins?r5t!m£asy.^opi'u>Ru,tez^dar* ⁵

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, nükleozid analoğu ATC Kodu: J05AF01

Etki mekanizması:

Zidovudin, HIV dahil olmak üzere retrovirüslere karşı

in vitro

yüksek etkili bir antiviral ajandır.

Zidovudin, hem enfekte olmuş hem de enfekte olmamış hücrelerde hücresel timidin kinaz ile monofosfat (MP) türevine fosforillenir. Sonrasında zidovudin-MP'nin difosfata (DP) ve dahasonra da trifosfat (TP) türevine fosforilasyonu sırasıyla hücresel timidilat kinaz ve spesifikolmayan kinazlar yoluyla katalize edilir. Zidovudin-TP, viral revers transkriptazın birinhibitörü ve substratı olarak görev yapar. Daha fazla proviral DNA oluşumu, zidovudin-MP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincirin sonlanması yoluyla bloke edilir.Zidovudin-TP'nin HIV revers transkriptaz için yarışması hücresel DNA polimeraz alfa içinolandan yaklaşık 100 kat daha fazladır.

Klinik viroloji:

HlV'in zidovudine karşı

in vitroİn vitroin vitroin vitro

duyarlılıktaki azalmanın sıklığıve derecesinin, ilerlemiş hastalıktakine göre, belirgin derecede az olduğunu göstermektedir.

Zidovudin dirençli suşların ortaya çıkmasıyla birlikte duyarlılıktaki azalma klinik olarak zidovudin monoterapisinin kullanılabilirliğini azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda, kliniksonlanım noktası verileri zidovudinin, özellikle de lamivudinle ve ayrıca didanozin veyazalsitabinle kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalık ilerleme ve mortalite riskindeanlamlı azalma sağladığını göstermektedir. Zidovudin ve lamivudinle birlikte kombinasyonhalinde proteaz inhibitörü kullanımının, tek başına çift kombinasyonu kullanımına göre,hastalık ilerlemesini geciktirme ve sağ kalımı artırma açısından ilave fayda sağladığıgösterilmiştir.

Antiretroviral ajanların kombinasyonlarının

in vitroin vitro

çalışmaları, zidovudinekarşı dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine karşı direnç kazandığındazidovudine karşı duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Klinik çalışma bulguları, öncedenantiretroviral tedavi almamış bireylerde lamivudin artı zidovudinin zidovudine karşı dirençliizolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Zidovudin ve diğer antiretrovirallar arasında

in

vitro olarak antagonistik etki görülmemiştir (test edilen ajanlar: abakavir, didanozin, lamivudin ve interferon-alfa).

Timidin analoglarına (zidovudin bunlardan biridir) karşı direncin özellikleri iyi belirlenmiştir. Bu direnç; HIV revers transkriptazın 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarında sayısı

Bd₈.D„^as!!!ö v„^aıa?_E?8e5if_yk_[Sut8sx8;>us_I*ads®^{el1 billki}mi₈ı^lf,g^e£sgkls§ii/,ll..,xı_y?]„⁵,:,,ko₈d,o-alir<la.^{ki 6}

mutasyonların kombinasyonuyla veya altı mutasyondan en az dördünün birikmesiyle virüsler timidin analoglarına karşı fenotipik direnç geliştirir. Bu timidin analoğu mutasyonları yalnızbaşına herhangi bir diğer nükleozide karşı yüksek düzeyde çapraz dirence neden olmaz;böylece onaylanmış diğer revers transkriptaz inhibitörlerinin daha sonra kullanılabilmesineolanak tanır.

İlki HIV revers transkriptazın 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarındaki mutasyonları ile karakterize olan ve ikincisi T69S mutasyonunu ve 6 bazlık çiftin aynı pozisyona girmesiniiçeren iki farklı paterndeki çoklu ilaç direnci mutasyonları zidovudine ve aynı zamanda onaylıdiğer nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik dirence yol açar. Bu iki farklıpaterndeki çoklu nükleozit direnç mutasyonlarının her ikisi de gelecekte terapötikseçeneklerini büyük ölçüde kısıtlar.

ABD'deki ACTGO76 çalışmasında, HIV-pozitif gebe kadınlarda (gebeliğin 14-34'üncü haftasından itibaren) RETROVİR kullanımının (günde beş kez 100 mg) ve takiben yenidoğanbebeklerinin 6 haftalık olana kadar tedavisinin (her 6 saatte bir 2 mg/kg), HIV-1'in annedenfetüse geçiş oranını azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (enfeksiyon oranı plasebo için %23ve zidovudin için %8). Daha kısa süreli 1998 Tayland CDC çalışmasında, gebeliğin 36.haftasından doğuma kadar sadece oral RETROVİR tedavisi kullanılması (günde iki kez 300mg), HIV'in maternal-fötal geçiş oranını azaltmıştır (enfeksiyon oranı plasebo için %19,zidovudin için %9). Bu ve maternal-fötal HIV geçişini önlemek için zidovudin rejimlerinikarşılaştıran yayımlanmış bir çalışmadan elde edilen veriler, perinatal HIV geçişini önlemektekısa maternal tedavilerin (gebeliğin 36. haftasından itibaren) daha uzun süreli maternaltedavilerden (gebeliğin 14-34'üncü haftasından itibaren) daha az etkili olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Günde 3-6 kez, 1 saatlik 1-5 mg/kg infüzyon uygulanan hastalarda dozdan bağımsız kinetik gözlenmiştir. Yetişkinlerde 1 saatlik infüzyonun 4 saatte bir 2,5 mg/kg dozundauygulanmasından sonra ortalama kararlı durum doruk (C^[ss]maks) ve çukur (C^[ss]min) plazmakonsantrasyonları sırasıyla 4,0 ve 0,4 mikromol olmuştur (veya 1,1 ve 0,1 mikrogram/ml).

Dağılım:

İntravenöz zidovudinle yapılan araştırmalarda ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1,1 saat, ortalama toplam vücut klirensi 27,1 ml/dk/kg ve görünür dağılım hacmi 1,6 l/kgolmuştur.

Erişkinlerde, kronik intermitan doz uygulamasından 2-4 saat sonra ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonu oranı yaklaşık 0,5 olarak bulunmuştur. Veriler,zidovudinin plasentadan geçtiğini ve amniyon sıvısı ve fetüs kanında bulunduğunugöstermektedir. Zidovudin, semen ve sütte de saptanmıştır.

Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşüktür (%34-38) ve bağlanma bölgesindeki yer değişimine bağlı ilaç etkileşimleri beklenmez.

Biyotransformasyon:

Belge Do ⁷

Zidovudin, primer olarak hepatik konjugasyon ile bir inaktif glukuronide edilmiş metabolite elimine edilir. Zidovudinin plazma ve idrardaki en önemli metaboliti 5'-glukuroniddir ve renalatılım yoluyla elimine edilen dozun yaklaşık %50-80'ini oluşturur. Zidovudinin intravenözuygulanması sonrasında 3'amino-3'-deoksitimidin (AMT) metaboliti de saptanmıştır.

Eliminasyon:

Zidovudinin renal klirensi kreatinin klirensinden önemli ölçüde yüksektir ve bu durum anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyon

Emilim:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili erişkinlerdeki ile benzerdir. C^[ss]maks seviyeleri, 80 mg zidovudin/m² vücut yüzey alanı intravenöz dozu verildikten sonra1,46 mikrogram/ml, 120 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben2,26 mikrogram/ml ve 160 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben2,96 mikrogram/ml bulunmuştur.

Dağılım:

İntravenöz dozdan sonra ortalama terminal plazma yarılanma ömrü ve toplam vücut klirensi sırasıyla 1,5 saat ve 30,9 ml/dk/kg olmuştur.

Çocuklarda ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonu oranı, oral tedavide uygulamadan 0,5-4 saat sonra belirlendiği gibi, 0,52-0,85 arasında değişirken,intravenöz tedavide bir saatlik infüzyondan 1-5 saat sonra 0,87 olmuştur. Sürekli intravenözinfüzyon sırasında, ortalama kararlı durum beyin-omurilik sıvısı/plazma konsantrasyonu oranı0,24 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Majör metabolit 5'-glukuroniddir. İntravenöz uygulamadan sonra dozun %29'u değişmemiş olarak idrarda tespit edilmiştir ve %45'i glukuronid şeklinde atılmıştır.

Eliminasyon:

Zidovudinin renal klirensi kreatinin klirensinden önemli ölçüde yüksektir ve bu durum anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Yenidoğan ve küçük bebeklerdeki farmakokinetik üzerine elde edilen mevcut veriler, zidovudin glukuronidasyonunun azalması sonucu biyoyararlanımının arttığını, klirensininazaldığını ve 14 günlükten küçük bebeklerde yarılanma ömrünün uzadığını göstermektedir,fakat sonrasında farmakokinetiği erişkinlerde bildirilenle benzerlik gösterir.

Gebelik

Hamileliğin son trimesterinde 8 hastada zidovudin farmakokinetiği araştırılmıştır. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde zidovudin birikimine dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Zidovudinfarmakokinetiğinin hamile olmayan erişkinlerdekine benzer olduğu belirlenmiştir.Zidovudinin plasentadan pasif geçişi ile uyumlu olarak, doğumda bebeğin plazmasındakizidovudin konsantrasyonunun doğum sırasında annedeki plazma konsantrasyonu ile aynıolduğu saptanmıştır.

Belge Doama Kochr lRG83YnÜy2mxXZW56ZmxXSHY3Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ⁸

Geriyatrik popülasyon

65 yaşın üzerindeki hastalarda zidovudinin farmakokinetiğine ilişkin özel bir veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği

Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda doruk plazma konsantrasyonu oral uygulamanın ardından %50 oranında daha yüksektir. Sistemikmaruziyet (zidovudin konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alan) %100 artar;yarılanma ömrü anlamlı ölçüde değişmez. Böbrek yetmezliğinde, majör glukuronidmetabolitleri önemli ölçüde birikir, ama bu durum toksisiteye neden olmaz. Hemodiyaliz veperiton diyalizinin zidovudin eliminasyonu üzerinde anlamlı bir etkisi yokken inaktifglukuronid metabolitinin eliminasyonu ise artar (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda zidovudin farmakokinetiğiyle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2). 65yaşın üzerindeki hastalarda zidovudinin

farmakokinetğine ilişkin özel bir veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite:

Ames testinde herhangi bir mutajenisite kanıtı görülmemiştir. Buna karşın, zidovudin fare lenfoma hücrelerinde yapılan testlerde zayıf mutajenik aktivite göstermiş ve bir

in vitroin vitroin vivoin vivoin utero

maruziyeti olan fetüslerde, tek başına zidovudine maruziyete kıyasla,nükleozit analoğu-DNA katılımı birçok fötal organda daha yüksek seviyelerde olmuştur vetelomer kısalmasının daha fazla olduğuna dair kanıtlar gösterilmiştir. Bu bulguların klinikönemi bilinmemektedir.

Karsinojenisite:

Farelerde ve sıçanlarda zidovudin ile yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Diğer bir intravajinal karsinojenisite çalışması,vajinal tümörlerin kemirgenlerin vajinal epitelinin idrardaki yüksek konsantrasyonlardakimetabolize olmamış zidovudine uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezinidoamıştır. Diğer türlerin her iki cinsinde de zidovudinden kaynaklanan bundan başkatümörlere rastlanmamıştır.

Ek olarak, farelerde iki transplasental karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerikan

;UusatKans^3Es?_Jtitü_xsft;pds.,xapıı?febii ç^alı«^ma4g,#sbs_P^fı^,j;syı,,s5fee!isis._y1²8i-v¹,&,_ig68,^lIe^^d'

Belge Dot15

maksimum tolere edilen dozda zidovudin uygulanmıştır. Bir yıllık post-natal dönemde, en yüksek doza (420 mg/kg vücut ağırlığı) maruz kalan yavruların akciğer, karaciğer ve dişiüreme sisteminde kanser insidansında artış gözlenmiştir.

İkinci çalışmada farelere maksimum 40 mg/kg vücut ağırlığı olmak üzere 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir.Çalışmadan alınan sonuçlar geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bubulgular standart oral karsinojenisite çalışmalarından alınan sonuçlar ile tümör başlangıçzamanı ve insidans açısından benzerdir. Böylece bu ikinci çalışmada zidovudinintransplasental karsinojen olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

Sonuç olarak, ilk çalışmadan elde edilen transplasental karsinojenisite verileri hipotetik risk gösterirken gebelik esnasında zidovudin kullanımının enfekte olmamış çocuğa maternal HIVenfeksiyonun geçme riskini azalttığı sonucuna varılmıştır.

Üreme sisteminde toksisite:

Organogenezin majör periyodunda zidovudinin oral yolla 450 ve 500 mg/kg/gün dozlarına kadar sırasıyla gebe sıçan ve tavşanlarda kullanıldığı çalışmalarda teratojeniteye dair kanıtbulunamamıştır. Öte yandan, 150 ila 450 mg/kg/gün verilen sıçanlarda ve 500 mg/kg/günverilen tavşanlarda fötal resorpsiyonlarda istatiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Daha sonra raporlanan farklı bir çalışmada, sıçanlara oral medyan letal doza (3683 mg/kg) çok yakın olan 3000 mg/kg/gün dozun verilmesinin belirgin maternal toksisiteye ve fötalmalformasyonların insidansında artışa neden olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada test edilendaha düşük dozlarda (600 mg/kg/gün veya daha az) teratojenisite kanıtı bulunamamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Işıktan korunmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Belge Do ⁹

20 ml'lik renkli cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

RETROVİR IV infüzyon uygulanmadan önce

seyreltilmelidir

RETROVİR IV infüzyon hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermediğinden, seyreltme işlemi özellikle ilaç verilmeden hemen önce tamamen aseptik koşullarda yapılmalı ve flakonda kalankullanılmamış ilaç atılmalıdır.

Gereken RETROVİR IV infüzyon dozu, 2 mg/ml veya 4 mg/ml son zidovudin konsantrasyonu verecek şekilde Glukoz İntravenöz İnfüzyon %5 a/h çözeltisine ilave edilmelive karıştırılmalıdır. Bu dilüsyonlar kimyasal ve fiziksel olarak hem 5 °C hem de 25 °C'de 48saate kadar dayanıklıdır. Üründe, seyreltmeden önce veya sonra veya infüzyon sırasında gözlegörünür bir bulanıklık farkedildiği takdirde preparat atılmalıdır.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent / İstanbulTelefon: 0212 339 44 00Faks: 0212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

101/9

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.01.1997 Ruhsat yenileme tarihi: 28.07.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

Retrovir 200mg/20ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Belge Do 1Uygulama şekli:

bir saatlik bir sürede

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

Hematolojik advers reaksiyon gösteren hastalar:

Maternal-fötal geçişin önlenmesinde doz:

ACTG 076 çalışması:

Thailand-Centers for Disease Control (CDC) çalışması4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Belge Do 3

Hematolojik advers reaksiyonlar:

Laktik asidoz:

Yüksek riskli hastalar yakından izlenmelidir.

In uteromaruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

In utero

Bdge Donara) i5feszsk]ukMr ^p^ıkate^*^^

4

in utero

Lipoatrofı:

Kilo ve metabolik parametreler:

Karaciğer bozukluğu:

İmmün reaktivasyon sendromu:

,mx.

üveııli eJektronıkıimza ile imzalanmıştır. , •••••..• •

£neumoçystiş jiroveçn

r3Q3NRJ Belge! akıp Adres ı: fırtps: //www. fur-Kiy e. go v. ir/s agfiKdTtcK-eDys Belge! akıp Adres ı: fırtps: //www. fur-Kiy e. go v. ir/s agfiKdTtcK-eDys

Belge D«gru1

Fiı uy Am

5

Osteonekroz:

Hepatit C koenfeksiyonu olan hastalar:

Lateks alerjisi:

Yardımcı madde:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

in vitro

Belge Dı

bama Kodu: 1RG83YnUyZmxXZW56ZnıxXSHY3Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

83YnUyZmxXZW56ZmxXSHY3Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Gsfeftıd™1

Belge Do

Mitokondriyal fonksiyonda bozukluk:

in vitroin vivoin uteroLaktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Belge Takıp Adresi:https://www.turkıye.gov.1i

Belge Do

uye.gov.tr/saglik-titck-ebys

84.8. İstenmeyen etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Psikiyatrik hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Kardiyak hastalıkları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

9Gastrointestinal hastalıkları

Hepato-bilier hastalıkları

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Maternal-fötal geçişin önlenmesine yönelik RETROVİR kullanımında görülen advers reaksiyonlar:

Belge Do 4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Belge Do ¹Uygulama şekli:

Belge Do ³

Bdge Donara) i₅feszs^k]u^kM^r ^p^ıkate^*^^

r3Q3NR^J Belge! akıp Adres ı: fırtps: //www. fur-Kiy e. go v. ir/s agfiKdTtcK-eDys Belge! akıp Adres ı: fırtps: //www. fur-Kiy e. go v. ir/s agfiKdTtcK-eDys

Gsfeftıd™¹

Belge Do ⁴

Bd₈.D„bis,s!ka ₈va£öı5\tikakdiy«liz,&!¥kH^toaiA^melabolitins?r5t!m£asy.^opi'u>Ru,tez^dar* ⁵

Bd₈.D„^as!!!ö v„^aıa?_E?8e5if_yk_[Sut8sx8;>us_I*ads®^{el1 billki}mi₈ı^lf,g^e£sgkls§ii/,ll..,xı_y?]„⁵,:,,ko₈d,o-alir<la.^{ki 6}

Belge Do ⁷

;UusatKans^3Es?_Jtitü_xsft;pds.,xapıı?febii ç^alı«^ma4g,#sbs_P^fı^,j;syı,,s5fee!isis._y1²8i-v¹,&,_ig68,^lIe^^d'

Belge Do ⁹