Alzepil 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALZEPİL 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 5 mg Donepezil'e eşdeğer 5,481 mg donepezil hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler :

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 62,3 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablettir. Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALZEPİL hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

Bu endikasyonda kullanıma dair özel uyarı ve önlemler için, 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemlerine bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler/yaşlılar:

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5 mg/gün'lükdoza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozun sağladığı klinikcevabın değerlendirilmesi ile ALZEPİL'in dozu, günde tek doz 10 mg'a yükseltilebilir. Önerilenen yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlar klinik çalışmalardaincelenmemiştir.

1 / 14

Tedaviye ara verilmesi durumunda ALZEPİL'in yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir "rebound" etki veya geri çekilme etkisi ilekarşılaşılmamıştır.

Uygulama şekli:

ALZEPİL oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10hastanın yer aldığı bir çalışmada donepezil hidroklorürün klerensi, yaş ve cinsiyet yönündeneşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda ve 18 yaş altı adölesanlarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

ALZEPİL (donepezil hidroklorür), piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezil hidroklorürün şiddetli Alzheimer tipi demans, diğer demans tipleri veya diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırmaaşamasındadır.

2 / 14

Anestezi'.

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar

: Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli "hastasinüs sendromu", sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyakiletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.

Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal durumlar:

Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakındantakip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artışgösterilmemiştir.

Genitoüriner sistem

: Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir.

Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS'i işaret eden semptomlarmevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayan yüksekateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.

3 / 14

Pulmoner sistem:

Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Ciddi hepatikyetmezlik:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinikçalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerdenkaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanın dışındabırakmak üzere tasarlanmıştır. İlk çalışmada, 5 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortaliteoranı 2/198 (%1), 10 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı 5/206 (%2,4) veplasebo grubundaki mortalite oranı 7/199 (%3,5)'dur. İkinci çalışmada 5 mg donepezilhidroklorür grubundaki mortalite oranı 4/208 (%1,9), 10 mg donepezil hidroklorür grubundakimortalite oranı 3/125 (%1,4) ve plasebo grubundaki mortalite oranı 1/193 (%0,5)'tür. Üçüncüçalışmada, 5 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı11/648 (%1,7), plasebogrubundaki mortalite oranı 0/326 (%0) dır.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından(%1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı popülasyon içinbeklenen bir sonuçtur. Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezilhidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4.146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6.888) plasebo grubundaki mortalitesıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığıgörülmüştür.

4 / 14

Bu ilaç laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin ve digoksinin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hidroklorürün metabolizması,digoksin ve simetidinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

İn vitroIn vitro%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

5 / 14

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamilelerde donepezil kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki görülmemekle beraber doğum öncesi ve sonrası toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.ALZEPİL kesinlikle gerekmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Donepezil sıçanlarda süte geçmektedir. Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil,emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Donepezilin araç ve makine kullanma üzerinde küçük veya orta derecede etkisi vardır.

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçta veya dozarttırımı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyi uygulayan hekim,donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetini düzenliolarak değerlendirmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Aşağıda donepezil hidroklorür kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.

6 / 14

Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100)ve seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (< 1/ 10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)].

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Halüsinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar,

kabuslar**

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk

Yaygın olmayan: Nöbet*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar

Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik,duodenalülserler ve tükürük

salgısında artış

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu***

7 / 14

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas krampları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz****

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Ağrı, bitkinlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Serumdakikaskreatinkinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme:

Yaygın: Kaza

* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir. (bkz. Bölüm 4.4)

** Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda donepezil hidroklorür tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

**** Rabdomiyolizin Nöroleptik Malign sendromundan bağımsız olarak ve donepezil başlanması ya da doz artışı ile yakın ve geçici ilişki halinde oluştuğu bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

8 / 14

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Oral olarak fare ve sıçanlara uygulanan tahmini medyan letal doz sırasıyla 45 ve 32 mg/kg'dır veya insan için önerilen maksimum dozun (10 mg/gün) 225 ve 160 katıdır. Kolinerjikstimülasyonun doz ile ilişkili belirtileri hayvanlarda gözlenmiştir ve bu belirtiler azalmış spontanhareket, yüzüstü pozisyon, sendeleyerek yürüyüş, lakrimasyon, klonik konvülsiyonlar, solunumgüçlüğü, tükürük salgılaması, miyoz, fasikülasyon ve düşük vücut yüzey sıcaklığınıiçermektedir. Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama,terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterizekolinerjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarınındahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin gibi tersiyer (üçüncül) yapıdakiantikolinerjikler kullanılabilir. Etkiye bağlı olarak titre edilen intravenöz atropin sülfatönerilmektedir. 1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonrakidozlar takip edebilir. Glikopirolat gibi kuaterner (dördüncül) yapıdaki antikolinerjiklerle birliktealındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir.Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veyahemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans ilaçları, antikolinesteraz ATC kodu: N06DA02

Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminindışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin

in vitro

olarak 1.000 katdaha güçlü bir inhibitörüdür.

9 / 14

Alzheimer tipi demans hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6ve %77,3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı duruminhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE'nin donepezil hidroklorür tarafındaninhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olanADAS-cog'daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatannöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezilhidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilindeklinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonları ölçer), KlinikDemans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyal ortamlardaki,evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+'da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması

% Cevap Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonN=365 Değerlendirilen Popülasyon N=352 Plasebo grubu % 10 % 10 Donepezil hidroklorür 5 mg kullanan grup % 18 * % 18 * Donepezil hidroklorür 10 mg kullanan grup % 21 * % 22 **

* p < 0,05 ** p<0,01

10 / 14

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanmaömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalıolarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta içinde yaklaşık kararlıduruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorürkonsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir.

Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde C¹⁴-işaretlidonepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık%28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 gündenuzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. ^l4C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozunyüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezilhidroklorür (%30), 6- O-desmetil donepezil (%11 - donepezil hidroklorür aktivitesine benzeraktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.

11 / 14

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrardan atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14,5'i dışkı ile atılmış olup, bu dabiyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunu göstermektedir. Donepezilhidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğinigösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Özel gruplar

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekineyakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39 (Bkz.Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde,

in vitroin vivo

fare mikronükleus modelinde hiçbirklastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Sıçanlarda veya farelerdeki uzun süreli karsinojenite çalışmalarında, onkojenik potansiyel

12 / 14

olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etki yapmamıştır ve sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Ancak hamile sıçanlara insan dozunun 50 katı kadarolan doz uygulandığında, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileriolmuştur (bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (Avisel pH:102)

Mısır nişastası Povidon K-30Kroskarmeloz sodyumMagnezyum StearatHPMC 2910/HypromelloseTitanyum dioksitMakrogol / PEG 400

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Alu/PVC blister ambalajda, 14 adet.

13 / 14

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23

Bağcılar / İstanbul

Tel. : 0212 410 39 50

Fax : 0212 447 61 65

E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2015/605

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14