Excaliba Plus 40 Mg/10 Mg/12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EXCALİBA® PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

ülmesartan medoksomil 40 mg

10 mg Amlodipine eşdeğer amlodipin besilat 13,888 mg Hidroklorotiyazid12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde C55 yazılı, 9,5 mm grimsi kırmızı, yuvarlak, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

Ek tedavi

EXCALİBA PLUS, iki bileşenli formülasyon olarak kullanılan olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu tedavisi ile kan basıncının yeterli düzeyde kontrol altınaalınamadığı yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İkame tedavisi

EXCALİBA PLUS iki bileşenli kombinasyon (olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazidveya amlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidkombinasyonunda kan basıncı yeterli oranda kontrol edilen hastalarda ikame tedavisi olarakendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde

^{EXCALİBA PLUS i}ç^{in öneri}'^en ^doz g^{ünde bir} testtir

Ek tedavi

1/32

EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg, kan basıncı iki bileşenli kombinasyon olarak olmesartan medoksomil 40 mg ve amlodipin 10 mg ile veya EXCALİBA PLUS 40 mg/5mg/12,5 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir.

Üçlü bileşen kombinasyonuna değiştirmeden önce ayrı ayrı bileşenlerin dozajının aşamalı bir titrasyonu önerilmektedir. Klinik açıdan uygun olduğunda, iki bileşenli kombinasyondan üçbileşenli kombinasyona doğrudan değişiklik düşünülebilir.

İkame tedavisi

Aynı anda iki bileşenli kombinasyon (Olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veyaamlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun sabit dozlarıyla kontrol edilen hastalar aynı bileşen dozlarını içerenEXCALİBA PLUS ile değiştirilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Önerilen maksimum EXCALİBA PLUS dozu günde 40 mg/10 mg/25 mg'dır.

Uygulama şekli

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır. EXCALİBA PLUS yemekle ya da aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dk), bu hasta grubunda 40 mg olmesartan medoksomil dozajı ile ilgili sınırlı deneyim nedeniylemaksimum doz EXCALİBA PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'dır. Orta şiddette böbrek yetmezliğiolan hastalarda potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) EXCALİBA PLUS kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

EXCALİBA PLUS, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz günde 1 kez EXCALİBA PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'ı aşmamalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kan basıncıve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda uzamaktadır. Bu nedenle, EXCALİBA PLUS bu hastalardadikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaamlodipinin farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır. Amlodipin karaciğer yetmezliği olan

i , i i i.. . i i i i Bu belp.âtronik imza ile imzalanmıştır*.ii* i*

hastalard a efc^dMk^szlaaIMBİ^a„^liy^ve y^avaş yavaş titre edilmelidir.

EXCALİBA PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz veya safra

2/32

tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle EXCALİBA PLUS'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik Popülasyon

Yaşlı hastalarda; özellikle günde 40 mg/10 mg/25 mg'lık maksimum EXCALİBA PLUS dozunda dikkatli kullanım ve kan basıncının yakından takip edilmesi önerilmektedir. Yaşlıhastalarda, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

75 yaş ve üstü yaşlı hastalarda EXCALİBA PLUS kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Kan basıncının yakından takip edilmesi ve daha dikkatli olunması önerilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin veya sülfonamid kaynaklı maddelerin (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi ilaç olduğu için) veya diğer yardımcı maddelerinherhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık

- Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Şiddetli böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2)

- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi

- Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve biliyer obstrüktif bozukluklar (bkz. Bölüm 5.2)

- EXCALİBA PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği olan (GFR < 60 ml/dk/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

Amlodipin bileşeninden dolayı, EXCALİBA PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Şok (kardiyojenik şok dahil)

- Şiddetli hipotansiyon

- Sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aort stenozu)

- Akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum eksikliği olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatik hipotansiyongelişebilir. EXCALİBA PLUS uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veya tedavininbaşlangıcında yakın tıbbi takip yapılması önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarılmasıyla diğer durumlar:

Vasküler tonusu ve renal fonksiyonu esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olan hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya böbrek arterstenozu dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ilaçlarlatedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ileilişkilendirilmiştir.

T? V" 1W ri* Bu belge

Belge Do]^asm^ür^e£i^hW^ertanxl^yoS.G

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddi

3/32

hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

Renal yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA PLUS kullanıldığında potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir.

EXCALİBA PLUS'ın şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Renal yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretikle ilişkili azotemi meydana gelebilir.

Progresif böbrek yetmezliği görülürse diüretik tedavinin kesilmesi düşüncesiyle tedavinin dikkatli bir şekilde yeniden değerlendirilmesi gerekir. Yakın zamanda böbrektransplantasyonu yapılmış hastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda(kreatinin klirensi<12 ml/dk) EXCALİBA PLUS uygulaması ile ilgili deneyim yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı (RAAS):

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığıve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlarbulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin IIreseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hepatik yetmezlik:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin ve olmesartan medoksomile maruz kalım artar (bkz. Bölüm 5.2).

Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler, hepatik koma halinihızlandırabilir.

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA PLUS dikkatle kullanılmalıdır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

EXCALİBA PLUS kullanımı, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

*, il Buıbelse. süvenli elektronikıimmileimzaJannMatırı i- •,•

lyMtrayspafe gtsnpzu ^obstrüktif higfntopiiyıard^yomyuofiyatib.

EXCALİBA PLUS'ın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunan

4/32

hastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları, genellikle, renin anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermezler. Dolayısıyla, EXCALİBA PLUS'ın buhastalarda kullanılması önerilmez.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını azaltabilir. Diyabetik hastalarda, insülinin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlamaları gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisisırasında gizli diabetes mellitus aşikar duruma gelebilir. Kolesterol ve trigliseriddüzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkili oldukları bilinen istenmeyenetkilerdir. Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi meydana gelebilir ve yatkınhastalarda guta neden olabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolitlerinin izlemi yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine neden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolit dengesizliğinin uyarıbelirtileri ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, uykulu olma, huzursuzluk, kas ağrılarıveya kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve mide bulantısı veya kusmagibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer sirozu olan hastalarda, brisk diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullananhastalarda hipokalemi riski çok daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

Öte yandan özellikle kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda EXCALİBA PLUS'ın bir bileşeni olan olmesartan medoksomil ile tedavi anjiyotensin-IIreseptörlerinin (ATi) antagonizmine bağlı olarak hiperkalemiye neden olabilir. Risk altındakihastalarda serum potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir. EXCALİBA PLUS'ınpotasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya dapotasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanımı serumpotasyum düzeylerini artırabileceğinden potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz.Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretik kaynaklı hiponatremiyi azaltacağı veya önleyeceği konusunda bir bilgi yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafif olur ve çoğu zaman tedavigerektirmez.

Tiyazid diüretikleri, bilinen bir kalsiyum metabolizma bozukluğu olmayan durumlarda kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyumkonsantrasyonlarına neden olabilirler.

Hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroit fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Tiyazidlerin, idrarla magnezyum neden olabilir.

5/32

Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi meydana gelebilir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, EXCALİBA PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibe edilmesi sonucunda, duyarlı bireylerde böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir.

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin faaliyetine bağlı olabilen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonisti iletedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümleilişkilendirilmiştir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III veIV), pulmoner ödem için bildirilen görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipingrubunda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyum kanalblokörleri; kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini artırabileceğinden konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sprue-benzeri enteropati:

Çok nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ile birkaç yıl sonrasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronikdiyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların bağırsak biyopsisi genellikle villöz atropigöstermiştir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başkabelirgin bir etiyolojinin bulunmadığı durumlarda olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir veyeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşmeolmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal efüzyon akut miyop ve sekonder dar açılı glokom:

Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı kusuru olan koroidal efüzyon, kısa süreli akut miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yolaçabilir. Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrı içerir ve busempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut daraçılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi,hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınçkontrol altına alınamazsa acil tıbbi ve cerrahi tedavileri başvurulması düşünülebilir.Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir riskfaktörü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin sürdürülmesinin gerekli olduğudüşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için tesis edilen bir güvenlilikprofili uygun alternatif anti hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiktensonra, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olmasıdurumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:

EXCALİBA PLUS, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde endike değildir.

6/32

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer EXCALİBA PLUS tedavisi sırasında ışığa duyarlılıkreaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretik tedavinin yenidenbaşlatılması gerekli ise, güneş ışığı veya yapay (suni) UVA ışınlarına maruz kalan alanlarınkorunması önerilmektedir.

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Diğer

Diğer tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması miyokard enfarktüsü veyainme ile sonuçlanabilir.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesiolanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozusun aktif hale gelebildiği veya alevlenebildiği bildirilmiştir.

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi olmesartanın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda, siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşüktür. AncakEXCALİBA PLUS ile yapılan siyah ırktan hastaların katıldığı (%30) üç klinik çalışmadanbirinde bu etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

EXCALİBA PLUS kombinasyonuyla ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve nadiren anjiyotensin II reseptörü

7/32

antagonistleriyle eş zamanlı olarak uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonunda geri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, lityumun böbrek klirensitiyazidlerce düşürülür ve sonuç olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Dolayısıyla,EXCALİBA PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).Kombinasyon kullanımının zorunlu olduğu durumlarda serum lityum düzeylerinin dikkatleizlenmesi önerilir.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımBaklofen:

Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar:

NSAİD'ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve seçici olmayan NSAİD'ler) tiyazid diüretiklerin ve anjiyotensin II reseptörü antagonistlerinin antihipertansif etkisiniazaltabilir.

Böbrek fonksiyonu sorunlu olan bazı hastalarda (örn. su kaybı olan hastalar veya böbrek fonksiyonu sorunlu olan yaşlı hastalarda), siklooksijenazı ve anjiyotensin II reseptörantagonistini inhibe eden ajanların bir arada uygulanması, olası akut böbrek yetmezliği dahilolmak üzere böbrek fonksiyonunda genellikle geri dönüşümlü olan daha fazla bozulmayaneden olabilir. Dolayısıyla, kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır.Hastalar yeterli derecede hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra vesonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Hesaba katılması gereken eş zamanlı kullanım

Amifostin:

Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar:

EXCALİBA PLUS'ın kan basıncını azaltıcı etkisi diğer antihipertansif ilaçların kullanımıyla artabilir.

Alkol, barbiturat, narkotikler veya antidepresanlar:

Ortostatik hipotansiyon şiddetlenebilir.

Olmesartan medoksomil ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemive böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:

Belge Do

serum potasyum düzeylerini (bkz. Bölüm 4.4) serum potasyumunda artışa neden olabilir. Potasyumu etkileyecek ilaçların

8/32

EXCALİBA PLUS ile birlikte reçete edilmesi gerekirse serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

Ek Bilgi

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t_ı/2'yidüşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önceuygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelamhidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Antasit (alüminyum magnezyumhidroksit) ile tedavidensonra olmesartanın

biyoyararlanımında orta derecede bir azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin varfarinin farmakokinetik özellikleri veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikler üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir,

Olmesartanın insan sitokromu P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

in vitro

klinik olarak anlamlı inhibitör etkisi yoktur ve sıçan sitokrom P450 aktivitesiüzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşük düzeyde olmuştur. Yukarıdasayılan sitokrom P450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla olmesartan arasında klinikolarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Amlodipin ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkileri

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bufarmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bunedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncını düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez.

pv , t /• /•• \.Bu belge

Belge Dot^r^o^en

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir. Hiperkalemi

9/32

riskinden dolayı, malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokorleriyle birlikte eş zamanlı uygulamasındankaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ilaçlara etkileri:

Amlodipinin kan basıncını düşürme etkisi diğer

antihipertansif

ilaçlarına kan basıncı düşürme etkisini artırır.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin çoklu dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatine göre simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullananhastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmışdeğildir. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastayaamlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğindetakrolimus dozunun ayarlanması gerekir.

Rapamisin Mekanik Hedef (mTOR) İnhibitörleri:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ileamlodipin, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artışgözlemlenmiştir. EXCALİBA PLUS'ın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporinmaruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli vegerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:

Hidroklorotiyazidin potasyum tüketen etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler,laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum veyasalisilik asit türevleri). Dolayısıyla, bunlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

10/32

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim reçinelerinin mevcudiyetinde bozulur.

Dijital glikozitler:

Tiyazid kaynaklı hipokalemi veya hipomagnezemi, dijitalis kaynaklı kardiyak aritmilerin başlamasına sebep olabilir.

Serum potasyum bozukluklarının etkilendiği ilaçlar:

EXCALİBA PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar (örn. dijital glikozitler ve antiaritmikler) ve torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen ilaçlar (bazıantiaritmikler dahil) ile uygulandığında serum potasyumunun periyodik izlenmesi ve EKGönerilir; hipokalemi torsades de pointes için predispozan faktördür:

- Sınıf Ia

antiaritmikler (örn.

kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

- Sınıf III

antiaritmikler (örn.

amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, kloropromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siamemazin, sülpirid, sultoprid, amisüliprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

- Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin):

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid ile artırılabilir.

Antikolinerjik ilaçlar (örn. atropin, biperiden):

Gastrointestinal motilite ve mide boşaltım hızının düşüşüyle tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlılıklarının artışı.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın doz ayarı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olarak olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Beta-blokorler ve diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidlerle artabilir,

Presör aminler (örn. noradrenalin):

Presör aminlerin etkisi azalabilir,

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn. probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):

Ürikozürik ilaçların dozlarının ayarlaması gerekli olabilir çünkü hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini artırabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artış gerekli olabilir.Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık insidansını artırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etki riskini artırabilir.

Sitotoksik ilaçlar (örn.

siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik ilaçların böbrekten atılımını azaltabilir ve miyelosüpresif etkilerini

11/32

artırabilir.

Salisilatlar:

Yüksek dozda salisilatlar kullanıldığı durumda hidroklorotiyazid salisilatın santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla hemolitik aneminin oluştuğunu gösteren bildirimler olmuştur.

Siklosporin:

Siklosporinle eş zamanlı tedavi hiperürisemi riskini ve gut tipi komplikasyonları artırabilir.

Tetrasiklin:

Tetrasiklinler ile tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı ürede tetrasiklinin indüklediği artış riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle EXCALİBA PLUS'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir

.Gebelik dönemi

Gebelik döneminde tüm trimesterlerde EXCALİBA PLUS kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan medoksomil

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebelik döneminde kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk üç aylık döneminde ADE-inhibitörleriyle tedavi görmenin ardından teratojenite riskiyle ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte küçük bir risk artışıihtimal dışı bırakılamaz. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile ilgili kontrollüepidemiyolojik veriler olmamasına rağmen, bu ilaç sınıfı için de benzer riskler mevcutolabilir. Sürekli anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlilik profili bulunanalternatif anti hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda, anjiyotensin IIreseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif birtedavi başlatılmalıdır.

Belge Dol AxYnUy _{# ##} Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gpv.tr/saglik-titck-ebys _

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi görmenin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios ve

12/32

kafatası kemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin gebeliğin 2. trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, renal fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesiönerilmektedir. Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlarhipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid

Gebelik sırasında, özellikle ilk üç aylık dönem boyunca, hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde 2. ve 3. üç aylık dönem sırasında kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeyesokabilir ve sarılık, elektrolik denge bozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonataletkiler yaratabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonuveya preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Amlodipin

Gebelikte maruziyet olayları ile ilgili sınırlı sayıdaki veriler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetüsün sağlığı üzerinde zararlı bir etkiye sahip olduğunugöstermemektedir. Ancak doğum eyleminin uzaması riski bulunabilir.

Laktasyon Dönemi

Emzirme döneminde EXCALİBA PLUS tavsiye edilmemektedir ve özellikle bir yeni doğan veya prematüre bebeğin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgilidaha iyi güvenlik profiline sahip alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternaldozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır.Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme/etmemeveya amlodipin tedavisine devam etme/ etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı veamlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir. Dihidropiridintipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer. Emzirme sırasında olmesartan ve amlodipinkullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde EXCALİBA PLUS kullanımıönerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veya prematüre bebeklerin anne sütüylebeslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlilik profillerine sahipalternatif tedaviler tercih edilir.

Hidroklorotiyazid anne sütüne az miktarda geçmektedir. Yüksek dozlarda tiyazid yoğun

..Bubelgetronik wı>/ja ile Hn^imıvnttıfrpj * _{nT T TC},, •i

INI , INHIDE EDEBILIR., EXCALİBA PLUS

₊ın • emzirme • , sırasında

Belge raKip7raresı:nttps:/A¥ww.turEiye.gov.tr/sagiik-EitcK-eDys

emzirme sırasında kullanılırsa doz mümkün olan

en alt düzeyde tutulmalıdır.

13/32

Üreme Yeteneği/Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir.

Amlodipinin üreme yeteneği üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan bir çalışmad, erkek üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespitedilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. Ancak, antihipertansif tedavi alan hastalarda baş dönmesini de içeren sersemlik hali, başağrısı, mide bulantısı veya yorgunluğun ara sıra meydan gelebileceği ve bu semptomlarınreaksiyon verme yeteneğini bozabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle tedavinin başındaolmak üzere dikkatli davranılması önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

EXCALİBA PLUS güvenliliği amlodipin ve hidroklorotiyazid ile birlikte olmesartan medoksomil alan 7.826 hasta üzerindeki klinik deneylerde incelenmiştir.

Klinik çalışmalar, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar; EXCALİBA PLUS ve aynı zamanda her bir bileşenin güncelgüvenlilik profiline dayanarak ayrı ayrı olmesartan medoksomil, amlodipin vehidroklorotiyazid için Tablo 1'de özetlenmiştir.

EXCALİBA PLUS ile tedavi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyon periferik ödem, baş ağrısı ve baş dönmesini de içeren sersemlik halidir.

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında aşağıda belirtilen terminoloji kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 - <1/10)

Yaygın olmayan (>1/1.000 - <1/100)

Seyrek (>1/10.000 - <1/1.000)

Çok seyrek (< 1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

14/32

(kist ve polip dahil) karsinom) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni Çok seyrek Seyrek Trombositopeni Yaygın olmayan Çok seyrek Seyrek Kemik iliği depresyonu Seyrek Nötropeni/agranülositoz Seyrek Hemolitik anemi Seyrek Aplastik anemi Seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik reaksiyon Yaygın olmayan İlaca karşı aşırı duyarlılık Çok seyrek Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi Yaygın olmayan Seyrek Hipokalemi Yaygın olmayan Yaygın Anoreksi Yaygın olmayan Glikozüri Yaygın Hiperkalsemi Yaygın Hiperglisemi Çok seyrek Yaygın Hipomagnezemi Yaygın Hiponatremi Yaygın Hipokloremi Yaygın Hipertrigliseridemi Yaygın Çok yaygın Hiperkolesterolemi Çok yaygın Hiperürisemi Yaygın Çok yaygın Hipokloremik alkaloz Çok seyrek Hiperamilazemi Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Konfüzyon durumu Seyrek Yaygın Depresyon Yaygın olmayan Seyrek Apati Seyrek İrritabilite Yaygın olmayan Huzursuzluk Seyrek Ruhsal değişiklikler (anksiyete dahil olmaküzere) Yaygın olmayan Uyku bozuklukları (uykusuzluk dahilolmak üzere) Yaygın olmayan Seyrek Sinir sistemi «asüi^arı1RG83Yi1 Baş dönmesini de Y aygın Belge Ta Yaygın ip Adresi:https://w\ Yaygın ?w. turkiy e. go v. tr/s Yaygın glik-titck-ebys Baş ağrısı Yaygın Yaygın Yaygın Seyrek

15/32

Postüral baş dönmesi Yaygın olmayan Presenkop Yaygın olmayan Disguzi Yaygın olmayan Hipertoni Çok seyrek Hipoestezi Yaygın olmayan Parestezi Yaygın olmayan Seyrek Periferik nöropati Çok seyrek Uyku hali Yaygın Senkop Yaygın olmayan Konvülsiyonlar Seyrek İştah kaybı Yaygın olmayan Titreme Yaygın olmayan Ekstrapiramidal bozukluk Bilinmiyor GÖZ hastalıkları Görme bozukluğu (görmede bulanıklık vediplopi dahil) Yaygın Seyrek Lakrimasyon azalışı Seyrek Miyopun kötüleşmesi Yaygın olmayan Ksantopsi Seyrek Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu(bkz. Bölüm 4.4) ? Bilinmiyor Koroidal efüzyon Bilinmiyor Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Yaygın olmayan Yaygın olmayan Seyrek Kulak çınlaması Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar uğralama Kodu: lRG83Yn Çarpıntı Yaygın Yaygın Taşikardi Yaygın olmayan Miyokart enfarktüsü Çok seyrek Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi veatriyal fibrilasyon dahil) Yaygın olmayan Seyrek Anjina pektoris UyZ 1 AxS3kORG83Z 1 Ax YnUy ronik imza ile imzakBelge Tal Yaygın olmayan nmıştır. ip Adresi:https://w\ Yaygın olmayan (anjina pektorisin kötüleşmesi! dahil) glik-titck-ebys

16/32

Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Yaygın Seyrek Yaygın olmayan Ateş basması Yaygın olmayan Yaygın Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan Vaskülit (nekrotizan anjiit dahil) Çok seyrek Seyrek Tromboz Seyrek Embolizm Seyrek Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Öksürük Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan Bronşit Yaygın Dispne Yaygın Seyrek Farenjit Yaygın Rinit Yaygın Yaygın olmayan Akut interstisyel pnömoni Seyrek Solunum zorluğu Yaygın olmayan Pulmoner ödem Seyrek Gastrointestinal hastalıklar Diyare Yaygın Yaygın Yaygın Mide bulantısı Yaygın Yaygın Yaygın Yaygın Konstipasyon Yaygın Yaygın Ağız kuruluğu Yaygın olmayan Yaygın olmayan Karın ağrısı Yaygın Yaygın Yaygın Değişen bağırsak alışkanlıkları (diyare vekabızlık dahil) Yaygın Meteorizm Yaygın Dispepsi Yaygın Yaygın Gastrit Çok seyrek Gastrik irritasyon Yaygın Gastroenterit Yaygın Gingival hiperplazi Çok seyrek Paralitik ileus Çok seyrek Pankreatit Çok seyrek Seyrek Kusma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Sprue-benzeri enteropati (bkz. Bölüm4.4) Çok seyrek Hepato-bilier hastalıklar uğralama Kodu: lRG83\ıı Hepatit Çok seyrek Sarılık (intrahepatik kolestatik ikter) ronik imza ile imzak nmıştır. Çok seyrek Seyrek UvZ 1 Ax Ş 3 ky Rü-8 3Z1 Ax Y nUy Akut kolesistit BelgeTal ip Adresi:https:/7w\ ?w. turkiy e. govAr/s; Uyrek Deri ve deri altı Alopesi Yaygın

17/32

doku hastalıkları olmayan Anjiyoödem Seyrek Çok seyrek Alerjik dermatit Yaygın olmayan Eritema multiforme Çok seyrek Eritem Yaygın olmayan Kutanöz lupus eritamatöz benzerireaksiyonlar Seyrek Ekzantem Yaygın olmayan Yaygın olmayan Eksfolyatif dermatit Çok seyrek Hiperhidrosis Yaygın olmayan Işığa karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları Çok seyrek Yaygın olmayan Kaşıntı Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Purpura Yaygın olmayan Yaygın olmayan Quincke ödemi Çok seyrek Döküntü Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kutanöz lupus eritamatözün tekraraktivasyonu Seyrek Toksik epidermal nekroliz Bilinmiyor Seyrek Cilt renk değişimi Yaygın olmayan Stevens-Johnson sendromu Çok seyrek Ürtiker Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kas-iskelet Kas spazmı Yaygın Seyrek Yaygın bozuklukları, Eklem şişmesi Yaygın bağ dokus ve kemik Kas zayıflığı Yaygın olmayan Seyrek hastalıkları Ayak bileği şişmesi Yaygın Artralji Yaygın olmayan Artrit Yaygın Sırt ağrısı Yaygın Yaygın olmayan Parezi Seyrek Miyalji roııik imza ile imzah Yaygın olmayan Yaygın olmayan uğralama Kodu: lRG83Yı MlM3ağM?: Belge Ta Y AYGıN v w. turkiy e. go v. tr/s ıglik-titck-ebys Böbrek ve idrar Polakiüri Yaygın

18/32

yolu hastalıkları Üriner frekans artışı Yaygın olmayan Akut böbrek yetmezliği Seyrek Hematüri Yaygın İdrar yapma bozukluğu Yaygın olmayan Noktüri Yaygın olmayan İnterstisiyel nefrit Seyrek Böbrek yetmezliği Seyrek Seyrek Üreme sistemi ve memehastalıkları Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Jinekomasti Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Asteni Yaygın Yaygın olmayan Yaygın Periferal ödem Yaygın Yaygın Yorgunluk Yaygın Yaygın Yaygın Göğüs ağrısı Yaygın Yaygın olmayan Ateş Seyrek Grip benzeri semptomlar Yaygın Letarji Seyrek Halsizlik Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ödem Çok yaygın Ağrı Yaygın Yaygın olmayan Yüzde ödem Yaygın olmayan Araştırmalar uğralama Kodu: lRG83Yı Kan kreatinin seviyesinde artış Yaygın Seyrek Yaygın Kan üre seviyesinde artışı Yaygın Yaygın Yaygın Kan ürik asit seviyesinde artış Yaygın Kan potasyum seviyesinde azalma Yaygın olmayan Gamma glutamil transferaz artışı Yaygın olmayan Alanin aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Aspartat aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Karaciğer enzimlerinde artış UyZ 1AxS3kORG83Z1AxYnUy ;ronik imza ile imzal<BelgeTa Yaygın nmıştır. cip Adresi:https://w Çok seyrek (çoğunluklakolestaz ile'ttttarli)d ıglik-titck-ebys Kan kreatin fosfokinaz Yaygın

19/32

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz, Bölüm 4,4 ve 5,1),

ülmesartan medoksomil ve amlodipinin sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve EXCALİBA PLUS,olmesartan medoksomil monoterapisi veya amlodipin monoterapisi için halen adversreaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir(Tablo-2),

Tablo 2: Olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	İlaca karşı aşırı duyarlılık
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Üst abdominal ağrı
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Libido azalması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Çukur bırakan ödem
	Yaygın olmayan	Letarji
Kas-iskeleti bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan	Kol ve bacaklarda ağrı

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve EXCALİBAPLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya hidroklorotiyazid monoterapisi için halenadvers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıktabildirilmiştir (Tablo:3).

Tablo 3: Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Sinir sistemi hastalıkları	Seyrek	Bilinç bozuklukları (bilinç kaybı gibi)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Egzama
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan	Kol ve bacaklarda ağrı
Araştırmalar	Seyrek	Ortalama hemoglobin ve hamatokrit değerlerde ufak düşüşler

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır, Raporlama

Belge Do

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www,titck,gov,tr; e-posta: tufam@titck,gov,tr; tel:08003140008; Faks:03122183599).

20/32

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Maksimum EXCALİBA PLUS dozu günde 1 kez 40 mg/10 mg/25 mg'dır. EXCALİBA PLUS'ın insanlardaki doz aşımıyla ilgili bilgi yoktur. EXCALİBA PLUS'ın doz aşımının enolası etkisi hipotansiyondur.

ülmesartan medoksomilin doz aşımının en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir.

Amlodipinin doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku daiçeren veya buna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyonbildirilmiştir.

Hidroklorotiyazidle doz aşımı, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık doz aşımı belirtileri bulantıve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veyabelirli anti-aritmik ilaçların aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmilerişiddetlendirebilir

Tedavi:

EXCALİBA PLUS doz aşımı durumunda, semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tedavi ilaç alımından itibaren geçen süre ve görülen yan etkilerlebağlantılıdır.

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipinin yutulmasından hemen sonra veya 2 saate kadar aktif kömürün uygulanmasınınamlodipin emilimini büyük oranda azalttığı gösterilmiştir.

EXCALİBA PLUS'ın doz aşımına bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarıkaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktifkardiyovasküler sistem desteği gerektirir.

Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir.

Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, hızlı bir şekilde verilen tuz ve hacim replasmanıyla hasta sırtüstü pozisyonunda tutulmalıdır.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartan veya hidroklorotiyazidin dializ edilebilirliği bilinmemektedir.

Olmesartan ve hidroklorotiyazidin hemodiyalizle hangi derecede giderildiği belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonisti, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler. ATC kodu: C09DX03

21/32

Etki mekanizması

EXCALİBA PLUS anjiyotensin II reseptör antagonisti olan, olmesartan medoksomil, kalsiyum kanal blokörü olan, amlodipin besilat ve tiyazid diüretik olan, hidroklorotiyazidkombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu kan basıncını her bir bileşenin tek başınasahip olduğundan daha fazla düzeyde düşürerek ek bir antihipertansif etki sağlar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Olmesartan medoksomil oral olarak etkin, seçici bir anjiyotensin II reseptörü (tip ATı) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktifhormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. AnjiyotensinII'nin etkileri, vazokonstriksiyon, aldosteron sentezi ve salımının uyarılması, kardiyakstimulasyon ve sodyumun renalreabsorpsiyonunu içermektedir. Olmesartan, vasküler düz kasve böbrek üstü bezi dahil dokulardaki AT_ı reseptörlerine anjiyotensin II'nin bağlanmasınıbloke ederek aldosteron salgılayıcı ve vazokonstriktör etkisini bloke etmektedir. Olmesartanınetkisi, anjiyotensin II'nin sentez yolu veya kaynağından bağımsızdır. Olmesartan tarafındanAnjiyotensin II (AT_ı) reseptörlerinin selektif antagonizması plazma renin düzeylerinde veAnjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışla ve plazma aldosteron konsantrasyonlarındabir miktar düşüşle sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun etkili azalma sağlamaktadır. İlk doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşifilaksi veyatedavinin aniden kesilmesinden sonra rebound hipertansiyonuna yönelik kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomilin günde bir kez kullanılmasıyla 24 saatlik doz aralığında etkili ve kan basıncı azalması sağlanır. Günde bir kez kullanım günde iki kez aynı toplam günlükkullanım ile kan basıncında benzer azalma sağlar.

Sürekli kullanım ile kan basıncındaki düşüşün önemli bir bölümü 2 haftalık tedaviden sonra görülse de kan basıncında maksimum azalma tedavinin başlamasından 8 hafta sonra eldeedilir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışmasında tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4.447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır. Ortalama 3,2 yıllık takip sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri veyaAnjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) hariç diğer antihipertansif ilaçlara ek olarakolmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil sonlanım noktası için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarınınayarlanmasından sonra bu risk azalması istatistiksel olarak anlamlı değildir. Olmesartangrubundaki hastaların %8,2'sinde (2.160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların%9,8'inde (2.139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

fi • -i ı ı , i Bu belsetronik imea ikkıı^aJan,

Bdge DoikⁱflSi^lKo^sa^nliBı»„no^kı^t§xsa^dSGo^lfflex^sasta_y^{n alanlarda}

(%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı

plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3

22/32

hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite(11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esasolarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olaylar nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26hasta (%1,2) - 15 hasta (%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) aşikar nefropatisi olan 577 randomize Japon ve Çin tip 2 diyabethastasında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır.Ortalama 3,1 yıllık takip sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri dahil diğer antihipertansifilaçlara ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik sonlanım noktası (Serum kreatinini düzeylerinin iki katına çıktığı ilk zamana kadargeçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97(%95 CI 0,75 - 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler sonlanım noktası olmesartanile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve plasebo ile tedavi edilen 53 hastada (%18,7) meydanagelmiştir. Birleşik kardiyovasküler sonlanım noktası, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşıplasebo alan 3 hastada (%1,1) kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastadagenel mortalite, 8'e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1)karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

EXCALİBA PLUS'ın amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyum kanalıblokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridine hem de dihidropiridin olmayanbağlanma alanlarına bağlandığını göstermektedir. Amlodipin, vasküler düz kas hücrelerine,kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir.Amlodipinin antihipertansif etkisi, arteryel düz kas üzerinde, periferal direncin dolayısıylakan basıncının azalmasına yol açan doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.Hipertansif hastalarda amlodipin, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun süreli azalmasağlamaktadır. Uzun süreli tedavi sırasında ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksi veya tedavininani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyon hastalarına terapötik dozların uygulanmasından sonra, amlodipin sırtüstü yatma, oturama ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalmasağlamaktadır. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızında veya plazma katekolamindüzeylerinde önemli değişikliklerle ilişkili değildir.

Normal böbrek fonksiyonuna sahip hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler direnci azaltırve filtrasyon fraksiyonunda değişime veya proteinüriye neden olmadanglomerül filtrasyon hızını ve etkili renal akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılmış hemodinamik çalışmalarda ve NYHA sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testine dayanan klinik çalışmalarda amlodipinin,egzersiz toleransıyla, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik bulgu ve semptomlarlaölçüldüğü gibi herhangi bir klinik gerilemeye neden olmadığı bulunmuştur.

23/32

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE-inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği hastalarında yapılan, uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasında(PRAISE-2), sabit dozlarda ADE-inhibitörleri, dijitaller ve diüretiklerin amlodipinin toplamkardiyovasküler mortalite üstünde etkisi olmadığı gösterilmiştir. Aynı popülasyondaamlodipin, plaseboya göre kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansında anlamlı farksergilemese de, artan pulmoner ödem raporuyla ilişkilendirilmiştir.

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyondabirinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/g (kalsiyum kanalblokörü) veya lisinopril 10-40 mg/g (ADE-inhibitörü) ile tiyazid grubu diüretik, klortalidon12,5-25 mg/gün'ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörübulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan > 6 ay önce)veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1),HDL-C < 35 mg/dL (% 11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen solventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9). Primer sonlanım noktasıölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir.Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primer sonlanım noktasıaçısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güven aralığı) (0,901,07) p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (kompozitkombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubunda klortalidon grubunagöre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95 GA [1,25-1,52]p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipin tedavisi ileklortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA [0,89-1,02]

p=0,20).

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tamamen bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorürün atılımmiktarlarını yaklaşık olarak eşit miktarlarda arttırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyonmekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidlerin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazmarenin etkinliğini ve aldosteron salgılamasını artırır ve daha sonra meydana gelen idrarpotasyum ve bikarbonat kaybını arttırır ve serum potasyumunui düşürür. Renin-aldosteronbağı, anjiyotensin II aracılığıyla kurulmaktadır; bu yüzden bir anjiyotensin II reseptörantagonistinin birlikte uygulanması, tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybını tersineçevirme eğilimindedir. Hidroklorotiyazidle, diürez başlangıcı yaklaşık 2 saat sonra meydanagelir ve doruk etkisi dozdan yaklaşık 4 saat sonra meydana gelirken etki yaklaşık 6-12 saatsürer.

Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid monoterapisi ile tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Klinik Çalışmaların Sonuçları

2.492 hastayla (%67 beyaz ırk) yapılan 12 haftalık, çift körlü, randomize, paralel gruplu çalışmada EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg ile tedavi diyastolik ve sistolik kanbasıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg,

i ,ıı• i_ABubeleş, güvenli eletaronikıimza ile imzalanmis|ır.11• •1_n

Belge DosSmxiko40¹8ffig^yxarB^{y hidrokloro}iiy^aeziadpi5re_smg_sv/Sw#mr^loy^digⁱvnr/_S10₁k

hidroklorotiyazid 25 mg ile tedaviden anlamlı olarak daha fazla azalmaya neden olur.

24/32

EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg'nin analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -3,8 ve -6,7 mmHgarasında ve otururken sistolik kan basıncı için -7,1 ve -9,6 mmHg arasındadır ve ilk 2 haftaiçinde meydana gelmiştir.

Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 12. haftada EXCALİBA PLUS 40 mg/10mg/25 mg için %64,3 iken karşılaştırılan ikili kombinasyon tedavi grupları için %34,9 ile%46,6 arasında değişmektedir.

2.690 hastayla (%99,9 beyaz ırk) yapılan ikinci bir, çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada EXCALİBA PLUS (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) 10 haftalık tedavi sonrası, diyastolik vesistolik kan basıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 20 mg artıamlodipin 5 mg, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 5 mg ve olmesartanmedoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile tedavilerden anlamlı olarak daha fazla azalmayaneden olur.

EXCALİBA PLUS'ın analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -1,3 ve -1,9 mmHg arasında ve otururkensistolik kan basıncı için -2,7 ve -4,9 mmHg arasındadır.

Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 10. haftada EXCALİBA PLUS için %52,4ile %58,8 ile karşılaştırıldığında ikili kombinasyon tedavi grupları için %42,7 ile %49,6arasında değişmektedir.

Randomize, çift kör, ekleme çalışmasında, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile 8 haftalık tedaviden sonra yeterli derecede kontrol edilmeyen 808 hastada (%99,9beyaz ırk), olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyonlakarşılaştırıldığında EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg tedavisi oturarak kanbasıncında sayısal olarak ek -1,8/-1,0 mmHg düşüşle ve EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25mg tedavisi oturarak kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı ek -3,6/-2,8 mmHg düşüşlesonuçlanmıştır. EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyon tedavisiolmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisi ilekarşılaştırıldığında gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin hedef kanbasıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%41,3 - %24,2); ikili kombinasyon tedavisi ileyeterli derecede kontrol edilemeyen gönüllülerde olmesartan medoksomil 40 mg artıamlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisiyle karşılaştırıldığında EXCALİBA PLUS 40mg/10 mg/12,5 mg üçlü kombinasyonla tedavi gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksekbir yüzdesinin hedef kan basıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%29,5 - %24,2).

EXCALİBA PLUS'ın antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak benzerdir ve diyabetli ve diyabetli olmayan hastalarda da benzerdir.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör

Belge Don^o;^körÜylı^ekufeⁿi^mn'^ıi ⁱⁿÇnt^lemiştir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

25/32

kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokorleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokorleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokorü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir (ayrıca bkz.Bölüm 4.4).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin eş zamanlı kullanımının sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak ilişkili etkisiyoktur.

EXCALIBA PLUS'ın normal sağlıklı yetişkinlerde oral uygulamasından sonra olmesartan, amlodipin ve hidroklorotiyazidin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5 - 3 saat, 6 - 8saat ve 1,5 - 2 saatte erişilir. EXCALIBA PLUS'dan olmesartan medoksomil, amlodipin ve

Bdge DohMİR§a^kloRu^otı^azi^d„\nyzemı^limG^kÂai^ı„uv^{e oranı a}y_]aıge^dozp^aJ^arr^datpo^lm^saur,âyⁿe

amlodipinin ikili sabit kombinasyonu ile hidroklorotiyazid tek bileşenli tableti birlikte uygulandığı zamanki veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin ikili sabit

26/32

kombinasyonu ile amlodipin tek bileşenli tableti birlikte uygulandığı zamanki oran ve miktarla aynıdır. Yiyecekler EXCALİBA PLUS biyoyararlanımını etkilemez.

Olmesartan medoksomil:

Emilim

:

Olmersartan medoksomil bir ön ilaçtır. Gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında barsak mukozasındaki ve portal kandaki esterazlar ile farmakolojik olarak hızlı bir şekildeolmesartan aktif metabolitine dönüştürülür. Plazma veya fizyolojik atıklarda bozulmamışolmesartan medoksomil veya bozulmamış yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir.Olmesartanın bir tablet formülasyonundan ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6'dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra 2 saat içinde olmesartan ortalama doruk plazma konsantrasyonu (C_maks) elde edilir ve olmesartan plazma konsantrasyonları, yaklaşık80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üstünde minimum etkisi vardır ve dolayısıyla olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak ilgili cinsiyete özgü herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,7) bağlanır ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşim olmaması iledoğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilir. İntravenözuygulama sonrasında ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Biyotransformasyon

:

Olmesartanın toplam plazma klirensi genellikle 1,3 l/sa'dır (CV %19) ve hepatik kan akımıyla (ca 90 l/sa) karşılaştırıldığında görece yavaştır. Tek bir oral ¹⁴C-işaretli olmesartanmedoksomil dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16'sı idrarla atılmıştır(büyük çoğunluğu doz uygulamasından sonra 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin geri kalanıdışkıyla atılmıştır. %25,6 sistemik biyoyararlanımına dayanarak absorbe edilen olmesartanınhem böbrekten (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer (yaklaşık %60) atılım ile temizlendiğisonucuna varılmıştır. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak saptanmamıştır.Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümüminimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı olanhastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eliminasyon:

Olmesartanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü, çoklu dozlamadan sonra 10 ile 15 saat arasında değişmiştir. 2-5 gün dozlamanın ardından kararlı duruma ulaşılmıştır ve 14 güntekrarlayan dozlamadan sonra başka birikme gözlenmemiştir. Böbrek klirensi yaklaşık 0,5 -0,7 l/sa'dır ve dozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

/~\11t Bu_xbelgetronikitmzaıile imzalanmıştır.-i ı j ı ı ı ı ı ı1

t Bu_xbelgetronik

itmzaıile imzalanmıştır.-

i ı j ı ı ı ı ı ı

1

Bdge DoOta&JanMiftim-a tosansasMap ^{80 m}g^{a k}aSe^aÇaa₁çınre^tse^kPo^r/alw4Rzr^lay^re^laoy§^klgaş^ı-^kteo-^le%^rya^k

doğrusal bir şekilde artmaktadır.

27/32

İlaç etkileşimleri:

Safra asidi ayırıcı maddesi bağlayıcı kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3.750 mg kolesevalam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulanması olmesartanın C_maks değerinde %28 azalma ve EAA'da %39 azalmaile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil, kolesevelam hidroklorürden 4 saat önceuygulandığında C_maks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha azetki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarılanma ömrü, eş zamanlı olarak veyakolesevelam hidroklorürden 4 önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz.Bölüm 4.5)

Amlodipin:

Emilim:

Amlodipin, oral terapötik doz uygulamasının ardından, doruk kan seviyeleri dozdan 6-12 saat sonra görülmek üzere iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında hesaplanmıştır.Amlodipinin emilimi eş zamanlı gıda alımından etkilenmez.

Dağılım

:

Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ile 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 l/kg'dır.

İn vitro

çalışmalar, dolaşımdaki amlodipininin yaklaşık %97,5'inin plazmaproteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 35-50 saat olup, günde bir defa dozlamayla tutarlıdır. Amlodipin büyük ölçüde karaciğer tarafından inaktif metabolitlerinemetabolize edilir.

Eliminasyon:

Amlodipin karaciğer tarafından kapsamlı bir şekilde inaktif metabolitlerine metabolize edilir, ana bileşiğin %10'u ve metabolitlerin %60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hi drokl orotiyazi d:

Emilim:

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon içinde oral uygulamasının ardından hidroklorotiyazidin doruk konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre dozlamadansonra 1,5 ile 2 saattir.

Dağılım:

Hi drokl orotiyazi d plazmada %68 proteine bağlıdır ve görünür dağılım hacmi 0,83 - 1,14 l/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve idrarla neredeyse tamamen değişmeden etkin madde olarak atılır.

-pı • •.Bu belge

Belge

Oral dozun yaklaşık %60'ı, 48 saatte değişmemiş etkin madde olarak atılmaktadır. Böbrek klirensi yaklaşık 250 - 300 ml/dk'dır. Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarılanma

28/32

ömrü 10 - 15 saattir.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı EXCALİBA PLUS'ın kullanıldığı çalışmalarda esansiyel hipertansiyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarına ait sonuçları sunma zorunluluğunu kaldırmıştır.

Yaşlılar (65 yaş veya üstü):

Hipertansif hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA daha genç yaş grubunda hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2),

Bu, en azından kısmen bu grup hastalarda azalan böbrek fonksiyonu ile ilgili olabilir. Yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynı olsa da doz artırılırken dikkat gösterilmelidir.

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaşlı hastalarda ve genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artışlarayol açacak şekilde azalma eğilimindedir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA veeliminasyon yarılanma ömründe artış bu çalışmada hasta yaş grubu için beklendiği gibidir(bkz, Bölüm 4.4),

Sınırlı veriler, hidroklorotiyazid sistemik klirensinin hem sağlıklı hem de genç sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılan hipertensif yaşlı hastalarda azaldığını ortaya koymuştur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı kontrol grubuna kıyasla sırasıyla hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA %62, %82 ve%179 oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4,2 ve 4.4), Olmesartan medoksomilin farmakokinetiközellikleri hemodiyaliz uygulanan hastalarda incelenmemiştir.

Amlodipin, büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize olmaktadır. %10'u idrarla değişmeden atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler böbrek yetmezliğiderecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda, amlodipin normal dozda uygulanabilir. Amlodipindiyaliz ile atılamamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid yarılanma ömrü uzamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulamanın ardından, olmesartan EAA değerleri, sırasıyla hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ilgili eşleşen sağlıklı kontrol grubundakilerden %6 ve%65 daha yüksektir. İnceleme grubundaki sağlıklı kişilerde, hafif karaciğer yetmezliği olanhastalarda ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 2 saatlik doz uygulama sonrasıbağlanmamış fraksiyon sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41'dir. Orta dereceli karaciğeryetmezliği olan hastalarda, tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA'nı eşleşensağlıklı kontrollerde yine yaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği olan ve incelemegrubundaki sağlıklı kişilerde olmesartan ortalama C_maks değerleri benzerdir. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Belge Do _

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin kullanımı ile ilgili çok sınırlı klinik veri vardır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmakta ve yarılanma ömrü

29/32

uzamaktadır ve bu da EAA'da yaklaşık %40-%60 artışa yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği, hidroklorotiyazid farmakokinetik özelliklerini belirgin ölçüde etkilemez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Olmesartan medoksomil/ Amlodipin /Hidroklorotiyazid kombinasyonu

Sıçanlarda tekrarlanan doz toksisitesi çalışması, olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin kombine uygulanmasının ayrı ayrı ajanların daha önce bildirilmiş vemevcut toksisitelerini artırmadığını veya yeni herhangi bir toksisiteye neden olmadığını vetoksikolojik olarak sinerjik bir etki ile sonuçlanmadığını göstermiştir.

Ayrı ayrı etkin maddelerin iyi anlaşılan güvenlilik profillerine dayanarak EXCALİBA PLUS için ek bir mutajenite, karsinojenite ve üreme toksisitesi çalışması yapılmamıştır.

Olmesartan medoksomil

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmasında olmesartan medoksomil diğer ATi reseptör antagonistleri ve ADE-inhibitörleri ile benzer etkiler göstermiştir: kan üresinde(BUN) ve kreatininde yükselme; kalp ağırlığında düşüş; kırmızı hücre parametrelerinde(eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşüş; böbrek hasarında histolojik gösterge (böbrekepitelinin rejeneratif lezyonu, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin dilatasyonu).Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler diğer ATıreseptör antagonisti ve ADE-inhibitörleri ile yapılan ön klinik çalışmalarında da meydanagelmiştir ve sodyum klorürün eş zamanlı uygulanmasıyla azaltılabilir.

Diğer AT_ı reseptör antantagonistleri gibi olmesartan medoksomilin de,

in vivoin vitro

hücre kültürlerinde kromozom kırılma insidansını artırdığı bulunmuştur. Kapsamlıgenotoksisite testi programının genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanıngenotoksik etki göstermesinin uzak ihtimal olduğunu ortaya koymaktadır. Olmesartanmedoksomil sıçanlarda veya transgenik farelerde karsinojenik değildir

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil doğurganlığı etkilememiştir ve hiçbir teratojenik etkinlik kanıtına rastlanmamıştır. Diğer anjiotensin II antagonistleri ilebenzer şekilde yavrunun sağkalım oranı azalmış ve böbreğin pelvik dilatasyonu geç hamilelikdöneminde ve emzirmede maruz kalmalarından daha sonra görülmüştür. Tavşanlardafetotoksik etki endikasyonuna rastlanmamıştır.

Amlodipin

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda doğum tarihinde gecikme, doğumsüresinde uzama ve yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

Üreme bozukluğu

2

ŞüSn^daEcolS ifflg&gtflz :öⁿw^ew^r\^lieffyemoa^krs_sⁱamu-mcklft^syaⁿ

dozunun 8 katı*) verilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce ve dişilerde

çiftleşmeden 14 gün önce) doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Erkek

30/32

sıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer bir dozda amlodipin besilatla tedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcı hormon ve testosterondaazalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertoli hücresi sayısında daazalma tespit edilmiştir

Karsinogenez, mutagenez

İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenitekanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m bazında 10 mg'lık önerilen maksimumklinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen dozayakınken, sıçanlarda durum böyle değildir.

Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

*50 kg'lık hasta ağırlığına göre Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deneysel modellerde genotoksik veya karsinojenik etkilerde belirsiz veriler sunmuştur. Ancak, insanlarda kapsamlıhidroklorotiyazid kullanım deneyimi ile neoplazma arışı arasında bir ilişki gösterilememiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Prejelatinize mısır nişastası Silislenmiş mikrokristalin selülozKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Film kaplama

Polivinil alkol Makrogol 3350Titanyum dioksit (E171)

Talk

Sarı Demir (III) oksit (E 172)

Kırmızı Demir (III) oksit (E 172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

Dogml ^aytKodu: lRG83YnUyZlAxS3kORG83ZlAxYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

31/32

25⁰C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Lamine poliamid / alüminyum / polivinil klorür / alüminyum blister.

28 ve 84 film tabletli ambalajlar

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

MENARİNİ İlaç San. ve Tic. AŞ.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building Kat: 7-834485 Maslak, Sarıyer/İSTANBULTel.: 0 212 467 11 11Faks.: 0 212 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

2019/549

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

32/32