Erelzi 25 Mg/0,5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERELZİ® 25 mg/0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Etanercept *....................................25 mg

* Etkin madde etanercept, Rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak Çin Hamster Over (CHO) hücre dizisinde üretilmiş bir insan tümör nekroz faktör reseptör proteini olan birbiyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat.....................13,52 mg/mL

Sodyum klorür.................................1,5 mg/mL

Sukroz.................................................10 mg/mL

Sodyum hidroksit.................................pH ayarlayıcı

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Subkütan enjeksiyon için çözelti

Çözelti berrak ve renksiz veya soluk sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

ERELZİ yetişkinlerde metotreksat dahil (kontrendike değil ise), hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda tek başına veya metotreksatile birlikte aktif romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

ERELZİ metotreksata karşı intolerans olduğunda veya metotreksat ile devam eden tedavinin uygun olmadığı durumda monoterapi olarak uygulanabilir.

ERELZİ önceden metotreksat ile tedavi edilmemiş yetişkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

Romatoid artrit hastalarında, tek başına veya metotreksat ile birlikte ERELZİ kullanımında X-ışınları ile ölçüm sonuçları hastalık ile ilgili yapısal zararın ilerlemesinin yavaşladığınıgöstermiştir.

Jüvenil idiyopatik artrit (JİA)

ERELZİ;

• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve adölesanlarda poliartrit (romatoid faktör pozitif veya negatif) ve yaygın

1/32

oligoartrit tedavisinde

• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 12 yaş ve üzeriadölesanlarda psöriatik artrit tedavisinde

• Konvansiyonel terapilere yeterli cevap alınamayan veya tolere edemeyen 12 yaşındanbüyük adölesanlarda entezit ilişkili artrit tedavisinde endikedir.

ERELZİ 2 yaşından küçük çocuklarda çalışılmamıştır.

Psöriatik artrit

ERELZİ yetişkinlerde hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda aktif ve ilerleyen psöriatik artrit tedavisi için kullanılır. Etanerceptin psöriatikartritli hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tipinderadyolojik hasarın ilerleme hızını azalttığı gösterilmiştir.

Aksiyel spondiloartrit

Ankilozan spondilit (AS)

ERELZİ erişkinlerde konvansiyel tedaviye yeterli cevap alınamayan ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit için, magnetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu (yüksek C reaktif proteinin (CRP) eşlik ettiği ya daetmediği) ancak radyolojik olarak AS kanıtı olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlarayetersiz yanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetişkinhastalarda endikedir.

Plak psöriazis

ERELZİ yetişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, ortaşiddette veya şiddetli plak psöriazis tedavisinde kullanılır.

Pediyatrik plak psöriazis

ERELZİ diğer sistemik tedaviler (metotreksat, siklosporin) veya fototerapi ile yeterli derecede kontrol edilemeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaşından büyük çocuk veadölesanlarda ciddi kronik plak psöriazisin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ERELZİ tedavisi romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, non-radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psöriazis veya pediyatrik plakpsöriazis tanı ve tedavisinde uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler (18 yaş ve üstü)

Romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit tedavisinde haftada 50 mg optimal terapötik cevap sağlar; ERELZİ haftada bir defa (50 mgsubkütan enjeksiyon veya eşzamanlı olarak iki 25 mg subkütan enjeksiyon) veya iki defa (3 - 4gün arayla 25 mg subkütan enjeksiyon) uygulanabilir.

Mevcut veriler yukarıda sıralanan tüm endikasyonlar için klinik cevabın çoğunlukla 12 haftalık

2/32

tedavi süresince elde edildiğini göstermektedir. Bu zaman aralığında tedaviye yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam etme kararı dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Psöriazis tedavisinde önerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg'dır. Alternatif olarak, 12 hafta süreyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardından haftada ikidefa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ERELZİ tedavisine, remisyon eldeedilene kadar maksimum 24 hafta devam edilmelidir. Yetişkin hastalar doktorunundeğerlendirmesine ve bireysel hasta ihtiyaçlarına göre aralıklı veya sürekli olarak tedaviedilebilir. 12 haftalık tedaviye cevap vermeyen olgularda tedaviye devam edilmemelidir. Bazıerişkin hastalarda 24 haftadan daha uzun süreli devamlı tedavi verilmesi uygun olabilir.ERELZİ ile tekrar tedavinin gerektiği durumda, yukarıda belirtilen tedavi süresi tavsiyesineuyulmalıdır. Doz, haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg olmak üzere devam edilir.

Uygulama şekli:

Enjektörün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan hastalar veya iğne kılıfını ellemek durumunda olan hastaya bakan kişiler,etanercept kullanmadan önce, doktorlarına danışmalıdırlar.

Etanercept, üst bacak, karın veya üst kola subkütan enjeksiyon ile uygulanır. Enjeksiyon bölgesi değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondan en az 3 cm uzaktaolmalıdır. Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyonYAPILMAMALIDIR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda doz hastanın vücut ağırlığına ve hastalığa bağlıdır. 62,5 kg'dan az ağırlığa sahip hastalar diğer etanercept ürünlerini mg/kg bazında doğru dozdakullanmalıdırlar. 62,5 kg ve üzeri ağırlıkta hastalar belirli dozda Etanercept kullanıma hazırenjektör veya kullanıma hazır kalem kullanabilirler.

JİA:

ERELZİ 25 mg Enjektör haftada iki kez, dozlar arasında 3-4 gün bırakarak, 0,4 mg/kg (her doz için maksimum 25mg'a kadar) veya haftada bir kez 0,8 mg/kg (her doz için maksimum50 mg'a kadar) olacak şekilde, subkütan enjeksiyon ile uygulanır.

4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda klinik ilaç geliştirme programı çerçevesinde klinik araştırma yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilikverileri, 2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik profilinin haftada bir kez subkütanuygulanan 0,8 mg/kg alan yetişkinler ve 4 yaşından büyük çocuklarda görülen ile benzerolduğunu göstermektedir.

3/32

ERELZİ'nin 2 yaşından küçük çocuklarda aktif JİA tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriazis (6 yaş ve üzeri)

Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada bir kez olmak üzere 0,8 mg/kg'dır (tek dozda maksimum 50 mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.

ERELZİ ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol izlenmelidir. Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0,8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum50 mg).

6 yaşından küçük plak psöriyazis hastalarında ERELZİ kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarına gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama 18-64 yaş yetişkinlere önerilen ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın etkin maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin bulunduğu durumlarda kullanılmamalıdır. Aktif tüberküloz, kronik veya lokalizeenfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ERELZİ tedavisinebaşlanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi ERELZİ için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaşaltındakilere göre daha yüksektir._

Hastalar, etanerceptin ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak (standart sapma; 7 ila 300 saat arasında) ERELZİ ile tedaviden önce, tedavisırasında ve sonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir.

Etanercept kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz ve invazif fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere diğer fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar

TNF-alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara (protozoa dahil) bağlıölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilenciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bunun sonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölümmeydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçıenfeksiyon riski (örn. endemik mikozlara maruz kalma) dikkate alınmalıdır.

ERELZİ ile tedavi gören hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda yakından takip edilmelidir. Hastada ciddi düzeyde enfeksiyon veya sepsis gözlenirse etanercept

4/32

uygulaması derhal durdurulmalıdır. Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonu olan hastalarda etanercept tedavisi uygulanmamalıdır. Tekrarlayan veyakronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile, diyabet gibi hastanın enfeksiyonlara direnciniazaltan durumlarda etanercept kullanımı düşünülüyorsa azami dikkat göstermelidir.

Tüberküloz

Etanercept ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ERELZİ ile tedaviye başlamadan önce tüberküloz açısından yüksek risk altındaki her hasta aktif ya da latent enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme kişiseltüberküloz geçmişi veya tüberkülozla daha önceden olası bir temasın olması, daha öncedengörülmüş veya halen görülmekte olan immünosupresif tedaviyi kapsayan ayrıntılı biranamnezi içermektedir. Tüm hastalara tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibiuygun tarama testleri uygulanmalıdır. Özellikle şiddetli hastalığı olan veya immünitesizayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının yanıltıcı olma riski hatırdatutulmalıdır.

Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ERELZİ tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz ('latent') tanısı konmuşsa, latent tüberkülozuntedavisi için ERELZİ tedavisine başlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine başlanmasıgerekmektedir. Bu durumda, ERELZİ tedavisinin uygulamasıyla elde edilecek fayda/riskdengesi dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tüm hastalar ERELZİ tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı,düşük dereceli ateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması içinbilgilendirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde etanercepti de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar;anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarınıda içerir. ERELZİ ile tedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için testedilmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif olan hastalar için hepatit B tedavisindeuzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Daha önceden HBV ile enfekte olmuşhastalara ERELZİ uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi boyunca vetedavinin sonlandırılmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBV enfeksiyonununbelirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastaların TNFantagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair uygunveriler bulunmamaktadır. HBV enfeksiyonu geliştiren hastalarda ERELZİ sonlandırılmalıve uygun destekleyici tedavi ile etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatit C'nin kötüleşmesi

Etanercept alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ERELZİ dikkatli kullanılmalıdır.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda etanercept başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi

5/32

bildirimleri olmuştur.

ERELZİ ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ERELZİ ve anakinra'nın birlikte uygulanmasıyla ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinin tek başına ERELZİ'ye oranla arttığı düşünülmektedir. Bu kombinasyonun daha fazla birklinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

ERELZİ ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda etanercept ve abatasept'in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinikyararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

Alerjik reaksiyonlar

Enjektörünün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bu kişilere ERELZİuygulanması alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

Etanercept kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddialerjik veya anaflaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda etanercept kullanımına derhalson verilmeli ve uygun bir tedavi başlatılmalıdır.

İmmünosupresyon

TNF'nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle, etanercept dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kansergelişmesine karşı savunma mekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan veetanercept ile tedavi gören 49 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırıduyarlılık reaksiyonu, immünoglobulin seviyesinin baskılanması veya efektör hücrepopülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgular görülmemiştir.

İki jüvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulguları ve belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemliderecede maruz kalan hastalarda ERELZİ tedavisine geçici süre ara verilmesigerekmektedir ve bu hastalara Varicella Zoster immünoglobulini ile profilaktik tedaviyapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresyon altında olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ERELZİ'nin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç)

Pazarlama sonrası dönemde etanercept kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (göğüs ve akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimleralınmıştır.

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıldığında, lenfoma sıklığında artışgözlenmiştir. Ancak, lenfoma oluşumu ender olarak görülmüştür ve plasebo hastalarınıntakip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır. Pazarlamasonrası dönemde TNF antagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor

6/32

edilmiştir. Uzun süreli, yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma ve lösemi riskinin artması risk tahminini zorlaştırmaktadır. Güncelbilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi veya diğermalignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalardaTNF antagonisti ile tedavi başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devamedilmesi değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.

ERELZİ kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Pazarlama sonrası düzenekte etanerceptin de dahil olduğu TNF antagonistleri ile tedavi edilen (18 yaşından küçük hastalarda başlatılan tedavi) çocuklar, adolesanlar ve genç erişkinlerde (22yaşına kadar) bazıları ölümcül olan maligniteler raporlanmıştır. Olguların neredeyse yarısındalenfoma bildirilmiştir. Diğer olgularda, immünosüpresyonla ilişkili nadir maligniteleri deiçeren farklı maligniteler bildirilmiştir. TNF alfa antagonistleriyle tedavi edilen çocuklar veadolesanlarda malignite gelişim riski göz ardı edilemez.

TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Cilt kanserleri

Etanercept dahil olmak üzere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. Etanercept ile tedavi edilenhastalarda pazarlama sonrası dönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek raporedilmiştir.

Etanercept klinik çalışmalarının kontrollü bölümlerine ait sonuçların birleştirilmesiyle, özellikle psöriazis hastalarında olmak üzere etanercept kolunda kontrol hastalarına kıyasladaha fazla melanom dışı cilt kanseri vakası gözlemlenmiştir. Cilt kanseri riski yüksek olantüm hastalarda periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir.

Aşılar

Etanercept kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarid pnömokok aşılarına etkili B-hücre bağışıklık yanıtı verebilmektedir, fakat toplam antikor titrelerioldukça düşüktür ve etanercept kullanmayan hastalar ile kıyaslandığında az sayıda hastadaantikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumun klinik açıdan önemibilinmemektedir. Canlı aşılar, etanercept ile birlikte verilmemelidir. Etanercept tedavisinebaşlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklamatakvimine uygun olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir.

Otoantikor oluşumları

ERELZİ ile tedavi, otoimmun antikorların oluşmasına neden olabilir.

Hematolojik Reaksiyonlar

Etanercept kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan nadir olarak pansitopeni ve çok nadir olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.

Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup etanercept tedavisi görmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. Etanercept kullanmakta olan tüm hastalar kan diskrazisi veyaenfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk) muhtemel belirti vesemptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardım istenmelidir. Bu tip

7/32

hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespit edilir ise etanercept kullanımı durdurulmalıdır.

Nörolojik Olaylar

Mültipl skleroz hastalarında etanercept tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, bu hastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinikçalışmalar hastalığın aktivitesinde artış göstermiştir. Etanercept ile tedavi gören hastalardanadir olarak SSS'de demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.8 YanEtkiler).Kombinasyon tedavisi

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, etanercept ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulaması sonucunda bilinen güvenlilik sonuçlarıdışında bir sonuca rastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile etanerceptkombinasyonunun güvenlilik profilinin, tek başına etanercept veya metotreksat uygulanançalışmalarda bildirilen profiller ile benzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonungüvenliğini değerlendirmek açısından uzun süreli çalışmalar devam etmektedir. Hastalıkmodifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile etanerceptin kombinasyonhalinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ERELZİ'nin kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek ve karaciğer bozukluğu

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, farmakokinetik verilere dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalarda yapılan klinik çalışmalar sınırlıdır.

Konjestif kalp yetmezliği

Hekimler konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ERELZİ kullanırken dikkatli olmalıdır. Etanercept kullanmakta olup presipitasyon faktörleri bulunan ya da bulunmayan hastalarda,konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar bildirilmiştir. Önceden bilinenkardiyovasküler hastalığı olmayan hastaları da içeren az sayıda (< %0,1) yeni konjestif kalpyetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Bu hastalardan bazıları 50 yaşın altındadır. Konjestif kalpyetmezliğinde etanercept kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birininverileri, etanercept grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bireğilim olduğu ihtimalini düşündürmüştür. Ayrıca, konjestif kalp yetmezliği tedavisindeinfliksimab (TNF-alfa'ya bağlanan monoklonal antikor) kullanımının değerlendirildiği birklinik çalışma, infliksimab verilen hastalar arasında mortalite artışından dolayı erkensonlandırılmıştır.

Alkole bağlı hepatit

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle etanercept veya plasebo ile tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada,etanerceptin etkisiz olduğu belirlenmiş ve etanercept ile tedavi edilen hastalarda 6 aysonrasında mortalite oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ERELZİ

8/32

alkole bağlı hepatit tanısı alan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ERELZİ kullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit vakaları olan hastalarda dikkatliolmalıdır.

Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması

Median olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glukokortikoidleri içeren) ek olarak etanercept ile de tedavi gören 89 yetişkin hastadayapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, Wegener granülomatozunda etanerceptin etkili birtedavi olduğu gösterilememiştir. Etanercept kullanan grupta değişik tipte nonkutanöztümörlere, standart tedavi uygulanan hastalara oranla kaydadeğer oranda daha fazlarastlanmıştır.EtanerceptinWegener granülomatozu tedavisinde kullanılması

önerilmemektedir.

Özel Popülasyonlar

Geriyatrik Popülasyon

Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında etanercept kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında adversolaylar, ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılartedavi edilirken dikkat edilmeli ve enfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

ERELZİ tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli ulusal bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir(bkz. Aşılar).

Jüvenil İdiyopatik Artrit (JIA) hastalarında inflamatuvar barsak hastalığı (IBH) ve üveit

Etanercept ile tedavi edilen JIA hastalarında IBH ve üveit bildirimleri olmuştur.

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriERELZİ ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Etanercept ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına etanercept veya anakinra uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlaraçısından yüksek bir orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, etanercept ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, kombinasyon tedavisi alanhastalarda etanercept ile tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon(%7) ve nötropeni geliştiği gözlenmiştir. Etanercept ve anakinra kombinasyonu klinikolarak sağlanan faydayı artırmadığından, birlikte kullanımları tavsiye edilmemektedir.

ERELZİ ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması

Klinik çalışmalarda etanercept ve abatasept'in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin

9/32

görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

ERELZİ ve sülfasalazin tedavisinin birlikte uygulanması

Bir klinik çalışmada daha önceden sülfasalazin kullanmakta olan bir gruba etanercept eklenmiş ve tek başına etanercept veya sülfasalazin alan gruplarla karşılaştırıldığındaortalama beyaz kan hücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir.Bu etkileşimin klinikteki önemi bilinmemektedir. Hekimler, etanercept ile birlikte sülfasalazinkullanımında dikkat etmelidir.

Etkileşime girmediği ilaçlar:

Klinik denemelerde, etanercept ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sülfasalazin dışında), non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), analjezikler ve metotreksatkullanıldığında herhangi bir etkileşim rapor edilmemiştir.

Digoksin ve varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ERELZİ tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyonyöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ERELZİ gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanercepte bağlı olarak fetüste veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Etanercept plasentayı geçmektedir ve hamileliği sırasında etanercept ile tedavi edilmiş kadın hastaların doğurduğu bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Bu durumun kliniketkisi bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ERELZİdozundan sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarakönerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

ERELZİ'nin emzirme sırasındaki güvenliliği değerlendirilmemiştir. Etanerceptin SC uygulamanın ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda SC

10/32

uygulamayı takiben, etanercept süte geçmiştir ve yavruların serumlarında tayin edilmiştir. Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak immünoglobulinler insan sütüne geçebilir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ERELZİ tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve ERELZİ tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fare ve tavşanlar üzerinde yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanercepte bağlı fetüste veya yeni doğan farede herhangi bir zarar görülmemiştir.

Etanerceptin doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve makine kullanımına etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, şişkinlik, kaşınma, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunumyolu enfeksiyonları, bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), alerjik reaksiyonlar,otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.

Etanercept kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ERELZİ gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasını etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ERELZİ kullanan 100 hastada 1'denazını etkiler. Raporlar, ölümcül ve hayatı tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisiiçermektedir. Etanercept kullanımı ile birlikte göğüs, akciğer, cilt ve lenfoma dahil çeşitlimaligniteler bildirilmiştir.

Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonları da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir.Etanercept kullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarakperiferik demiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar vevaskülit bildirilmiştir.

Diğer istenmeyen etkiler

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastaları arasında ciddi advers olayların sıklığı, etanercept ile tedavi edilen 1341 hastada %1,4, plasebo verilen 766 hastada%1,4'tür.Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler pazarlama sonrası raporlara

dayanmaktadır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri enfeksiyonlarını içeren)*

11/32

Yaygın olmayan: Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, septik artrit, sepsis ve parazitik enfeksiyon)*.

Seyrek: Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak üzere invazif fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonlar)*

Bilinmiyor: Listeria, Hepatit B reaktivasyonu

Neoplazm benign, ıııalignan ve belirlenmemiş (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Melanom dışı cilt kanserleri* (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Lenfoma, melanom (bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor: Lösemi, Merkel hücreli karsinom (bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Seyrek: Anemi, lökopeni, nötropeni, pansitopeni*

Çok seyrek: Aplastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar (bkz. Deri ve subkütan doku hastalıkları), otoantikor oluşumu*

Yaygın olmayan: Sistemik vaskülit (anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vaskülit dahil)

Seyrek: Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazm dahil), sarkoidoz Bilinmiyor: Makrofaj aktivasyon sendromu*, dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Nöbet, multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar (bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil periferal demiyelinizanolaylar (bkz. Bölüm 4.4)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Üveit, sklerit

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Konjestif kalp yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: İntertisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitis dahil) *

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde yükselme, otoimmün hepatit**

**Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Deri ve subkütan doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, anjiyoödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakilerdahil), melanom dışı deri kanserleri

12/32

Seyrek: Kutanöz vaskülit (lökositoklastik vaskülit dahil), Stevens-Johnson sendromu, eritem multiform

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Subakut kutanöz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus benzeri sendrom

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı, şişkinlik)*

Yaygın: Ateş

*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.

Seçilmiş yan etkilerin açıklamaları Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca etanercept uygulanan 4.114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecindemetotreksatla birlikte etanercept ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinikçalışmalarda gözlenen oran ve insidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenensonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur. Etanercept ile tedavi edilen 240 psöriatik artrithastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakasıbildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351 ankilozan spondilit hastası ile yapılanklinik çalışmalarda, etanercept tedavisi gören hastalarda 6 malignite raporlanmıştır. 2,5yıla kadar süren çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazis çalışmalarında, etanercept iletedavi edilen 2711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43 melanom dışı deri kanserirapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında etanercept ile tedavi edilen 7416 hastadan toplam 18'inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında etanercept kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyonbölgesi reaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5gündür. Etanercept tedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu içinhiçbir tedavi uygulanmamıştır ve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya daoral antihistaminik gibi topikal ilaçlar almıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamandaenjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu ile birlikte daha önceki enjeksiyonbölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin eşzamanlı ortaya çıkmasışeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür. Bu reaksiyonlargeçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı %3,4 iken

13/32

etanercept ile tedavi gören hastalarda yaklaşık %13,6'dır.

Ciddi Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (öldürücü, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülmesıklığında artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile etanercept tedavisi gören romatoid artritlihastaların % 6,3'ünde ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler(çeşitli bölgelerde), bakteriyemi, bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit,endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağızenfeksiyonları, osteomiyelit, otitis, peritonit, pnömoni, piyelonefrit, sepsis, septik artrit,sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yaraenfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına etanercept veya metotreksat veya ikisininkombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmadaciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğugözlenmiştir. Fakat bu çalışma metotreksat ile etanercept kombinasyonu uygulamasınınenfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, etanercept ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur.Etanercept ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında selülit,gastroenterit, pnömoni, safra kesesi iltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit,

Streptokokkal

fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve apseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır.Çift kör ve açık etiketli psöriatik artrit çalışmalarında, 1 hasta ciddi bir enfeksiyonraporlamıştır (zatürre).

Etanercept kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, mikobakteriler (tüberküloz dahil), virüsler ve mantar yeralır. Bunların bazıları, romatoid artritlerine (bkz. Bölüm 4.4) ek olarak altta yatan koşulları(diyabet, konjestif kalp yetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyonların olduğu bir geçmişgibi) taşıyan hastalarda etanercept tedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonrakibirkaç hafta içinde meydana gelmiştir. Etanercept tedavisi bilinen sepsisi olan hastalardaölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel

(ListeriaLegionellaCandida, Pneumocystis, AspergillusHistoplazma''PneumocystisOtoantikor Oluşumu

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrithastalarında, yeni pozitif ANA (ANA >1:40) gelişen hasta yüzdesi, etanercept ile tedaviedilen hastalarda (%11), plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif

14/32

anti- çift-zincirli DNA antikorlar gelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (etanercept ile tedavi edilen hastalarda %15'e karşılık plasebo alan hastalarda %4) ve

Crithidia luciliae

tayini ile (etanercept ile tedavi edilen hastalarda %3'e karşılık plaseboalan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipin antikorlar geliştirenhastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur.Etanerceptin uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisibilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoidlupusu ile uyumlu döküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkilerbildirilmiştir.

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

İntersitisyel akciğer hastalığı

İntersitisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı ERELZİ ve anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, etanerceptin anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına etanercepte kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş vehastaların %2'sinde (3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1000/mm³).Nötropenik olan bir hastada, hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4ve 4.5).

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Etanerceptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarının çift kör periyodlarında beraberinde metoreksat olmadan tek başına etanercept alan hastalarda karaciğerenzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0,54 olmuştur (yaygın olmayansıklık). Etanercept ile metotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinikçalışmaların çift kör periyodlarında karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidansoranı) %4,18 olmuştur (yaygın sıklıkta).

Pediyatrik popülasyon:

Jüvenil idiopatik artriti olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık vetip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığındagörülen farklılıklar ve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil kronik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayaktan tedavi gören pediyatrikpopülasyonda sıklıkla gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.

Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları,kutanöz ülser, özefajit/gastrit, A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus veyumuşak doku ile ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır.

JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43'ünde

15/32

(%62) etanercept aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortaya çıkmış ve 12-ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58hastada, enfeksiyonların şiddeti benzer bulunmuştur. Jüvenil idiyopatik artrithastalarındaki advers olayların türleri ve oranları, romatoid artriti olan erişkin hastalardaetanercept ile yürütülen çalışmalarda görülenlere benzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir.Bazı advers olaylar, 3 ay süreyle etanercept alan 69 jüvenil idiyopatik artrit hastasında, 349erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir. Bu advers olaylar, başağrısı (hastaların %19'unda, 1,7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1,0 olay / hasta yılı), karınağrısı (%19, 0,74 olay / hasta yılı) ve kusma (%13, 0,74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası kaynaklardan, etanercept ile tedavi edilen JIA hastalarında IBH (inflamatuvar barsak hastalığı) ve üveit bildirimleri olmuştur. Bu bulgular çok az sayıdahastada ilacın kesilmesi ile kaybolmuş ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya çıkmıştır(positive rechallenge) (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli birçalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılançalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamıştır. Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m² olarak intravenözuygulanan yükleme dozunu takip eden, haftada iki kez 16 mg/m² subkütan olarakuygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastası yanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftadaiki kez subkütan 62 mg etanercept uygulamış ve herhangi bir istenmeyen etkiylekarşılaşmamıştır.

Etanerceptin antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etanercept, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş, insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75 (TNFR2/p75) ve insan IgG1-Fc proteininin birleştirilmesi ile elde edilen birinsan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75-Fc füzyon proteinidir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa)

ATC kodu: L04AB01 Bu ürün bir biyobenzerdir.

16/32

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris'te deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar molekülleraracılığıyla düzenlenir. Etanercept etkisini, TNF'nin hücre yüzeyindeki TNFR'lerebağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF'ebağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanercept, TNF'nindüzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veyaproteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. Psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarında da TNFmiktarları yükselir. Ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarındada TNF miktarları yükselir.

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesine sebep olur.

ERELZİ TNF'in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir: 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktörreseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR'lere çaprazbiçimde bağlanmaları esasına dayanır. Etanercept gibi çözülen dimerik reseptörler,monomerik reseptörlere kıyasla TNF'ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve kendi hücrereseptörlerine bağlanan TNF'nin çok daha güçlü kompetitif inhibitörleridir. Bunlarailaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılarolarak kullanılması, etanerceptin serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olanyetişkinlerdeki bir çalışmanın, non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdekibir çalışmanın, plak psöriazisi olan yetişkinlerdeki dört çalışmanın, JİA ile ilgili üççalışmanın ve plak psöriazis olan pediatrik hastalardaki bir çalışmanın verilerisunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

Etanerceptin etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye ediciantiromatizmal ilaçla (DMARD'lar) tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234yetişkin hasta değerlendirilmiştir. Altı ardışık ay boyunca haftada iki kez subkütan olarak10 mg veya 25 mg etanercept veya plasebo uygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanınbulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarak romatoidartritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

17/32

Etanercept ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla etanercept%62 ve %59, placebo %23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla etanercept %41 ve%40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarındaplaseboya karşı etanercept p<0,01).

Etanercept alan olguların yaklaşık %15'i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5'ten düşük olmuştur. Etanercept alan hastalarda klinik yanıtlargenellikle tedavi başlangıcından 1 - 2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıtalınır. Doz yanıt orantısallığı görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mgarasındadır. Etanercept, hem ACR kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıtkriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit hastalığı aktivite ölçümlerindeplasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3 ayda bir fonksiyonkaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumu altalanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollerekıyasla etanercept alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

Etanerceptin sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilipardından etanercept tedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden etanercept alanhastalarınkine benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalarara vermeden etanercept aldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlargörülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografikdeğerlendirmelerin kullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada etanerceptinetkililiği metotreksat ile karşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkütan (SC) yolla10 mg veya 25 mg dozlarda etanercept uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20 mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir.Etanercept 25 mg ile 2 hafta içindeki etki başlangıcı dahil klinik iyileşme, öncekiçalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam etmiştir. Hastalar, başlangıçta1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. Etanercept 25 mg tedavisi 12 aydabelirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44'ü normal bir HAQ skoruna ulaşmıştır(0,5'ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'ndadeğişiklik olarak ifade edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24.aylarda değerlendirilmiştir. 10 mg etanercept dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasarüzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir. Etanercept 25 mg hem 12 hem de 24 aydaerozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksatve etanercept 25 mg arasında TSS ve JSN'deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

18/32

Radyografik Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda Etanercept ile Metotreksatın Karşılaştırılması

O IUTX

Etanersept 25 mg

*p caos

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD'a yeterli yanıtvermeyen 682 yetişkin hastada tek başına etanercept (haftada iki kez 25 mg), tek başınametotreksat (haftada bir kez 7,5 ila 20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlananetanercept ile metotreksat kombinasyonunun klinik etkililik, güvenlilik ve radyografikprogresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde etanercept tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındakiiyileşme monoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur(bulgular aşağıdaki tabloda gösterilmiştir). Etanercept monoterapi sine ve metotreksatmonoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde etanercept için belirginavantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

19/32

12 Ayda Klinik Etkililik Bulguları: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda Etanercept, Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde EtanerceptinKarşılaştırılması
Sonlanım noktası	Metotreksat (n = 228)	Etanercept (n = 223)	Etanercept + Metotreksat (n = 231)
ACR Yanıtları^a
ACR 20	%58,8	%65,5	%74,5^f'°
ACR 50	%36,4	%43,0	%63,2^f'°
ACR 70	%16,7	%22,0	%39,8^f'°

DAS
Başlangıç skoru^b	5,5	5,7	5,5
52. Hafta skoru^b	3,0	3,0	2,3^f'°
Remisyon^c	%14	%18	%37^f,°

HAQ
Başlangıç	1,7	1,7	1,8
52. Hafta	1,1	1,0	0,8^f'°
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır.c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır. İkili karşılaştırma p-değerleri: f = Etanercept + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p <0,05 ve O = Etanercept + metotreksat ile Etanercept karşılaştırması için p < 0,05.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre etanercept grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmadaher iki monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

3.0 2.5 H

a²⁰

'iZh

;SJD -I$j

cj¹¦¦

"Ö

SJ

:01.0H

Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda Etanercept, Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde Etanerceptin Karşılaştırılması(12 Aylık Bulgular)

2.Al

Metotreksat

Etanersept

Etanerse pt+Metotreksat

1-fiA

1.12

0.52*

a o.5 h

0.32 0.21*

¥

-0.54^

o.o

-0.5

-1.0

ra

-0.23 t-t

4L3A'

—TSS — - Erozyonlar - —JSN—

20/32

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = Etanercept ile metotreksat karşılaştırması için p < 0,05, t = Etanercept + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p < 0,05 veO = Etanercept + metotreksat ile Etanercept karşılaştırması için p < 0,05.

Etanercept monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde etanercept için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.Benzer şekilde, metotreksat monoterapisine kıyasla etanercept monoterapisi için belirginavantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde etanercept grubunda 24 ayda progresyonolmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına etanercept ve tek başınametotreksat gruplarına kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0,05).Tek başına etanercept ve tek başına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur(p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıp progresyon görülmeyen hastalarınoranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan etanercept 50 mg'ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği veetkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kezetanercept 50 mg ve 153 hasta haftada iki kez etanercept 25 mg almıştır. Her iki etanercepttedavi rejiminin güvenlilik ve etkililik profilleri 8. haftada RA'nın belirti ve semptomlarıaçısından benzer bulunmuştur; 16. haftada, iki etanercept uygulaması arasında farkgözlenmemiştir. Tek doz 50 mg/mL etanercept enjeksiyonu aynı anda iki adet 25 mg/mLenjeksiyon ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

Etanerceptin etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktifpsöriatik artritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birinesahiptirler: (1) distal interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodülyokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5)spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı>2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plakpsöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAID (%86), DMARD (%80) vekortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar (>2ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler. 6ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg etanercept (romatoid artritli hastalardaki dozbelirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonundahastalar toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir.Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

21/32

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Psöriatik Artriti Olan Hastaların Yanıtları
	Hastaların Yüzdesi
	Plasebo	Etanercept^a
Psöriatik Artrit Yanıtı	n=104	n=101

ACR 20
3 Ay	15	59^b
6 Ay	13	50^b

ACR 50
3 Ay	4	38^b
6 Ay	4	37^b

ACR 70
3 Ay	0	11^b
6 Ay	1	9^c

PsARC
3 Ay	31	72^b
6 Ay	23	70^b
a: haftada iki kez 25 mg Etanercept SC b: p<0,001, Etanercept vs plaseboc: p<0,01, Etanercept vs plasebo

Etanercept alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. Etanercept, hastalıkaktivitesinin tüm ölçümleri açısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş(p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzerbulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksikullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Fonksiyon kaybı indeksi skoru,plaseboya göre, etanercept ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tüm zamannoktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdakitabloda sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyongösterdiği kabul edilen bir analizde, etanercept grubunda 12 ayda progresyon olmayan(TSS değişimi <0,5) hastaların oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur(sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). Etanerceptin radyografik progresyon üzerindeki etkisi,ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda korunmuştur. Poliartiküler simetrikeklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarında yavaşlama gözlenmiştir.

22/32

Toplam Sharp Skorunda Başlangıca Göre Ortalama (SE) Yıllık Değişim
	Plasebo	Etanercept
Süre	(n=104)	(n=101)
12 Ay	1,00 (0.29)	-0,03 (0,09)^a
SE = standart hata a: p=0,0001

Etanercept tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle etanerceptin etkililiği konusunda kanıtlaryetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olanhastalarda yapılan çalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

Etanerceptin etkililiği haftada iki kez 25 mg etanercept ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, buhastaların 203'ü etanercept ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277)18-70 yaşlarında aktif ankilozan spondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS;ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VAS skorlarının >30 olmasışeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırt ağrısı içinortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10sorunun ortalaması. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabildozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkütan olarak 25 mg etanercept(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebouygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3'ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterdekötüleşme olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşmeolması şeklinde aynı kriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, etanercept ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

23/32

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Ankilozan Spondiliti Olan Hastaların Yanıtları
	Hastaların Yüzdesi
Ankilozan Spondilit Yanıtı	Plasebo	Etanercept
	N=139	N=138
ASAS 20
2 hafta	22	46^a
3 ay	27	60^a
6 ay	23	58^a
ASAS 50
2 hafta	7	24^a
3 ay	13	45^a
6 ay	10	42^a
ASAS 70
2 hafta	2	12^b
3 ay	7	29^b
6 ay	5	28^b
a: p<0,001, Etanercept vs p	asebo
b: p=0,002, Etanercept vs plasebo

Etanercept alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ektedavi alan veya almayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg etanercept ile haftada iki kezuygulanan 25 mg etanerceptin güvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50 mgve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda etanerceptin etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.Çalışmada aksiyel spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak ASiçin modifiye New York kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT - intent totreat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazlaNSAİİ'a yetersiz yanıtı veya intoleransı olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasındahastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez etanercept 50 mg veya plasebo aldılar. Primeretkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde %40'lık bir iyileşme vekalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92haftaya kadar haftalık 50 mg etanercept aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir.Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem veomurganın MRI sonuçları incelenmiştir.

Etanercept ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6'da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon veBASDAI 50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tablodagösterilmiştir.

24/32

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan

hastaların yüzdesi

___

12. haftada çift-kör klinik yanıtlar	Plasebo N=106 ila 109*	Etanercept N=103 ila 105*
ASAS**40	15,7	32,4^b
ASAS 20	36,1	52,4^c
ASAS 5/6	10,4	33,0^a
ASAS kısmi remisyon	11,9	24,8^c
BASDAI***50	23,9	43,8^b

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu *** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksia: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla Etanercept ile plasebo arasında

12. haftada etanercept alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı biriyileşme olmuştur. Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, etanercept ile tedaviedilen hastalarda 3,8 (n=95), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur(p<0,001). 104. haftada etanercept ile tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülenSPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik sakroiliak eklem için 4,64 (n=153)ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.

Etanercept; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşamkalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığındabaşlangıçtan 12. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşmegöstermiştir.

Etanercept alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi vefiziksel fonksiyonda gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangibir yeni güvenlilik bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyiişaret eden modifiye New York kriterlerine göre spinal X-ray'de bilateral Kademe 2 skorunailerlemiştir.

Plakpsöriazisli yetişkin hastalar

Hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majörsistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli dozuygulanan hastalar ile tanımlanır.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı etanerceptin etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalardadeğerlendirilmemiştir. Bunun yerine, etanerceptin güvenliliği ve etkililiği randomize, çiftkör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümündeprimer etkililik sonlanım noktası, her tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani PsöriazisAlan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşanhastaların oranı olmuştur.

25/32

1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plakpsöriazisi olan >18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 haftaboyunca haftada iki kez 25 mg etanercept (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzererandomize edilmiştir.

2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasındaminimum PASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hastadeğerlendirilmiştir. Etanercept, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mgveya haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftasıboyunca hastalar plasebo veya yukarıdaki üç etanercept dozundan birini almıştır. 12haftalık tedaviden sonra plasebo grubundaki hastalar körleştirilmiş etanercept tedavisine(haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif tedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçtarandomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam etmiştir.

3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterlerikullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mgetanercept veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftadaiki kez açık etiketli 25 mg etanercept almıştır.

4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterlerikullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg etanerceptveya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açıketiketli 50 mg etanercept almıştır.

1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla etanercept tedavisi uygulanan grupta(%30) anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir(p<0,0001). 24. haftada, etanercept tedavi grubundaki hastaların %56'sı PASI 75 yanıtınaulaşırken, plasebo uygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmalarınönemli bulguları aşağıda gösterilmiştir.

2., 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtlan

Yanıt (%)	2. Çalışma					3. Çalışma			4. Çalışma
	Plasebo	Etanercept				Plasebo	Etanercept		Plasebo	Etanerce	pt
	Plasebo	25 mg BIW		50 mg BIW		Plasebo	25 mg BIW	50 mg BIW	Plasebo	25 mg QW	50 mg QW
	n = 166 12 hafta	n = 162 12 hafta	n = 162 24 hafta^a	n = 164 12 hafta	n = 164 24 hafta^a	n = 193 12 hafta	n = 196 12 hafta	n = 196 12 hafta	n = 46 12 hafta	n = 96 12 hafta	n = 90 24 hafta^a
PASI 50	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*	9	69*	83
PASI 75	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*	2	38*	71
DSGA^b, temiz veyaneredeysetemiz	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*	4	39*	64

*p <0,0001, plaseboya kıyasla

a. 2. ve 4. çalışmalarda, başlangıçtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir kez Etanercept 25mg BIW veya 50 mg almaya başlaması nedeniyle 24. haftada plaseboyla istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır.

b. Dermatolog Statik Global Değerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 değerli bir ölçekte 0 veya 1 olaraktanımlanmıştır.

Etanercept alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra

26/32

da gözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150'si) ve nükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yansınınkaybı olarak tanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir.İlaçsız dönem sırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere,psöriazis semptomları aşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi vepsöriazis ile ilişkili ciddi advers olaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt verenhastalarda etanercept ile tekrar tedavinin yararını destekleyen kanıtlar vardır.

3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12. haftadaetanercept dozu haftada iki kez 25 mg'ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36.haftaya kadar PASI 75 yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alanhastaların PASI 75 yanıtı 12. ve 36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. Çalışmada, etanercept tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastalarınoranı (%38), plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışmaboyunca haftada bir kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24.haftada hastaların %71'i PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

Etanerceptin kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortayakoymamıştır. Sonuç olarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararınave hastanın bireysel ihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ERELZİ'ye karşı antikorlar

Etanercept'e karşı antikorlar, etanercept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır. Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikorgelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Klinik çalışmalarda onaylanmış etanercept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanercept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olgularınyaklaşık %6'sı, psöriatik artritli olguların %7,5'i, ankilozan spondilitli olguların %2'si,psöriazisli olguların %7'si, pediyatrik psöriazisli olguların %9,7'si ve jüvenil idiyopatikartritli olguların %3'ü şeklinde bulunmuştur.

Uzun dönem çalışmalarda (3,5 yıla kadar) etanercepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasındasaptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artritolgularının ve psöriazis olgularının %7'sinden azı şeklindedir.

Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

JİA'lı pediyatrik hastalar

Etanerceptin güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan

27/32

(poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan iki bölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında,metotreksata refrakter ya da toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenilidiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş; hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvarilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg) almaya devam etmiştir.Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa subkütan olarak 0,4 mg/kg (tek dozdamaksimum 25 mg) etanercept almıştır. İkinci bölümde 90. günde klinik yanıtı olan hastalaretanercept'de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo tedavisine randomize edilmişve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklem sayısı, hareketkısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyonel değerlendirmeve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden en azüçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olaraktanımlanan ACR Pedi30 (DOI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastalık alevlenmesi; altıJRA temel kriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazlabirinde >%30 iyileşme ve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51'i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde etanercepte devam eden 25 hastadan 6'sı (%24) hastalıkalevlenmesi geçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20'dir (%77)(p=0,007). İkinci bölümün başlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süreetanercept alan hastalarda >116 gün ve plasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinikyanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen hastalardan, etanercept alan bir kısım hasta3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam etmişken, plasebo alan hastalardaherhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar etanercept kullanımına devam etmiştir.Uzun dönem kullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranındaartış olmamıştır.

39'u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde etanercept monoterapisinin (n=103), etanercept artı metotreksatın(n=294) veya metotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliğideğerlendirilmiştir. Genel olarak, tek başına metotreksata kıyasla etanercept uygulananhastalarda enfeksiyonlar daha yaygın bildirilmiştir (%2'ye karşı %3,8) ve etanerceptkullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli olmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezitilişkili artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaşarasında) 12 hafta boyunca haftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozdamaksimum 50 mg) tedavi edilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACRPedi 30 kriterini karşılamış ve hassas eklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibisekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİAçalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

Etanercept tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı etanercept tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır.Ayrıca JİA olan hastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen etanercept dozununsonlandırılmasının veya azaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalaryapılmamıştır.

28/32

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Etanerceptin etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >⁰%10'unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211pediyatrik hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Uygun hastalar fototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikaltedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez etanercept 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla etanercepttedavisine randomize edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75)gözlenmiştir.

12 Haftada Pediyatrik Plak Psöriazis Sonuçları
	Etanercept Haftada Bir Kez 0,8 mg/kg(N=106)	Plasebo (N=105)
PASI 75, n (%)	60 (%57)^a	12 (%11)
PASI 50, n (%)	79 (%75)^a	24 (%23)
sPGA “temiz” veya “neredeyse temiz”, n (%)	56 (%53)^a	14 (%13)
Kısaltma: sPGA - statik Hekim Global Değerlendirmesi a. plaseboya karşı p<0,0001

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez etanercept 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyuncagözlenen yanıtlar, çift kör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Randomize tedavinin olmadığı dönemde, etanercepte yeniden randomize olmuş hastalarla karşılaştırıldığında hastalığı kötüleşen plaseboya randomize olmuş hastalar (PASI 75 yanıtınınkaybolması) önemli ölçüde daha fazladır. Devam eden tedavi ile yanıtlar 48 haftaya kadarkorunmuştur.

Haftada bir kez etanercept 0,8 mg/kg'nin (50 mg'ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan181 pediyatrik hastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. Etanerceptile uzun dönem deneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur veherhangi bir yeni güvenlilik bulgusu ortaya koymamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Etanercept, subkütan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76'dır. Haftada iki defaalınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur.25 mg'lık tek doz etanercept sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalamamaksimum serum konsantrasyonları 1,65 ± 0,66 pg/mL ve eğri altındaki alan da 235 ± 96,6pg.saat/mL olarak saptanmıştır.

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg etanercept uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg etanercept uygulanan (n=16) romatoid artrit

29/32

hastalarında sırasıyla Cmaks için 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Cmin için 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L ve kısmi EAA için 297 mgh/L ve 316 mgh/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli,tek doz, iki tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mL etanerceptenjeksiyonu, aynı anda uygulanan iki 25 mg/ml enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanercept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez etanercept 50 mg (N=154) ve haftada iki kezetanercept 25 mg (N=148) için sırasıyla 466 pg.sa/mL and 474 pg.sa/mL olmuştur.

Dağılım:

Etanerceptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir. Etanerceptin merkezi dağılım hacmi 7,6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Etanercept metabolizmasınıinceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar

bulunmamaktadır. Etanerceptin TNF'e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yoluile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanercept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit vepsöriazis hastalarında etanerceptin farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar veerkekler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanercept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanerceptdozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetersizliğinde özel bir doz ayarıyapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetersizliğinde artmış etanercept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanercept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanerceptin klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65 - 87 yaş grubu ile65 yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

JİA'lı hastalar:

Etanercept ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya

30/32

(4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg etanercept/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzerbulunmuştur. En küçük yaş grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara(12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır. Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (1017 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçükçocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları12., 24. ve 48. haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA'lıhastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanercept alan)görülenlere benzer bulunmuştur Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mgetanercept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

Metotreksat etanerceptin farmakokinetiğini etkilemez. Etanerceptin metotreksatın insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarakbelirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etanercept ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz-limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. Etanercept

in vitroin vivo

çalışmaların sonuçlarına göregenototoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ilekarsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleriyapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkütan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda etanercept letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir. Cynomolgusmaymunlarına, haftada iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen dozolan 25 mg'dan 27 kattan daha fazla EAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda(15 mg/kg) subkütan etanercept uygulaması doz-limitleyici veya hedef organ toksisitesigöstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit, susuz Sodyum sitrat dihidratSodyum klorürSukrozL-lisin HCl

Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcı)

Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.3. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

31/32

6.4. Raf ömrü

ERELZEnin raf ömrü, 2°C-8°C saklama koşullarında 24 aydır.

6.5. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

ERELZİ 25°C'nin altındaki sıcaklıklarda bir sefere mahsus olmak üzere 4 haftaya kadar saklanabilir ancak tekrar buzdolabına konmamalıdır. Buzdolabından çıkarılan ürün 4 haftaiçerisinde kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

Enjektörleri ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

6.6. Ambalajın niteliği ve içeriği

Parmak flanşlı iğne emniyet muhafazası, kauçuk iğne kılıfı ve plastik pistona sahip, paslanmaz çelik iğneli şeffaf cam enjektör (Tip I cam).

ERELZİ 1, 4 veya 12 kullanıma hazır enjektörlük ambalajlarda sunulur.

6.7. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyon öncesi, tek kullanımlık ERELZİ kullanıma hazır enjektörün oda sıcaklığına ulaşması için (yaklaşık 15-30 dakika) beklenir. Bu sırada iğne muhafazasıçıkarılmamalıdır. Çözelti berrak ile hafif opalesan arası, renksiz veya soluk sarı renkteolmalıdır ve küçük şeffaf veya beyaz renkte protein partikülleri içerebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz GmbH, Kundl /Avusturya adına Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No:6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/89

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:09.04.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

32/32