Emend 125 Mg/80 Mg/80 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EMEND® 125 mg/80 mg/ 80 mg Sert Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 kapsülde................................125 mg aprepitant

2 kapsülde................................80 mg aprepitant

Yardımcı maddeler:

125 mg kapsülde:

Sükroz.......................................................... 125 mg

80mg kapsülde:

Sükroz..........................................................80 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül

125 mg kapsül opak, pembe/beyaz renkli, üzerinde siyah renkle "462" ve "125 mg" yazılı.

80 mg kapsül opak, beyaz renkli, üzerinde siyah renkle "461" ve "80 mg" yazılı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EMEND erişkinlerde;

• diğer antiemetik ajanlarla birlikte, yüksek doz sisplatin dahil olmak üzere yüksekderecede emetojenik kanser kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kürleri ile oluşan akutve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesinde

• antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) ve siklofosfamid kombinasyon kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kürleri ile ilişkili bulantı veya kusmanınönlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmadan korunma

EMEND, bir kortikosteroid ve bir

53

antagonisti içeren tedavinin bir bölümü olarak 3 gün süreyle verilir. EMEND'in önerilen dozu kemoterapinin 1. gününde tedaviden 1 saat önce oralyoldan alınan 125 mg (1. gün) ve 2. ve 3. günün sabahları günde bir kez alınan 80 mg'dır.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki tedavi emetojenik kanser kemoterapisiyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde kullanılmıştır:

Yüksek Derece Emetojenik Kemoterapi Tedavisi

1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün EMEND 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral Alınmıyor Deksametazon 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral 8 mg oral Ondansetron 32 mg intravenöz Alınmıyor Alınmıyor Alınmıyor

1/17

EMEND 1. gün kemoterapi tedavisinden 1 saat önce ve 2. ve 3. günde sabahları oral olarak alınmıştır.

Deksametazon 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce ve 2-4. günlerin sabahında uygulanmıştır. Deksametazon dozu ilaç etkileşimleri dikkate alınarak seçilmiştir.

Ondansetron 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce intravenöz olarak uygulanır.

Orta Derece Emetojenik Kemoterapi Tedavisi

	1. Gün	2. Gün	3. Gün
EMEND	125 mg oral	80 mg oral	80 mg oral
Deksametazon	12 mg oral	Alınmıyor	Alınmıyor
Ondansetron	2 x 8 mg oral	Alınmıyor	Alınmıyor

EMEND 1. gün kemoterapi tedavisinden 1 saat önce ve 2. ve 3. günde sabahları oral olarak alınmıştır.

Deksametazon 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmıştır. Deksametazon dozu ilaç etkileşimlerini anlatmak için seçilmiştir.

Bir tane 8 mg ondansetron kapsül 1. gün ilk doz kemoterapi tedavisinden 30-60 dakika önce uygulanmıştır ve bir tane 8 mg kapsül kemoterapi tedavisinden 8 saat sonra uygulanmıştır.

Diğer kortikosteroidler ve 5-HT3antagonistleriyle kombinasyona ilişkin etkililik verileri sınırlıdır. Kortikosteroidlerle birlikte uygulama hakkında ilave bilgi için Bkz. Bölüm 4.5.Lütfen, birlikte uygulanan antiemetik tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Uygulama şekli:

EMEND bütün halinde yutulmalıdır. EMEND aç karnına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara doz ayarlaması yapılması gerekmez. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır ve şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalara dair herhangi bir veri yoktur. Aprepitant bu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

EMEND'in 18 yaşın altındaki çocuklarda yeterli etkililik ve güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Bu nedenle bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon(> 65 yaş):

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Cinsiyet

Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Irk

EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, EAA

o-24saatmaks

'ı beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla

2/17

%22 ve %31 daha yüksektir. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir. EAA

o-24saatmaksVücut Kütle İndeksi (BMI)

Vücut Kütle İndeksine (BMI) göre doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

EMEND pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalardaki veriler sınırlıdır ve şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalara ait veri yoktur. EMEND bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 etkileşimleri

EMEND, siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan, dar bir terapötik aralığasahip ve oral yoldan uygulanan etkin maddeleri eş zamanlı olarak alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca, irinotekan ile eşzamanlı uygulamada özellikledikkatli olunmalıdır çünkü bu kombinasyon toksisitede artışa yol açabilir.

EMEND'in CYP3A4 substratları olan ergot alkoloid türevleri ile eş zamanlı uygulanması bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. Bu nedenle ergotile ilişkili potansiyel toksisite riskine karşı dikkatli olunması önerilmektedir.

EMEND'in CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekilde indükleyen etkin maddelerle (örn., rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) eş zamanlı olarak uygulanmasındankaçınılmalıdır çünkü bu kombinasyon aprepitant'ın plazmadaki konsantrasyonlarındaazalmaya neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5). EMEND'in St. John's Wort

(Hypericumperforatum)

içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden etkin maddelerle (örn., ketokonazol, itrakonazol, vorikanozol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibitörleri)eşzamanlı olarak uygulanması konusunda dikkatli olunmalıdır çünkü bu kombinasyonunaprepitant'ın plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.5).

Varfarin (bir CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulama

EMEND'in varfarin ile birlikte uygulanması, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) şeklinde bildirilen protrombin zamanında azalmayla sonuçlanır. Kronik varfarin tedavisi alanhastalarda, EMEND tedavisi süresince ve EMEND'in 3 günlük her bir küründen sonra 14 günsüreyle INR takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Hormonal kontraseptifler ile birlikte uygulama

EMEND'in uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 günde hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozundansonraki 2 ay boyunca alternatif, hormon içermeyen destekleyici kontrasepsiyon yöntemlerikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

3/17

Yardımcı madde uyarısı:

EMEND sükroz içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Aprepitant (125 mg/80 mg) CYP3A4'ün bir substratı, orta düzeyde inhibitörü ve indükleyicisidir. Aprepitant CYP2C9'un da bir indükleyicisidir. EMEND tedavisi sırasındaCYP3A4 inhibe edilir. Tedavi bittikten sonra EMEND CYP2C9'da, CYP3A4'de veglukuronidasyonda geçici, hafif düzeyde bir indüksiyona neden olmaktadır. Digoksin ileetkileşiminin olmadığının gösterildiği gibi, P-glikoprotein taşıyıcısının substratı olan ilaçlarlaaprepitantın etkileşimi yoktur.

Aprepitant'ın diğer etkin maddelerin farmakokinetiği üzerine etkisi

CYP3A4 inhibisyonu

CYP3A4'ün orta düzeyde bir inhibitörü (125 mg/80 mg) olarak aprepitant, CYP3A4 yoluyla metabolize olan etkin maddelerle birlikte uygulandığında onların plazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir. EMEND ile 3 günlük tedavi sırasında, oral yoldan uygulanan CYP3A4substratlarının toplam maruziyeti, yaklaşık 3 kata kadar artış gösterebilir. Aprepitantın,intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindekietkisinin daha düşük olması beklenmektedir. EMEND pimozid, terfenadin, astemizol ya dasisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Aprepitant ile CYP3A4 inhibisyonubu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve potansiyel olarak ciddi ya dahayatı tehdit eden reaksiyonlara yol açabilir. EMEND siklosporin, takrolimus, sirolimus,everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, esas olarak CYP3A4yoluyla metabolize olan, dar bir terapötik aralığa sahip, oral yoldan uygulanan eş zamanlıetkin maddeler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kortikosteroidler:

Deksametazon:

EMEND 125 mg/80 mg tedavisi ile birlikte uygulandığında, olağan oral deksametazon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı vekusma (CINV) ile ilgili klinik çalışmalarda deksametazon dozu etkin madde etkileşimleri gözönüne alınarak seçilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). EMEND 1. günde 20 mg olarak oral yoldan eşzamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 125 mg'lık bir tedavi içinde uygulandığında ve

2. gün ile 5.gün arasında 8 mg olarak oral yoldan eş zamanlı uygulanan deksametazon ilebirlikte 80 mg/gün olarak uygulandığında, bir CYP3A4 substratı olan deksametazonun EAAdeğerini 1. ve 5. günde 2,2 kat artırmıştır.

Metilprednizolon:

EMEND'in 125 mg/80 mg tedavisiyle eş zamanlı uygulandığında, intravenöz yoldan uygulanan olağan metilprednizolon dozu yaklaşık %25 azaltılmalı veolağan oral metilprednizolon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. “Metilprednizolon 1. günde125 mg olarak intravenöz yoldan ve 2. ve 3 günde 40 mg olarak oral yoldan uygulandığında veeş zamanlı olarak EMEND 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün dozlarındakullanıldığında, bir CYP3A4 substratı olan metilprednizolonun EAA değeri 1.günde 1,3 kat ve

3. günde 2,5 kat artmıştır.”

Metilprednizolonla sürekli tedavi sırasında, aprepitantın CYP3A4 üzerindeki indükleyici etkisi nedeniyle EMEND ile tedavinin başlatılmasını takiben 2 hafta içinde daha geç zamannoktalarında metilprednizolonun EAA değeri azalabilir. Bu etkinin oral yoldan uygulananmetilprednizolon için daha belirgin olması beklenebilir.

4/17

Kemoterapötik tıbbi ürünler

Farmakokinetik çalışmalarında, l.günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg olarak verilen EMEND, l.günde intravenöz yoldan uygulanan dosetakselin ya da 1. ve 8. günlerdeintravenöz yoldan uygulanan vinorelbinin farmakokinetiğini etkilememiştir. EMEND'in oralyoldan uygulanan CYP3A4 substratlannrn farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, intravenözyoldan uygulanan CYP3A4 substratlannrn farmakokinetiği üzerindeki etkisinden daha yüksekolması nedeniyle, ağırlıklı olarak ya da kısmen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen, oralyoldan uygulanan kemoterapötik ajanlarla (örn., etoposid, vinorelbin) bir etkileşimdışlanamaz. Ağırlıklı olarak ya da kısmen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünlerialan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir ve ilave takip uygun olabilir (Bkz. Bölüm4.4). Pazarlama sonrası dönemde, aprepitant ile ifosfamid eş zamanlı uygulandıktan sonraifosfamidin potansiyel bir istenmeyen reaksiyonu olan nörotoksisite olayları rapor edilmiştir.

İmmünosupresanlar

Üç günlük KBBK (kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma) tedavisi sırasında, CYP3A4 ile metabolize edilen immünosupresanların maruziyetinde (örn., siklosporin, takrolimus,everolimus ve sirolimus) orta düzeyde geçici bir artış ve bunu takiben hafif bir düşmebeklenmektedir. Üç günlük tedavinin kısa süresi ve maruziyette zamana bağlı sınırlıdeğişiklikler göz önüne alındığında, EMEND ile 3 günlük eş zamanlı uygulama sırasındaimmünosüpresanların dozunda bir azaltma önerilmemektedir.

Midazolam

CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, EMEND'in (125 mg/80 mg) bu tıbbiürünlerle eş zamanlı uygulanması sırasında göz önüne alınmalıdır.

EMEND, l.günde 125 mg ve 2. gün ile 5.gün arasında 80 mg/gün EMEND içeren bir tedavinin 1. ve 5. gününde tekli oral doz 2 mg midazolam ile eş zamanlı uygulandığında,duyarlı bir CYP3A4 substratı olan midazolamın EAA'sını 1. günde 2,3 kat ve 5. günde 3,3 katarttırmıştır.

Midazolamın intravenöz yoldan uygulandığı bir başka çalışmada, EMEND 1.günde 125 mg ve 2.ve 3. günde 80 mg/gün olarak verilmiştir; ayrıca 3 günlük EMEND tedavisi uygulanmadanönce ve 4., 8. ve 15. günlerde 2 mg midazolam intravenöz yoldan uygulanmıştır. EMENDmidazolamın EAA değerini 4. günde %25 arttırmış ve 8. günde %19 ve 15. günde %4azaltmıştır. Bu etkilerin klinik yönden önemli olmadığı düşünülmüştür.

Midazolamın intravenöz ve oral yoldan uygulandığı üçüncü bir çalışmada, 1. günde 32 mg ondansetron, 1. günde 12 mg deksametazon ve 2-4. günlerde 8 mg deksametazon ile birlikte 1.günde 125 mg ve 2. ve 3. günlerde 80 mg/gün EMEND verilmiştir. Bu kombinasyon (yani,EMEND, ondansetron ve deksametazon) oral midazolamın EAA değerini 6. günde %16, 8.günde %9, 15. günde %7 ve 22. günde %17 düşürmüştür. Bu etkilerin klinik açıdan önemliolmadığı düşünülmüştür.

İntravenöz midazolam ve EMEND uygulamasının yapıldığı başka bir çalışma daha tamamlanmıştır. 125 mg tekli doz oral EMEND uygulamasından 1 saat sonra 2 mg intravenözmidazolam verilmiştir. Midazolamın plazma EAA değeri 1,5 kat artmıştır. Bu etkinin klinikaçıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İndüksiyon

CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun zayıf bir indükleyicisi olarak aprepitant, tedaviye başlandıktan sonraki iki hafta içerisinde bu yollarla elimine edilen substratların plazmakonsantrasyonlarını düşürebilir. Bu etki, yalnızca EMEND ile yapılan 3 günlük tedavi

5/17

sonlandıktan sonra görünür hale gelebilir. CYP2C9 ve CYP3A4 substratları için indüksiyon geçicidir ve maksimum etkiye 3 günlük EMEND tedavisi sonlandıktan 3-5 gün sonra ulaşılır.Etki birkaç gün boyunca devam eder ve bundan sonra yavaşça azalır; EMEND tedavisibittikten iki hafta sonra klinik açıdan önemsiz hale gelir. Yedi gün boyunca verilen 80 mg oralaprepitant ile glukuronidasyonda da hafif bir indüksiyon görülmüştür. CYP2C8 ve CYP2C19üzerindeki etkilerle ilgili veri bulunmamaktadır. Bu zaman diliminde varfarin, asenokumarol,tolbutamid, fenitoin ya da CYP2C9 yoluyla metabolize olduğu bilinen diğer etkin maddeleruygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Varfarin:

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda EMEND tedavisi sırasında ve kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma için uygulanan her 3 günlük EMEND kürünü takiben 2hafta boyunca protrombin zamanı (INR) yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Kronikvarfarin tedavisiyle stabilize olan sağlıklı kişilere, 1. günde tek doz 125 mg ve 2. ve 3. günde80 mg/gün EMEND uygulandığında EMEND, R(+) veya S(-) varfarinin 3. günde belirlenenplazma EAA değeri üzerinde bir etki yapmamıştır; bununla birlikte, EMEND ile tedavitamamlandıktan 5 gün sonra S(-) varfarinin (bir CYP2C9 substratı) vadi konsantrasyonunda%34'lük azalmayla birlikte INR'de %14'lük azalma meydana gelmiştir.

Tolbutamid:

EMEND, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg verildiğinde, 3 günlük EMEND tedavisinden önce ve 4., 8. ve 15. günlerde tek doz 500 mg tolbutamid (bir CYP2C9substratı) oral olarak uygulanan tolbutamidin EAA değeri 4. günde %23, 8. günde %28 ve 15.günde %15 azalmıştır.

Hormonal Kontraseptifler:

EMEND uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında veEMEND'in son dozunu takiben 2 ay boyunca alternatif, hormon içermeyen, destekleyicidoğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Yapılan klinik bir çalışmada etinil östradiol ve noretindron içeren bir oral kontraseptifin tekli dozları 1-21. günler arasında EMEND aşağıdaki tedaviler ile birlikte verilmiştir: 8. günde 125mg ve 9. ve 10. günlerde 80 mg/gün EMEND ile birlikte 8. günde 32 mg intravenöz yoldanondansetron ve 8. günde 12 mg ve 9, 10 ve 11. günlerde 8 mg/gün olarak verilen oraldeksametazon.Buçalışmada9-21.günlerarasında etinilöstradiolünçukur

konsantrasyonlarında %64'e kadar azalma ve noretindronun çukur konsantrasyonlarında %60 kadar azalma olmuştur.

5-HT3 antagonistleri:

Klinik etkileşim çalışmalarında, aprepitantın ondansetron, granisetron ya da hidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarakönemli etkileri olmamıştır.

Diğer tıbbi ürünlerin aprepitantın farmakokinetiği üzerine etkileri

EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden etkin maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibitörleri) ilebirlikte uygulanması konusunda dikkatli olunmalıdır çünkü bu kombinasyonun aprepitantınplazma konsantrasyonlarında birkaç kat artışa yol açması beklenir (Bkz. Bölüm 4.4).

EMEND'in CYP3A4 aktivitesini güçlü biçimde indükleyen etkin maddeler (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bukombinasyonlar aprepitantın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açar ve EMEND'inetkililiğinde azalmaya neden olabilir. EMEND'in St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

6/17

Ketokonazol:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün 400 mg/gün dozunu içeren 10 günlük tedavinin 5. gününde tekli 125 mg'lık aprepitant dozu uygulandığında, aprepitantınEAA değeri yaklaşık 5 kat artmıştır ve aprepitantın ortalama terminal yarı-ömrü yaklaşık 3 katyükselmiştir.

Rifampisin:4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik Kategorisi: BÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. EMEND'in uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 günde hormonalkontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozundansonraki 2 ay boyunca alternatif, hormon içemeyen, destekleyici kontrasepsiyon yöntemlerikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Aprepitanta maruz kalmış gebelere ilişkin hiçbir veri mevcut değildir. Aprepitantın üreme toksisitesi potansiyeli tam olarak tanımlanmamıştır çünkü 125 mg/80 mg dozunda insanlardagözlenen terapötik maruz kalımın üzerindeki maruz kalım düzeylerine hayvan çalışmalarındaulaşılamamıştır.

Bu çalışmalar, gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm5.3). Nörokinin regülasyonunda değişikliklerin üreme üzerindeki potansiyel etkileribilinmemektedir.

EMEND çok gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Aprepitant emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Aprepitantın insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

EMEND tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği (fertilite)

Aprepitantın fertilite üzerinde etkiler oluşturma potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir çünkü insanlarda gözlenen terapötik maruziyetin üzerindeki maruziyetdüzeylerine hayvan çalışmalarında ulaşılmamıştır. Bu fertilite çalışmaları, çiftleşmeperformansı, fertilite, embriyonal/fetal gelişim veya sperm sayısı ve hareketliliği açısındandoğrudan ya da dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EMEND araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif bir etki oluşturabilir. EMEND alındıktan sonra baş dönmesi ve yorgunluk görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aprepitantın güvenlilik profili yaklaşık 6500 kişide değerlendirilmiştir.

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) gören hastalarda, standart tedaviye göre aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers

7/17

reaksiyonlar şunlardır: hıçkırık (%4,6'e karşılık

%2,9),

alanin aminotransferaz (ALT) artışı (%2,8'e karşılık %1,1), dispepsi (%2,6'a karşılık %2,0), kabızlık (%2,4'e karşılık %2,0), başağrısı (%2,0'e karşılık %1,8) ve iştah azalması (%2,0'a karşılık %0,5). Orta derecedeemetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda, standart tedaviyle karşılaştırıldığındaaprepitant tedavisi ile tedavi edilmiş hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen en yaygınadvers reaksiyon yorgunluk olmuştur (%1,4'e karşılık %0,9).

Advers reaksiyonların listesi

Aşağıdaki advers reaksiyonlar pazarlama sonrası kullanımda veya HEC ve MEC çalışmalarının birleştirilmiş analizinde standart tedaviye kıyasla aprepitant ile daha yüksekinsidansla gözlenmiştir.

Sıklıklar aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Seyrek: Kandidiyazis, stafilokok enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi, febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması Seyrek: Polidipsi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Anksiyete Seyrek: Dezoryantasyon, öfori

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, uyku hali

Seyrek: Bilişsel (kognitif) bozukluklar, letarji, tat duyumunda bozukluk

Göz hastalıkları:

Seyrek: Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Seyrek: Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Çarpıntı

Seyrek: Bradikardi, kardiyovasküler bozukluk

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sıcak basması

8/17

Solunum sistemi, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Hıçkırık

Seyrek: Orofaringeal ağrı, hapşırık, öksürük, post nazal akıntı, boğaz iritasyonu

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Kabızlık, dispepsi
Yaygın olmayan: Geğirme, bulantı*, kusma*, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, karında şişkinlik

Seyrek: Perfore duodenal ülser, stomatit, abdominal distansiyon, sert dışkı, nötropenik kolit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Döküntü, akne

Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonları, hiperhidroz, sebore, deri lezyonu, kaşıntılı deri döküntüsü, Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizBilinmiyor: Prurit, ürtiker

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Kas spazmları, kaslarda güçsüzlük

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Dizüri Seyrek: Polaküri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk
Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik

Seyrek: Ödem, göğüste huzursuzluk, yürüme bozukluğu

Laboratuvar bulguları:

Yaygın: ALT artışı
Yaygın olmayan: AST artışı, kanda alkalin fosfataz artışı,

Seyrek: İdrarda kırmızı kan hücreleri pozitif, kan sodyum seviyesinde azalma, kilo kaybı, nötrofil sayısında azalma, idrarda glukoz varlığı, idrar miktarında artış.

* Bulantı ve kusma kemoterapi tedavisinden sonraki ilk 5 günde etkililik parametreleri olup ancak bu süreden sonra istenmeyen olay olarak rapor edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Orta derecede ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi çalışmalarında çoklu kürlerin 6 ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılması sırasında gözlenen advers reaksiyon profilleri 1. kürdegözlenen profillerle genel olarak benzerdir.

Aprepitant ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi alan 1,169 hastada yürütülen başka bir aktif-kontrollü klinik çalışmada advers reaksiyonların profili, aprepitant ile yürütülen diğeremetojenik kemoterapi çalışmalarında gözlenenlerle genel olarak benzerdir.

Non-CINV çalışmalar

Postoperatif bulantı ve kusma (PONV) için tek bir 40 mg'lık aprepitant dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ondansetrondan daha yüksek insidansla rapor edilen diğer yan etkilerşunlardır: üst abdominal ağrı, anormal barsak sesleri, kabızlık*, dizartri, dispne, hipoestezi,uykusuzluk, miyozis, bulantı, duyusal bozukluk, mide rahatsızlığı, sub-ileus*, görmekeskinliğinde azalma, hırıltılı solunum.

*Aprepitantın daha yüksek bir dozunu alan hastalarda bildirilmiştir.

9/17

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, EMEND kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve takip sağlanmalıdır. Aprepitant'ın antiemetik etkililiğinden dolayı, ilaç yoluyla kusturma etkiliolmayabilir.

Aprepitant hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

Aprepitant, insanda P maddesi nörokinin 1 (NKı) reseptörlerinin seçici, yüksek afiniteli bir antagonistidir.

Aprepitantın 3 günlük tedavisi

70 mg/m² veya daha yüksek doz sisplatin içeren kemoterapi alan toplam 1,094 hastada yürütülen 2 randomize, çift-kör çalışmada, aprepitant ile birlikte ondansetron/deksametazonrejimi (Bkz. Bölüm 4.2) standart bir tedaviyle karşılaştırılmıştır (plasebo + 1. gün intravenözyolla ondansetron 32 mg + 1. günde oral 20 mg deksametazon ve 2-4. günlerde günde iki kez8 mg deksametazon).

Etkililikte aşağıdaki kombine ölçütün değerlendirmesi esas alınmıştır: ağırlıklı olarak 1. kürde tam yanıt (kusma episodları yok ve kurtarma tedavisi yok). Sonuçlar her bir çalışma ve topluolarak 2 çalışma için ayrı ayrı değerlendirilmiştir.

Kombine analizden elde edilen ana çalışma sonuçlarının özeti Tablo 1'de gösterilmektedir.

10/17

Tablo 1

Yüksek Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan Hastalarda Tedavi Grubu ve Faza GöreYanıt Veren Hastaların Yüzdesi -1.Kür

	Aprepitant tedavisi	Standart tedavi		Farklar*
	(N= 521) T	(N= 524) T
KOMBİNE ÖLÇÜTLER	%	%	%	(%95 GA)
Tam Yanıt (kusma yok ve	kurtarma tedavisi yok)
Genel (0-120 saat)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 saat	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 saat	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
BİREYSEL ÖLÇÜTLER
Kusma yok (kurtarma tedavisi kullanımından bağımsız olarak kusma yok)
Genel (0-120 saat)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 saat	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 saat	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)
Anlamlı bulantı yok (0-100 mm skalada maksimum VAS <25 mm)

Genel (0-120 saat) 72,164,97,2(1,6,12,8)

25-120 saat7,1 (1,5,12,6)

*Güven aralıkları cinsiyet ve eş zamanlı kemoterapi için düzeltme yapılmadan hesaplanmıştır; bunlar olasılık oranlarını ve lojistik modelleri içeren primer analize dahil edilmiştir.

^T Aprepitant tedavisi alan bir hastanın sadece akut faz verileri mevcuttu ve genel ve geç faz analizlerinden dışlandı; standart tedavi alan bir hastanın sadece geç faz verileri mevcuttu vegenel ve akut faz analizlerinden dışlandı.

Kombine analizde ilk kusmaya kadar geçen tahmini süre Şekil 1'deki Kaplan-Meier grafiğiyle gösterilmektedir.

Şekil 1

Yüksek Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan ve Zaman İçinde Kusma Yaşamayan Hastaların Yüzdesi- 1. Kür

D 12 24364360723496108120 Zaman (saat)

11/17

İki ayrı çalışmanın her birinde etkililik bakımından da istatistiksel olarak anlamlı farklar gözlenmiştir.

Aynı iki klinik çalışmada, 851 hasta Çoklu-Kür Uzatma dönemine devam etti ve ilave 5 kemoterapi kürü almıştır. Aprepitant tedavisinin etkililiği tüm kürlerde devam etmiştir.

Siklofosfamid 750-1500 mg/m² veya siklofosfamid 500-1500 mg/m² ve doksorubisin (<60 mg/m²) veya epirubisin (<100 mg/m²) içeren kemoterapi alan toplam 866 (864 kadın, 2 erkek)hastada yürütülen randomize, çift-kör bir çalışmada, aprepitant ile birlikte ondansetron/deksametazon tedavisi (Bkz. Bölüm 4.2) standart tedaviyle karşılaştırılmıştır (plasebo + oralondansetron 8 mg (1. günde iki kez ve 2. ve 3. günlerde 12 saatte bir) + 1. günde oraldeksametazon 20 mg).

Etkililikte aşağıdaki kombine ölçütün değerlendirmesi esas alınmıştır: Ağırlıklı olarak 1. kürde tam yanıt (kusma episodları yok ve kurtarma tedavisi yok).

Önemli çalışma sonuçlarının özeti Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2

Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan Hastalarda Tedavi Grubu ve Faza Göre Yanıt

Veren Hastaların Yüzdesi -1.Kür

	Aprepitant	Standart		Farklar*
	tedavisi	tedavi
KOMBİNE ÖLÇÜTLER	(N= 433) t	(N= 424)
	%	%	%	(%95 GA)
Tam Yanıt (kusma yok ve	kurtarma tedavisi yok)
Genel (0-120 saat)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 saat	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 saat	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)

BİREYSEL ÖLÇÜTLER _ Kusma yok (kurtarma tedavisi kullanımından bağımsız olarak kusma yok)

Genel (0-120 saat) 0-24 saat25-120 saat 75.7 58,787,5 77,3 80.8 69,1 17,0 10,2 11,7 (10,8, 23,2) (5,1, 15,3)(5,9, 17,5) Anlamlı bulantı yok (0-100 mm skalada maksimum VAS <25 mm) Genel (0-120 saat) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9) 0-24 saat 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 saat 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3)

* Güven aralıkları yaş kategorisi (<55 yaş, ^55 yaş) ve araştırmacı grubu için düzeltme yapılmadan hesaplanmıştır; bunlar olasılık oranlarını ve lojistik modelleri içeren primeranalize dahil edilmiştir.

t Aprepitant tedavisi alan bir hastanın sadece akut faz verileri mevcuttu ve genel ve geç faz analizlerinden dışlanmıştır.

Aynı klinik çalışmada 744 hasta üç ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılmış Çoklu Kürlere devam etmiştir. Aprepitant tedavisinin etkililiği tüm kürlerde korunmuştur.

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, paralel gruplu ikinci bir klinik çalışmada, aprepitant tedavisi oksaliplatin, karboplatin, epirubisin, idarubisin, ifosfamid, irinotekan, daunorubisin,

12/17

doksorubisinin herhangi bir intravenöz dozu; intravenöz yolla verilen siklofosfamid (<1,500 mg/m²) veya intravenöz yolla verilen sitarabin (>1 g/m²) içeren bir kemoterapitedavisi alan 848 hastada (652 kadın, 196 erkek) standart tedaviyle karşılaştırılmıştır.Aprepitant tedavisi alan hastalar çeşitli tümör tipleri için kemoterapi almaktaydı ve buhastaların %52'sinde meme kanseri, %21'inde gastrointestinal kanserler (kolorektal kanserdahil), %13'ünde akciğer kanseri ve %6'sında jinekolojik kanserler mevcuttu. Aprepitanttedavisi ile birlikte ondansetron/deksametazon tedavisi (Bkz. Bölüm 4.2) standart tedaviylekarşılaştırılmıştır (plasebo + oral ondansetron 8 mg (1. günde iki kez ve 2. ve 3. günlerde 12saatte bir) + 1. günde oral deksametazon 20 mg).

Etkililikte aşağıdaki birincil ve ikincil son noktaların değerlendirilmesi esas alınmıştır: tüm dönemde (kemoterapiden sonraki 0-120 saat) hiç kusma olmaması kemoterapiye bağlı bulantıve kusmada aprepitantın güvenlilik ve tolerabilitesinin değerlendirmesi ve tüm dönemde(kemoterapiden sonraki 0-120 saat) tam yanıt (kusma olmaması ve kurtarma tedavisikullanılmaması şeklinde tanımlanmıştır). Ayrıca, tüm dönemde (kemoterapiden sonra 0-120saat) anlamlı bulantı olmaması araştırma amaçlı bir son nokta olarak ve akut ve gecikmişfazlarda bir post-hoc analiz olarak değerlendirilmiştir.

Önemli çalışma sonuçlarının özeti Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3

2. Çalışmada Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan Hastalarda Tedavi Grubu ve Faza

Göre Yanıt Veren Hastaların Yüzdesi -1.Kür

Aprepitant StandartFarklar*

tedavisi tedavi

(N= 425) (N= 406)

%_%_ % (%95 GA) Tam Yanıt (kusma yok ve kurtarma tedavisi yok)

Genel (0-120 saat) 0-24 saat25-120 saat 68.7 89,2 70.8 56.3 80.3 60,9 12,4 8.9 9.9 (5,9, 18,9) (4,0, 13,8)(3,5, 16,3) Kusma yok (kurtarma tedavisi kullanımından bağımsız olarak kusma yok) Genel (0-120 saat) 76,2 62,1 14,1 (7,9, 20,3) 0-24 saat 92,0 83,7 8,3 (3,9, 12,7) 25-120 saat 77,9 66,8 11,1 (5,1, 17,1) Anlamlı bulantı yok (0-100 mm skalada maksimum VAS <25 mm) Genel (0-120 saat) 73,6 66,4 7,2 (1,0, 13,4) 0-24 saat 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 saat 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5)

*Güven aralıkları cinsiyet ve bölge için düzeltme yapılmadan hesaplanmıştır; bunlar lojistik modellerin kullanıldığı primer analize dahil edilmiştir.

Çalışma popülasyonunun tamamında aprepitant kombinasyon tedavisinin yararı, esas olarak standart tedaviyle kontrolün yetersiz olduğu hastalarda (örn., kadınlarda) gözlenensonuçlardan kaynaklanmıştır; bununla birlikte yaş, tümör tipi veya cinsiyetten bağımsız olaraksonuçlar sayısal olarak daha iyidir.Aprepitant tedavisiyle tam yanıta kadınlarda 324 hastadan209'unda (%65) ve erkeklerde 101 hastadan 83'ünde (%82) ulaşılırken, standart tedaviyle tamyanıta ulaşanların oranı kadınlarda %50 (161/320) ve erkeklerde %78'dir (68/87).

13/17

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda aprepitant kullanımını değerlendiren çalışmalar devam etmektedir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Aprepitant doğrusal olmayan farmakokinetik özellik göstermektedir. Dozun artırılması ile hem klerens hem de mutlak biyoyararlanım azalır.

Emilim

Aprepitantın ortalama oral biyoyararlanımı 80 mg kapsül için %67 ve 125 mg kapsül için

%maks)maks

) ulaşmıştır. Kapsülün yaklaşık 800 Kcal veren standart bir kahvaltıyla oral yoldanuygulanması, aprepitantın EAA'sında %40'a kadar artışa yol açmıştır. Bu artış klinik yöndenönemli kabul edilmemektedir.

EMEND'in 1. gün, günde bir kez 125 mg'lık oral doz uygulamasını ve 2. ve 3. günlerde günde bir kez 80 mg olarak oral uygulamasını takiben, EAA

o-24saatmaks

sırasıyla 1,6 ± 0,36 mikrogram/ml ve 1,4 ± 0,22 mikrogram/ml'dir.

Dağılım

Aprepitant plazma proteinlerine yüksek oranda (ortalama %97) bağlanır. İnsanlarda, geometrik ortalama belirgin dağılım hacmi kararlı durumda (Vd

ss

) yaklaşık 66 L'dir.

Biyotransformasyon

Aprepitant geniş ölçüde metabolizasyona uğrar. Sağlıklı genç erişkinlerde, aprepitantın bir ön ilacı olan fosaprepitantın [¹⁴C] ile işaretlenmiş tekli 100 mg dozunun intravenöz yollauygulanmasından sonra aprepitant 72 saat boyunca plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık%19'unu oluşturmaktadır; bu, plazmada metabolitlerin kaydadeğer varlığını gösterir. İnsanplazmasında aprepitantın 12 metaboliti saptanmıştır. Aprepitant metabolizması büyük ölçüdemorfolin halkası ve yan zincirlerinin oksidasyonuyla gerçekleşir ve oluşan metabolitler çokzayıf şekilde aktiftir. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı

in vitro

çalışmalar, aprepitant'ın başlıca CYP3A4 ile, daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ilemetabolizmaya uğradığını göstermiştir.

Eliminasyon

Aprepitant idrara değişmemiş şekilde atılmaz. Metabolitler idrara ve safra yoluyla atılarak feçese geçer. Sağlıklı kişilere [¹⁴C]-fosaprepitantın (aprepitantın bir ön ilacı) tekli intravenöz100 mg dozunun uygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57'si idrarda ve %45'i feçestesaptanmıştır.

Aprepitantın plazma klerensi doza bağımlıdır ve doz arttıkça azalır; terapötik doz aralığında yaklaşık 60-72 mL/dak arasındadır. Terminal yarılanma ömrü yaklaşık 9-13 saat arasındadeğişir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Aprepitantın farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusal değildir. Sağlıklı genç yetişkinlerde EAA

0-®

'daki artış, tokken uygulanan 80 mg ve 125 mg tekli dozlar arasındadozla orantılı olan artıştan %26 daha yüksek bulunmuştur.

14/17

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

EMEND'in tekli 240 mg dozu şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (KrKl<30 ml/dak) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara uygulanmıştır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitantın EAA

o-makso-maks

%32 azalmıştır.

Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitantın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA'sı böbrek yetmezliği olanhastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Dozajdan 4-48 saat sonrayapılan hemodiyalizin aprepitantın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış ve dozun%0,2'sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda vehemodiyalize giren SEBH'li hastalarda EMEND dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) aprepitantın farmakokinetik özelliklerini klinik yönden önemli şekilde etkilemez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekmez. Mevcut verilere dayanarak, orta düzeyde karaciğer yetmezliğinin(Child-Pugh sınıf B) aprepitant farmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında yargıya varılamaz.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh sınıf C) ilişkin herhangi bir klinikveya farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon(> 65 yaş):

Aprepitantın tekli 125 mg dozunun 1. günde ve ardından 80 mg dozunun 2-5. günlerde günde bir kez oral yolla uygulanmasının ardından, aprepitantın EAA

0-24 saatmaksCinsiyet

EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, aprepitantın C

maksmaksIrk

EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, EAA

0-24saatmaks0-24 saatmaksVücut Kütle İndeksi (BMI)

Vücut Kütle İndeksi (BMI) aprepitantın farmakokinetiği üzerinde klinik yönden anlamlı bir etkiye yol açmamıştır. Vücut Kütle İndeksine (BMI) göre doz ayarlaması gerekmez.

15/17

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Sağlıklı genç erkeklerde yüksek düzeyde spesifik bir NK

15.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli ve üreme toksisitesiyle ilgili rutin çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortayakoymamaktadır. Ancak kemirgenlerdeki sistemik maruz kalımın 125 mg/80 mg dozundainsanlardaki terapötik maruz kalımla benzer ve hatta ondan daha düşük olduğu bildirilmiştir.Özellikle de, insanlardaki maruz kalım düzeylerinde yapılan üreme çalışmalarında herhangibir istenmeyen etki gözlenmemesine rağmen, hayvanlardaki maruz kalımlar insanlarda uygunrisk değerlendirmesi yapmak için yeterli değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Sükroz

Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selülozSodyum lauril sülfat

Kapsül kabuğu (125 mg)

Jelatin (Sığır jelatini)

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksitSarı demir oksit

Kapsül kabuğu (80 mg)

Jelatin (Sığır jelatini)

Titanyum dioksit

Baskı mürekkebi

Şelak

Potasyum hidroksit Siyah demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf Ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Cüzdan şeklinde 3 kapsüllük bir adet 125 mg kapsül ve iki adet 80 mg kapsül içeren blister ambalajlarda

16/17

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No: 199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: 0212 336 10 00Faks: 0212 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

118/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi

:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17