Viasart 160 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİASART 160 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valsartan 160 mg

Yardımcı maddeler:

Gün batımı sarısı (E110) 0.088 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film Kaplı Tablet.

Oval, bikonveks, sarı-kahverengi renkli film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi.

6 - 18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanların hipertansiyonu ile yetişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına veya diğer antihipertansiflerle kombineolarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II, III ve IV).

Semptomatik kalp yetmezliği olan yetişkin hastaların tedavisinde; ADE inhibitörleri tolere edilmediğinde veya beta-blokerine toleranssız hastalarda mineralokortikoid reseptörantagonistleri kullanılamadığında ADE inhibitörlerine ilave tedavi olarak (bkz. Bölüm 4.2,4.4, 4.5 ve 5.1).

Miyokard infarktüsü sonrası

Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikül yetmezliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, klinik bakımdanstabil hastaların yaşam süresinin uzatılmasında kullanılır (bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon

Önerilen VİASART dozu, hastanın ırkına, yaşına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg film kaplı tablettir. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendinigösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye varır.

Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda günlük VİASART dozu 320 mg'a yükseltilebilir veya bir diüretik ilave edilebilir. Tedaviye diüretik olarakhidroklorotiazid eklendiğinde kan basıncı daha fazla düşecektir.

VİASART, ayrıca diğer antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Kalp yetmezliği

VİASART tedavisinde önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 40 mg film kaplı tablettir. Daha sonra bu doz, hasta tolere ettiği sürece günde 2 defa 80 mg ve günde 2 defa 160 mg'a(en yüksek doza) yükseltilmelidir. Bu sırada, birlikte kullanılan diüretik dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Klinik çalışmalarda verilmiş olan en yüksek doz, bölünmüş dozlarda günde320 mg film kaplı tablettir.

Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Valsartan, diğer kalp yetmezliği tedavileri ile birlikte uygulanabilir. Bununla birlikte, bir ADE inhibitörü, valsartan ve beta blokeri veya bir potasyum tutucu diüretikten oluşan üçlükombinasyon önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Kalp yetmezliği olan hastalarındeğerlendirmesi, her zaman renal fonksiyon değerlendirmesini içermelidir.

Miyokard infarktüsü sonrası

Tedaviye, infarktüs gelişmesinden 12 saat sonra gibi erken bir dönemde başlanabilir. Başlangıçta günde 2 defa 20 mg olan valsartan dozu, sonraki birkaç hafta içerisinde günde 2defa 40 mg, günde 2 defa 80 mg ve daha sonra da günde 2 defa 160 mg film kaplı tableteyükseltilmelidir. Başlangıç dozu, 40 mg'dır.

Hedef alınan maksimum doz günde 2 defa 160 mg'dır. Genel olarak, hastaların tedaviye başladıktan sonra günde 2 defa 80 mg doz seviyesine 2 haftaya kadar ulaşması ve hedefalınan maksimum doza 3 aya kadar ulaşılması önerilir. Titrasyon sırasında hastanınvalsartanı tolere etme derecesi temel alınmalıdır. Semptomatik hipotansiyon veya böbrekfonksiyon bozukluğu gelişecek olursa, dozun azaltılması düşünülmelidir.

Valsartan, miyokard infarktüsünden sonra kullanılan diğer ilaçlarla; örneğin trombolitikler, asetilsalisilik asit, beta blokörler ve statinler ile birlikte kullanılabilir.

Miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirmesi daima renal fonksiyon değerlendirmesini de içermelidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >10 ml/dk olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon

Pediatrik hipertansiyon

6 ila 18 yaşındaki çocuklar ve ergenler

35 kg'dan daha zayıf çocuklar zayıf çocuklar ve adölesanlar için başlangıç dozu günde bir kez 40 mg ve 35 kg veya daha ağır çocuklar için günde bir kez 80 mg'dır. Doz kan basıncıyanıtına dayalı olarak ayarlanmalıdır. Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum dozlar içinlütfen aşağıdaki tabloyu inceleyiniz.

Listeli olanlardan daha yüksek dozlar araştırılmadığından önerilmemektedir.

Kilo Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum doz

>18 kg - <35 kg arası 80mg

>35 kg - <80 kg arası 160mg

>80 kg - <160 kg arası 320mg

Renal bozukluğu olan 6 -18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım:

Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan pediatrik hastalarda ve diyaliz yaptıran pediatrik hastalarda kullanım araştırılmadığından, valsartan bu hastalarda önerilmemektedir. Kreatininklirensi >30 ml/dak olan pediatrik hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Renalfonksiyon ve serum potasyumu yakından takip edilmelidir (bkz., bölüm 4.4 ve 5.2).

Hepatik bozukluğu olan 6 - 18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım6 yaşın altındaki çocuklar

6 yaşın altındaki çocuklarda VİASART'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz., bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

Pediatrik kalp yetmezliği ve yeni miyokard enfarktüsü

VİASART çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmamasından ötürü kalp yetmezliği veya yeni miyokard enfarktüsün tedavisi içinönerilmemektedir.

Uygulama şekli

VİASART bir aç veya tok karna alınabilir ve su ile uygulanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartana veya VİASART'ın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda.

• VİASART ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi

Potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum içeren yapay tuzların veya potasyum düzeylerini artıran diğer ajanların (heparin vs.) VİASART ile birlikte kullanımıönerilmemektedir. Potasyumunun uygun aralıklarla izlenmesi önerilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar

İleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, VİASART tedavisi başlanmasından sonra seyrek vakalarda semptomatikhipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle de VİASART tedavisine başlanmadan önce, örneğinkullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacim açığı düzeltilmelidir.

Hipotansiyon gelişecek olursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, VİASARTtedavisine devam edilebilir.

Böbrek arter stenozu

Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda VİASART'ın güvenli bir şekilde kullanılabileceğigösterilmemiştir.

Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon gelişmiş olan 12 hastada kısa süreli VİASART tedavisi böbrek hemodinamiğinde, serum kreatinin düzeyinde veyakan üre azotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. Ancak renin-anjiotensinaldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlı renal arter stenozu olanhastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, bir güvenlik önlemiolarak her iki parametrenin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda VİASART'ın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, VİASART ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik

obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan hastalarda güvenli kullanımına ilişkin halihazırda deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda valsartan dikkatli kullanılmalıdır. Kreatininklerensi > 10 ml/dak olan hastalarda doz ayalamasına gerek bulunmamaktadır. (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda,

valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Bu hastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatli olmak gerekir.

Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası

Kaptopril ve valsartan kombinasyonu ilave bir fayda sağlamamıştır, aksine tek başına kullanımlarına kıyasla advers olay riski artmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, valsartanınbir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ile kombinasyonu önerilmemektedir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara VİASART kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgilitalimat izlendiği sürece VİASART tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesinedeniyle son vermek, genellikle gerekli değildir.

VİASART bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda, bir ADEinhibitörü, bir beta blokeri ve VİASART'ın üçlü kombinasyonu hiçbir klinik faydagöstermemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bukombinasyon advers olaylar riskini artırdığındanönerilmemektedir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptör antagonisti vevalsartandan oluşan üçlü kombinasyon da önerilmez. Bu kombinasyonlar uzman gözetimialtında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, dikkatli olunmalıdır. Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi, her zaman renalfonksiyon değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kalp yetmezliği olan hastalarda, VİASART kullanımı yaygın olarak kan basıncında bir miktar azalma ile sonuçlanmakla birlikte, doz uygulama talimatları izlendiği sürece devameden semptomatik hipotansiyon nedeniyle tedavinin bırakılması her zaman gerekli değildir(bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna bağlı olabilen hastalarda (örn. şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar) ADE inhibitörleri ile tedavi oligürive/veya progresif azotemi veya nadir durumlarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ileilişkilendirilmiştir. Valsartan bir anjiyotensin II reseptörü blokeri olduğundan VİASART'ınkullanılmasının böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabileceği göz ardı edilemez.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyödem

Solunum yolunun tıkanmasına neden olacak şekilde larinks ve glottisin şişmesi ve/veya yüzde, dudaklarda, farinkste ve/veya dilde şişme dahil olmak üzere, valsartanla tedavi edilenhastalarda anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazılarında ADE inhibitörleri de dahilolmak üzere başka ilaçlarla da anjiyoödem meydana gelmiştir. Anjiyoödem meydana gelenhastalarda VİASART derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.

Gebelik

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profiline sahipalternatif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, AIIRA'lar iletedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3ve 4.6).

VİASART yardımcı madde olarak gün batımı sarısı içermektedir. Gün batımı sarısı alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemive böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve4.4).

Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlarının birlikte kullanılması, serumpotasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeyeneden olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımı gerekli görülürse, serum potasyum düzeyininizlenmesi tavsiye edilir.

Lityum: ADE inhibitörleriyle ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri (valsartan dahil) ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar vetoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında serum lityum düzeylerinindikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesiriskinin valsartan ile daha da artabileceği düşünülmektedir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (seçici COX-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit > 3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile biraradakullanımında dikkatli olunmalıdır.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.

Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin bir arada kullanılması böbrek

fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hastada yeterli düzeyde

hidrasyon sağlanması önerilir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir in vitro çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B ve hepatik eflüks taşıyıcısı MRP2'nin birsubstratı olduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı inhibitörlerinin (rifampin, siklosporin)veya eflüks taşıyıcısı inhibitörlerinin (ritonavir) eş zamanlı olarak uygulanması sistemikvalsartan maruziyetini artırabilir.

Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorpsiyon oranı

%%

40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzdende VİASART, yemeklerde veya aç karnına alınabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatları ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar arasında simetidin, varfarin, furosemid,digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid yeralmaktadır.

Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri, valsartanile beklenmez. Valsartanın metabolizasyonundan sorumlu olan enzim tanımlanmamıştır.Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerinde de doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, VİASART gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilaç reçeteeden sağlık profesyonelleri, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebeliksırasındaki potansiyel risklerini anlatmalıdır.

Bu nedenle valsartan kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VİASART gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır. Anjiotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı

olarak, fetus için oluşturacağı risk gözardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve üçüncü dönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine

in uteroLaktasyon dönemi

Valsartan insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. VİASART'ın sütveren annelerde kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

VİASART'ın insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine dair bilgi yoktur. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz. Bölüm13 Klinik Dışı güvenlilik verileri) (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyonlu yetişkin hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonların (ADR) genel insidansı, plasebo ile benzer ve valsartan farmakolojisi ileuyumludur. ADR insidansı dozla veya tedavi süresiyle alakalı görünmemektedir ve cinsiyet,yaş veya ırkla herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.

Klinik çalışmalardan, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan ( > 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar (azalan)şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlara ve laboratuar bulgularına ADR sıklığını uygulamak mümkün olmadığı takdirde “bilinmiyor” olarak sıralanmaktadır.

Hipertansiyonda Advers İlaç ReaksiyonlarıKan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobin azalması, hematokrit azalması, nötropeni , trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Karın ağrısı

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Bilinmiyor: Renal yetmezlik ve bozukluk, serum kreatinin yüksekliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Halsizlik

Hipertansif hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, asteni,sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, libido azalması, bulantı, ödem, farenjit,

rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Pediatrik nonülasvon

Hipertansiyon

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 - 18 yaş arasındaki 561 pediatrik hastada yapılan iki randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İzole gastrointestinal bozukluklar(karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi) ve baş dönmesi haricinde, 6 - 18 yaş arasındaki pediatrikhastalar için güvenlilik profili ve yetişkinler için daha önce bildirilen güvenlilik profiliarasında advers reaksiyonların tipi, sıklığı ve şiddeti açısından ilgili farklılıklar tespitedilmemiştir.

6 - 16 yaş arasındaki pediatrik hastalarda nörobilişsel ve gelişimsel değerlendirme VİASART ile tedaviden sonra bir yıla kadar klinik olarak ilgili advers etki ortaya koymamıştır.Hiperkalemi

altta yatan kronik böbrek hastalığı görülen 6 - 18 yaş arasındaki çocuklarda ve ergenlerde daha sık olarak gözlenmiştir.

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya Kalp yetmezliği

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen güvenlik profili hipertansif hastalarda gözlenen genel güvenlikprofilinden farklılık göstermektedir. Bunun nedeni altta yatan hastalıklar olabilir. Miyokard

infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda görülen advers reaksiyonlar aşağıda sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, postural baş dönmesi

Yaygın olmayan: Senkop, baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, ishal

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Bilinmiyor: Büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik ve bozukluk
Yaygın olmayan: Akut renal yetmezlik, serum kreatinin yüksekliği Bilinmiyor: Kan üre azotunda artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarakaşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, karın ağrısı, sırt ağrısı, insomnia, libido azalması,nötropeni, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozda VİASART kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacı yenialmışsa hemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojik infüzyonuuygulanır. Eğer hipotansiyon gelişmişse, hasta sırtüstü yatırılır ve volum düzeltilir.

Valsartanın vücuttan hemodiyalizle uzaklaştırılma olasılığı yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz ATC kodu: C09C A03

Anjiotensin I (AT1), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT2)'ye dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonudur.

Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır.

Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyledoğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını arttırır.

Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT1 reseptör alt-tipini selektif olaraketkiler. Valsartan ile AT1 reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazmaseviyeleri, bloke olmayan ve AT1 reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT2reseptörlerini stimüle eder. AT1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayanvalsartanın bu reseptöre olan ilgisi, AT2 reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır(yaklaşık 20 000 misli).

Valsartan, anjiotensin I'i II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkiliolmamaları ve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemelerinedeniyle, anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın birADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığıvalsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) daha

düşük olmuştur (% 2.6'ya karşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleri olan

hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5'inde, tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0'unda ve bir ADE inhibitörü alanhastaların ise % 68.5'inde öksürük görülmüştür (p<0.05). Valsartan, diğer hormonreseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarınabağlanmaz veya bunları bloke etmez.

Hipertansiyon

Hipertansiyon hastalarına VİASART verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozunverilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman,kan basıncında maksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartan,hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düşüş sağlanır.

VİASART kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.

Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkilerigörülmemiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm veinme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve

ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Kalp yetmezliği

Hemodinamik ve Nörohormonlar:

Pulmoner kapiller basıncı 15 mmHg veya daha yüksek olan, NYHA sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği vakalarının katıldığı 2 kısa süreli, kroniktedavi çalışmasında, hemodinamik parametreler ve plazmadaki nörohormon düzeyleriölçülmüştür. Bunlardan, kronik olarak ADE inhibitörü kullanan hastaların yer aldığı birçalışmada, ADE inhibitörüyle birlikte verilen tek veya çoğul valsartan dozları, hemodinamik

parametrelerde ve bu arada pulmoner kapiller basınçta, pulmoner arter diastolik basıncında ve sistolik kan basıncında düzelme sağlamıştır. 28 günlük tedaviden sonra plazmaaldosteron ve plazma noradrenalin düzeyleri azalmıştır. Yalnızca önceki 6 ay içerisindeADE inhibitörü kullanmamış olan hastaların katıldığı ikinci çalışmada ise valsartan; 28 gündevam eden tedavi sonunda pulmoner kapiler basınçta, sistemik damar direncinde, kalpdakika hacminde ve sistolik kan basıncında anlamlı düzelme sağlamıştır. Uzun sürelivalsartan kalp yetersizliği çalışmasında (Val-HeFT), valsartan grubundaki plazmanorepinefrin ve beyindeki natriüretik peptid düzeyleri, plasebo grubuna göre başlangıcakıyasla anlamlı şekilde azalmıştır.

Morbidite ve mortalite:

Val-HeFT çalışması, valsartanın; standart kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı>2.9 cm/m² olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetmezliğivakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran, kontrollü,çok-uluslu, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya 16 ülkeden katılan 5010 hasta; ADEinhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve beta-blokör (%36) dahil standartkalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rasgelegruplandırılmıştır. Hastaların ortalama yaklaşık 2 yıl izlendiği bu çalışmada kullanılangünlük VİASART dozu, ortalama 254 miligramdır. Val-HeFT çalışmasında; bütünnedenlere bağlı mortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanın ölmesi, reanimasyonlahayata döndürüldüğü ani kardiyak ölümün gerçekleşmesi, kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatırılması veya hasta hastaneye yatırılmasa da, en az 4 saat süreyle intravenözinotrop ya da vazodilatör ilaçlar kullanılması şeklinde tanımlanan kalp yetmezliğimorbiditesi (ilk morbidite olayına kadar geçen süre) olmak üzere, 2 primer bitiş noktasıüzerinde durulmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, valsartan ve plasebo gruplarındabirbirine yakın olmuş; buna karşılık valsartan grubundaki morbidite, plasebo grubunakıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıştır. Valsartanla sağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliğinedeniyle ilk hastaneye yatırılmaya kadar geçen zamanda % 27.5 azalma şeklinde olmuştur.Bu faydalar en çok, ADE inhibitörü ya da beta-blokör kullanmayan hastalarda eldeedilmiştir. Buna karşılık beta blokör, ADE inhibitörü ve ARB ( anjiotensin II reseptörblokörü ), valsartan dan oluşan üçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranları,plasebo lehine olmuştur. Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütünbunların gerçek farkları mı yansıttığı, yoksa şans eseri olarak mı ortaya çıktığıbilinmemektedir. Ölüm oranının artmadığı hastalarda yapılan VALIANT benzeri diğerçalışmalar (Miyokard enfarktüsü sonrası bölümüne bakınız) üçlü kombinasyonlarhakkındaki kaygıları azaltmıştır.

Efor toleransı ve kapasitesi:

Her zamanki kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak kullanılan valsartanın, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40) olanNYHA sınıf II, III ve IV vakalarda efor toleransı üzerindeki etkisi, Modifiye NaughtnonProtokolü kullanılarak değerlendirilmiştir. Efor süresinin bütün tedavi gruplarında,başlangıca kıyasla uzadığı; bu süredeki ortalama artışların, aradaki fark istatistik anlamdüzeyine ulaşmamış bile olsa valsartan grubunda, plaseboya kıyasla daha fazla olduğugörülmüştür. Efor süresindeki en fazla uzama, ADE inhibitörü kullanmayan hastalardagörülmüş ve bu grupta valsartanla elde edilen süre uzaması, plaseboyla elde edilenin 2 katıolmuştur. Çalışma başlangıcından önce en az 3 aydır ADE inhibitörü kullanan ve solventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan NYHA sınıf II ve III kalp yetmezliği vakalarındavalsartanın efor kapasitesi üzerindeki etkisi, 6 dakikalık yürüme testi kullanılarak enalaprilile karşılaştırılmıştır. Alınan sonuçlar, günde 80-160 mg arasında değişen valsartandozlarının, daha önce ADE inhibitörü tedavisiyle stabilize olan ve doğrudan doğruyavalsartan ya da enalapril kullanmaya başlayan hastalarda 6 dakikalık yürüme testiyle ölçülenefor kapasitesi üzerinde en az, günde 2 defa 5-10 mg enalapril kadar etkili olduğunugöstermiştir.

NYHA sınıfı, Belirti ve Semptomlar, Yaşam Kalitesi, Ejeksiyon fraksiyonu:

Val-HeFT çalışmasında, valsartanla tedavi edilen hastaların NYHA sınıfında; dispne, yorgunluk ödemve ral dahil kalp yetersizliği belirti ve semptomlarında plaseboya kıyasla anlamlı düzelmelerelde edilmiştir. Minnesota Living with Heart Failure anketiyle belirlenen yaşam kalitesi

puanının başlangıçtan bitişe gösterdiği değişiklik, valsartan kullanan hastaların yaşam kalitesinin, plasebo kullananlardan daha iyi olduğunu göstermiştir. Valsartanla tedavi edilenhastaların ejeksiyon fraksiyonu, plasebo kullananlara kıyasla; başlangıç değeriylekarşılaştırıldığında anlamlı şekilde artmış, sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı anlamlışekilde kısalmıştır.

Miyokard infarktüsü sonrası

VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion); akut miyokard infarktüsü gelişen ve konjestif kalp yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya solventrikül sistolik disfonksiyonuna ait kanıtları (ejeksiyon fraksiyonu radyoizotopventrikülografisiyle ölçüldüğünde <%40. ekokardiyografiyle veya kontrastlı ventrikülanjiyografisiyle ölçüldüğünde < %35) olan 14,703 hastanın katıldığı, randomize, kontrolgrubuna yer veren, çift-kör bir çalışmadır. VALIANT çalışmasına katılan hastalar, miyokardinfarktüsüne ait semptomların ortaya çıkmasından 12 saatle 10 gün arasında değişen bir süresonra valsartan (günde 2 defa 20 miligramla başlanan ve en fazla günde 2 defa 160 mgolmak üzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan dozlarda), bir ADE inhibitörü olankaptopril (günde 3 defa 6,25 miligramla başlanan ve en fazla günde 3 defa 50 mg olmaküzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan) veya bunların kombinasyonunu kullanmaküzere 3 tedavi grubundan birine rasgele ayrılmıştır.

Kombinasyon grubunda, valsartan dozu günde iki kere 20 mg'dan, günde iki kere maksimum 80 mg'a kadar tolere edilen en yüksek doza çıkarılmış; kaptopril tedavisimonoterapi ile aynı dozlarda uygulanmıştır. Ortalama iki yıl tedavi uygulanmıştır.Monoterapi grubunda ortalama 217 mg'lık bir günlük VİASART dozu uygulanmıştır.Başlangıç tedavisi asetilsalisilik asit (%91), beta-blokör (%70), ADE inhibitörü (%40),trombolitik (%35) ve statinleri %34)

kapsamıştır. İncelenen popülasyonun %69'unu erkek hastalar, %94'ünü beyaz ırktan hastalar ve %53'ünü de 65 yaş ve üzeri hastalar oluşturmuştur. Primer son nokta tüm nedenlere bağlımortaliteye kadar geçen süre olarak tayin edilmiştir.

Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3 tedavi grubunda dabirbirine yakın (valsartan monoterapisiyle %19.9, kaptopril monoterapisiyle %19.5,valsartan + kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuştur. Valsartan ayrıca kardiyovaskülermortalitenin azaltılmasında, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatırılmaya, tekrarlayanmiyokard enfarktüsünde, geri döndürülmüş kardiyak arrestte ve ölümcül olmayan felçte(ikincil kompozit son noktada) etkilidir ve bunların gelişmesi için gerekli süreyi uzatmaktaayrıca etkilidir.

Bu çalışma aktif kontrollü (kaptopril) bir çalışma olduğu için, valsartanın plaseboya karşı performansını değerlendirmek üzere, tüm nedenlere bağlı mortalitenin ilave bir analizigerçekleştirilmiştir. Geçmiş referans miyokard infarktüsü çalışmalarının (SAVE, AIRE veTRACE) bulguları kullanıldığında, valsartanın hesaplanan etkisi kaptoprilin etkisinin%99.6'sını muhafaza etmiştir (%97.5GA=%60-139). Valsartanın kaptopril ile

kombinasyonu tek başına kaptopril tedavisine kıyasla ilave bir fayda sağlamamıştır. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç tedavileri ya da temelde var olan hastalıklara dayalı olarak tümnedenlere bağlı mortalitede herhangi bir farklılık saptanmamıştır.

Beta blokörler valsartan + kaptopril kombinasyonu, tek başına valsartan ya da tek başına kaptopril ile birlikte uygulandığında, tüm nedenlere bağlı mortalite ya da kardiyovaskülermortalite ya da morbiditede herhangi bir farklılık görülmemiştir. Çalışma ilacı tedavisindenbağımsız olarak, mortalitenin beta blokör verilmeyen hasta grubunda daha yüksek olduğugözlenmiş ve bu, beta blokör tedavisinin bu popülasyonda bilinen faydalarının bu çalışmadada muhafaza edildiğini akla getirmiştir. Ayrıca, valsartan + kaptopril kombinasyonunun,valsartan monoterapisinin ve kaptopril monoterapisinin faydaları beta blokörler tedavi edilenhastalarda da sürdürülmüştür.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon:

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 ila 18 yaşındaki 561 pediatrik hastada yapılan dört, randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Renal ve üriner bozukluklar ileobezite, potansiyel olarak bu çalışmalara kaydedilen çocuklarda hipertansiyona katkıdabulunan en yaygın altta yatan tıbbi durumlardır.

6 yaş veya üzerindeki çocuklarda ve adölesanlarda klinik deneyim:

6 - 16 yaş arasındaki 261 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir klinik çalışmada, <35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 10, 40 veya 80 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksek

dozlar) ve >35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 20, 80 ve 160 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksek dozlar) kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, valsartan hem sistolik hem dediyastolik kan basıncını doza bağımlı bir şekilde azaltmıştır. Genelde, üç valsartan dozdüzeyi (düşük, orta ve yüksek) sistolik kan basıncını başlangıca göre sırasıyla 8, 10 ve 12mm Hg oranında anlamlı olarak azaltmıştır. Hastalar ya aynı dozda valsartan kullanımınadevam etmek ya da plaseboya geçirilmek üzere yeniden randomize edilmiştir. Orta veyayüksek dozlarda valsartan kullanmaya devam eden hastalarda çukurda sistolik kan basıncıplasebo tedavisi gören hastalardan -4 ve -7 mm Hg daha düşüktür. Düşük dozda valsartankullanan hastalarda, çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalarınkinebenzerdir. Genelde, valsartanın doza bağımlı antihipertansif etkisi, tüm demografik altgruplarda tutarlıdır.

6 - 18 yaş arasındaki 300 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir diğer klinik çalışmada, uygun hastalar 12 hafta boyunca valsartan veya enalapril tablet kullanımına randomizeedilmiştir. >18 kg ve <35 kg ağırlığında çocuklar valsartan 80 mg veya enalapril 10 mgkullanmıştır; >35 kg ve <80 kg ağırlığındaki çocuklar valsartan 160 mg veya enalapril 20 mgkullanmıştır; >80 kg ağırlığındakiler valsartan 320 mg veya enalapril 40 mg kullanmıştır.

Sistolik kan basıncındaki azalmalar valsartan (15 mm Hg) ve enalapril (14 mm Hg) kullanan hastalarda benzerdir (eşit etkinlik p-değeri <0.0001). Valsartan ve enalapril ile sırasıyla 9.1mmHg ve 8.5 mmHg'lik azalmalarla diyastolik kan basıncı için tutarlı bulgular gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartan, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkte tozdur. Etanol ve metanolde çözünür, suda ise az çözünür.

Emilim:

Oral yoldan tek başına valsartan uygulamasının ardından, valsartan pik plazma konsantrasyon düzeyine 2-4 saatte erişilir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı %23'tür.Dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları, ilacı aç karnına veya tok karnına alankişilerde birbirine yakın olmasına rağmen, valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazmakonsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki alan (EAA değeri) % 48 azalır. Ancak EAAdeğerindeki bu azalma, terapötik etkide klinik olarak anlamlı bir azalma görülmez vedolayısıyla valsartan yemeklerde veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartan, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litre olup, valsartanın dokulara kapsamlı şekilde dağılmadığını göstermektedir. Başlıcaserum albümini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Valsartan, dozun sadece %20'si metabolit olarak atıldığından, yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz. Düşük konsantrasyonlarda plazmada bir hidroksi metabolititespit edilmiştir (valsartan EAA'sının %10'undan az). Bu metabolit farmakolojik olarakaktif değildir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t1/2 alfa<1 saat ve t1/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan öncelikli olarak dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar yoluyla (dozunyaklaşık %13'ü) büyük ölçüde değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamanınardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 l/saat ve renal klerensi 0.62 L/saattir(toplam klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Valsartanın kalp yetersizliği olan hastalardaki ortalama pik konsantrasyonu zamanının ve eliminasyon yarı ömrünün, sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu gözlenmiştir.Valsartanın EAA ve Cmax değerleri doğrusal artış gösterir ve klinik doz aralığının üzerindekiartan dozda (günde iki defa 40 ila 160 mg) hemen hemen orantılıdır. Ortalama akümülasyonfaktörü yaklaşık 1.7'dir. Valsartanın oral yolla alımını takiben görünür klerensi yaklaşıkolarak 4.5 L/h'dir. Kalp yetersizliği olan hastalarda yaş, görünür klerensi etkilemez.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan,vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirinebenzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Bazı yaşlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik:

Tekli valsartan süspansiyon dozu verilen 26 pediatrik hipertansif hastada (1-16 yaş arasında) yapılan bir çalışmada (ortalama: 0.9 ila 2 mg/kg, maksimum 80 mg'lık doz ile) valsartanınklirensi (litre/saat/kg) 1-16 yaş arasında benzer olup, aynı formülasyonu kullananyetişkinlerine benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensi total plazma klerensinin ancak %30'u kadar olan bir maddeden beklendiği şekilde, böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantıgörülmemiştir. Bu nedenle de böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak valsartanplazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından vücuttan diyalizle uzaklaştırılmasıbeklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen dozun %70 kadarı, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemikvalsartan düzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de,safra kökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliği vakalarında, valsartandozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda,valsartanın EAA değerinin yaklaşık ikiye katlandığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Muhtelif hayvan türlerinde gerçekleştirilen çeşitli klinik öncesi ilaç emniyeti çalışmalarında, insanlarda terapötik valsartan dozu kullanımını dışlayacak bir bulguya rastlanmamıştır.Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sıçanlarda yüksek valsartan dozları (200 ila 600mg/kg kilo) alyuvar parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) düşüşe ve renalhemodinamik değişikliği bulgularına (plazma üre düzeyinde hafif yükselme, renal tübülerhiperplazi ve erkeklerde bazofili) neden olmuştur. Sıçanlara uygulanan bu dozlar, mg/m²bazında insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 ve 18 katıdır (hesaplamalarda biroral doz 320 mg/gün ve hasta kilosu 60 kg varsayılmaktadır). Benzer dozlar uygulananmarmosetlerde, özellikle değişikliklerin yükselen üre ve kreatinin düzeylerini de kapsayannefropatiye dönüştüğü böbrek olmak üzere daha şiddetli olmakla birlikte benzerdir. Ayrıcaher iki türde renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi de gözlenmiştir. Tüm budeğişikliklere özellikle marmosetlerde uzun süreli hipotansiyon meydana getiren valsartanınfarmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir. İnsanlarda valsartanın terapötikdozları için renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin anlamlı olmadığı düşünülmektedir.Fareler, sıçanlar ve tavşanlarla yapılan embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II),sıçanlarda >200 mg/kg/gün ve tavşanlarda > 10 mg/kg/gün valsartan dozları ile maternaltoksisiteye bağlı olarak fötotoksisite gözlenmiştir. Bir peri-postnatal gelişim toksisitesiçalışmasında (Segment

III), gebeliğin son üç aylık döneminde ve laktasyon sırasında 600 mg/kg valsartan verilen farelerin yavrularında sağ kalma oranının hafifçe azaldığı ve gelişmede hafif bir gecikmeninortaya çıktığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon). Klinik öncesi ilaçemniyeti konusundaki başlıca bulgular, bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmaktadır vebunların klinikte ortaya konulabilecek bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sıçanlarda mutajenisite, klastojenisite, anormal üreme performansı veya farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Povidon K-30Sodyum lauril sülfatKrospovidon tip AKollaidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry Tan 03B270005

- Hipromelloz

- Titanyum dioksit (E171)

- Sarı demir oksit (E172)

- Makrogol/Peg

- Gün batımı sarısı (E110)

- Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ^oC' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC-Alu blister ambalaj 28 ve 84 Film Kaplı Tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.