Cernevit Iv/im Enjeksiyonluk İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CERNEVIT IV/IM enjeksiyonluk / infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Her flakonda:

Vitamin A (Retinol palmitat olarak) 3500 IU

Vitamin D₃ (Kolekalsiferol) (koyun kaynaklı) 220 IU

Vitamin E (Alfa-tokoferol; 10,2 mg DL alfa-tokoferol olarak) 11,2 IU

Vitamin C (Askorbik asit) 125 mg

Vitamin Bı (Tiamin; 5,8 mg Kokarboksilaz tetrahidrat olarak) 3,51 mg

Vitamin B₂ (Riboflavin; 5,67 mg Riboflavin sodyum fosfat dihidrat) 4,14 mg

Vitamin B₆ (Piridoksin; 5,5 mg Piridoksin hidroklorür olarak) 4,53 mg

Vitamin B₁₂ (Siyanokobalamin) 0,006 mg

Folik asit 0,414 mg

Pantotenik asit (16,15 mg Dekspantenol olarak) 17,25 mg

D-Biotin 0,069 mg

Nikotinamid 46 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit y.m. (pH ayarlamak için)

Soya lesitin 112,5 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sulandırıldıktan sonra intravenöz ve intramusküler uygulama için liyofilize toz.

Toz turuncu renkli ve kokusuzdur. Çözeltinin görüntüsü berrak, turuncu-sarı partikülsüzdür. Steril

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Erişkin ve 11 yaşından büyük çocukların günlük ihtiyaçlarına uygun olarak, oral alımın kontrendike veya yetersiz olduğu (yetersiz beslenme, gastrointestinal malabsorbsiyon, parenteralbeslenme vb.) veya mümkün olmadığı durumlarda intravenöz yoldan vitamin uygulamasıgerektiğinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler ve 11 yaş üstündeki çocuklarda günlük doz 1 flakondur.

Artmış besin gereksinimi olan özel durumlarda (ciddi yanıklar vb.) günlük 2-3 flakon gibi yüksek dozlar kullanılabilir.

1

Besinsel kaynaklar, diğer vitamin takviyeleri veya inaktif madde formunda vitamin içeren ilaçlar (örneğin tipranavir oral çözeltisi (Bkz. Bölüm 4.5) gibi tüm kaynaklardan alınan toplam vitaminmiktarı göz önünde bulundurulmalıdır. Uygun düzeylerin korunduğundan emin olmak içinhastanın klinik durumu ve vitamin düzeyleri izlenmelidir.

Ayrıca A, B₂ ve B₆ vitaminleri başta olmak üzere bazı vitaminlerin ultraviyole ışınlara (direkt veya dolaylı gün ışığı gibi) duyarlı olduğu dikkate alınmalıdır. A, Bı, C ve E vitaminlerinin kaybı,çözeltideki yüksek oksijen miktarını daha da arttırabilir. İstenen vitamin düzeylerinin eldeedilemediği durumlarda, bu faktörlerin dikkate alınması gerekir.

Uygulama şekli:

İntravenöz ya da intramusküler yoldan kullanılır.

İntravenöz kullanım:

- Uygulamadan hemen önce, bir enjektörle flakon içerisine 5 mL enjeksiyonluk su uygulanır.Flakon, homojen karışım sağlamak amacıyla nazikçe çalkalanır.

- Daha sonra yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde (en az 10 dakikada) uygulanabildiği gibi,izotonik sodyum klorür veya %5 glukoz çözeltileri içinde infüzyonla da uygulanabilir.

- CERNEVIT, geçimlilik ve stabilitesi doğrulandıktan sonra karbonhidrat, lipid, aminoasit,elektrolit ve eser element içeren parenteral beslenme karışımlarına eklenerek deuygulanabilir.

İntramusküler kullanım:

- Liyofilize flakon içerisindeki preparat uygulamadan hemen önce 2.5 mL enj eksiyonluk su ilesulandırılır.

Uygulamayla ilgili ayrıntılar için ayrıca Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu popülasyona özel gerçekleştirilen bir çalışma bulunmadığından, bu hasta grubu için özel bir dozaj önerisi bulunmamaktadır. Böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda yağda çözünen vitamindüzeyleri izlenmelidir ve glikokolik asit içerdiğinden sarılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olanlarda doz: hepatik sarılığı olan veya laboratuvar değerlerine göre belirgin kolestazı olan hastalarda tekrarlayan dozlarda ve uzun süreli uygulamalarda hepatikfonksiyonların dikkatle takip edilmesi ve dozun buna göre ayarlanması gereklidir (Bkz. Bölüm4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Uygulanacak doz ve infüzyon hızı, erişkinlerdeki gibi hastanın ağırlığına, klinik ve biyolojik durumuna ve birlikte uygulanan tedaviye göre hekim tarafından ayarlanır. Bu popülasyonda 11yaşın altındaki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Uygulanacak doz ve infüzyon hızı, erişkinlerdeki gibi hastanın ağırlığına, klinik ve biyolojik durumuna ve birlikte uygulanan tedaviye göre hekim tarafından ayarlanır.

2

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bı vitamini başta olmak üzere etkin maddeye/maddelere veya Bölüm 6.1'de listelenenyardımcı maddelerden herhangi birine, soya proteini/ürünlerine (karma miseldeki lesitin soyakaynaklıdır) veya yer fıstığı proteini/ürünlerine karşı aşırı duyarlılık,

- Hipervitaminoz varlığı,

- Yenidoğanlar, bebekler ve 11 yaşından küçük çocuklar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUYARILAR

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

- CERNEVIT, diğer multivitamin preparatları ve ayrı vitaminlerin (B₁, B₂, B₁₂ ve folik asitdahil) kullanımıyla şiddetli sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.CERNEVIT ve diğer parenteral vitamin ürünleriyle ölümcül sonuçlanan reaksiyonlarbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

- Soya proteinleri ve yer fıstığı proteinleri arasında çapraz alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir.

- Bazı durumlarda, multivitaminlerin intravenöz uygulaması sırasında aşırı duyarlılıkreaksiyonunun oluşması, uygulama hızıyla ilişkili olabilir. İntravenöz infüzyonda,CERNEVIT yavaş şekilde uygulanmalıdır. İntravenöz enjeksiyonda, enjeksiyon yavaşşekilde (en az 10 dakika boyunca) uygulanmalıdır.

- Aşırı duyarlılık reaksiyonuna ilişkin belirti veya semptomlar gelişmesi halinde infüzyonveya enjeksiyon derhal durdurulmalıdır.

Vitamin Toksisitesi

- Özellikle A, D ve E vitaminlerine bağlı doz aşımının ve toksik etkilerin önlenmesi amacıyla,diğer kaynaklardan ilave vitamin alan veya vitamin toksisitesi riskini arttıran diğer ajanlarıkullanan hastalar başta olmak üzere, hastaların klinik durumu ve kan vitaminkonsantrasyonları izlenmelidir.

- Aşırı D vitamininden kaynaklanan semptomatik hiperkalsemi (örneğin kalsiyum taşları,ensefalopati) bulunan hastalara CERNEVIT uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hiperkalsemikomplikasyonlarının riski nedeniyle, primer hiperparatiroidi veya sekonder hiperkalsemieşliğinde malignite bulunan hastalarda CERNEVIT dikkatli şekilde uygulanmalıdır. Buhastalarda kalsiyum ve D vitamini uygulaması yakından izlenmelidir.

- Uzun dönem takviye alan hastalarda izlem özellikle önemlidir.

A Hipervitaminozu

- A hipervitaminozu ve A vitamini toksisitesi (örneğin deri ve kemik anormallikleri, diplopi,siroz) riski, aşağıdaki hastalarda yüksektir:

• Protein malnütrisyonu olan hastalar,

• Böbrek yetmezliği olan hastalar (A vitamini takviyesi uygulanmadığında bile),

• Karaciğer yetmezliği olan hastalar,

• Vücudu küçük olan hastalar (örneğin pediatrik hastalar),

• Kronik tedavi alan hastalar.

- Hepatik A vitamini depoları satüre hastalarda akut karaciğer hastalığı, A vitaminitoksisitesinin belirtilerine yol açabilir.

Parenteral Beslenen Hastalarda Yeniden Beslenme Sendromu

Şiddetli düzeyde yetersiz beslenmiş hastaların yeniden beslenmesi, hasta anabolik hale geldikçe potasyum, fosfor ve magnezyumun intraselüler artışıyla karakterize yeniden beslenmesendromuna yol açabilir. Tiamin eksikliği ve sıvı tutulumu da gelişebilir. Dikkatli izlem ve besin

3

alımının yavaş şekilde arttırılmasıyla birlikte aşırı beslenmeden kaçınılması, bu komplikasyonları önleyebilir. Besin yetersizliği durumunda, uygun takviye verilmesi gerekebilir.

Parenteral Beslenen Hastalarda Çökeltiler

Parenteral beslenen hastalarda pulmonervasküler çökeltiler bildirilmiştir. Bazı olgularda ölümcül sonuçlar meydana gelmiştir. Aşırı kalsiyum ve fosfat eklenmesi, kalsiyum fosfat çökeltilerininoluşma riskini arttırır. Çözeltide fosfat tuzu bulunmadığında dahi çökelti oluşumu bildirilmiştir.Ayrıca, hat içi filtre distalinde çökelti oluşumu ve kan akımında çökelti oluşumu şüphesibildirilmiştir.

Çözeltinin yanı sıra, infüzyon seti ve kateter de çökeltiler açısından düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Akciğer sıkıntısı belirtilerinin oluşması halinde infüzyon durdurulmalı ve tıbbi değerlendirme başlatılmalıdır.

ÖZEL KULLANIM ÖNLEMLERİ

Hepatik Etkiler

- CERNEVIT alan hastalarda karaciğer fonksiyonu parametrelerinin izlenmesi önerilir.Hepatik sarılık veya başka kolestaz bulguları olan hastalarda özellikle yakın izlem yapılmasıönerilir.

İnflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalarda izole alanin aminotransferaz (ALT) artışları dahil, CERNEVIT alan hastalarda karaciğer enzimi artışları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

İnflamatuar enterokolit olan bazı hastalarda transaminazların arttığı gözlenmiştir. Dolayısıyla, bu tip hastalarda transaminazlar izlenmelidir.

Ayrıca, CERNEVIT alan hastaların safra asidi düzeylerinde (toplam ve glikokolik asit dahil ayn safra asitleri) artış bildirilmiştir.

Hepatik sarılık veya kolestaza ilişkin önemli laboratuvar bulguları olan hastalarda, glikokolik asit varlığı nedeniyle, tekrarlı ve uzun süreli uygulama sırasında karaciğer fonksiyonu dikkatli şekildeizlenmelidir.

- Parenteral beslenen bazı hastalarda (vitamin takviyeli parenteral beslenme dahil) karaciğeryetmezliğine yol açabilen kolestaz, hepatik steatoz, fibroz ve sirozu içeren hepatobiliyerhastalıkların yanı sıra kolesistit ve kolelitiyazis geliştiği bilinmektedir. Bu bozukluklarınetiyolojisi çok faktörlü kabul edilmekte olup, hastalar arasında farklılık gösterebilir. Anormallaboratuvar parametreleri veya hepatobiliyer hastalıklara ilişkin diğer belirtiler gözlenenhastalar, olası nedensel ve etkili faktörlerin ve olası terapötik ve profilaktik girişimlerinbelirlenmesi için karaciğer hastalıklarında bilgili bir hekim tarafından erken aşamadadeğerlendirilmelidir.

Karaciğer Fonksiyonu Yetersiz Hastalarda Kullanım

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda vitamin takviyesinin bireyselleştirilmesi gerekebilir. A vitamini toksisitesinin önlenmesine özellikle dikkat edilmelidir çünkü karaciğer hastalığı,özellikle kronik aşırı alkol tüketimi söz konusu olduğunda, A vitamini toksisitesine duyarlılıktaartışla ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4

Böbrek Fonksiyonu Yetersiz Hastalarda Kullanım

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek yetmezliğinin derecesine ve eşzamanlı tıbbi rahatsızlıkların bulunmasına göre bireyselleştirilmiş vitamin takviyesi gerekli olabilir. Şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle D vitamininin uygun düzeyde tutulmasına ve düşükdoz A vitamini takviyesi alan, hatta takviye almayan bu tip hastalarda oluşması muhtemel Avitamini toksisitesinin önlenmesine dikkat edilmelidir.

Uzun süre boyunca yüksek dozlar kullanan hastalarda ve haftada üç kez 4 mg piridoksin (B₆ vitamini) içeren intravenöz multivitaminlerin uygulandığı kronik hemodiyalizde piridoksinhipervitaminozu ve toksisitesi (periferik nöropati, istemsiz hareketler) bildirilmiştir.

Genel İzlem

• Uzun süre boyunca tek vitamin kaynağı olarak parenteral multivitaminler alan hastalartakviyenin yeterliliği açısından izlenmelidir; örneğin:

• Bası ülserleri, yaraları, yanıkları, kısa bağırsak sendromu veya kistik fibrozu olan hastalardaA Vitamini

• Diyaliz hastalarında Bı Vitamini

• Kanserli hastalarda B₂ Vitamini

• Böbrek yetmezliği olan hastalarda B₆ Vitamini

• Diğer ilaçlarla etkileşimler nedeniyle gereksinimleri artan hastalarda münferit vitaminler(Bkz. Bölüm 4.5)

Bir veya daha fazla vitaminin eksikliği, spesifik takviye yoluyla düzeltilmelidir.

K Vitamini

CERNEVIT, K vitamini içermez; bu nedenle gerekli olduğunda ayrı şekilde uygulanmalıdır.

B₁₂

Vitamini Eksikliği Olan Hastalarda Kullanım

B₁₂ vitamini eksikliği açısından risk altındaki hastalarda ve/veya birkaç hafta takviyenin planlandığı durumlarda CERNEVIT takviyesine başlamadan önce B₁₂ vitamini durumunundeğerlendirilmesi önerilir.

Uygulamadan birkaç gün sonra, CERNEVIT içeriğindeki siyanokobalamin (B₁₂ vitamini) ve folik asidin münferit miktarları, B₁₂ vitamini eksikliğiyle ilişkili megaloblastik anemili bazıhastalarda kırmızı kan hücresi sayısının, retikülosit sayısının ve hemoglobin düzeylerinin artmasıaçısından yeterli olabilir. Bu durum, mevcut B₁₂ vitamini eksikliğini maskeliyor olabilir. B₁₂vitamini eksikliğinin etkin tedavisi CERNEVIT ile sağlanandan daha yüksek dozdasiyanokobalamin gerektirir.

B₁₂ vitamini eksikliği olup, B₁₂ vitamini almayan hastalarda folik asit takviyesi, B₁₂ vitamini eksikliğiyle ilişkili nörolojik belirtilerin gelişmesini veya progresyonunu önlemez. Nörolojikkötüleşmenin hızlanabileceği dahi öne sürülmüştür.

B₁₂ vitamini düzeyleri yorumlanırken, yakın zamanlı B₁₂ vitamini alımının, dokularda eksiklik olmasına rağmen normal düzeyler sağlayabileceği dikkate alınmalıdır.

5

Laboratuvar Testlerinin Müdahalesi

Biotin:

Biotin, biotin / streptavidin etkileşimine dayanan laboratuvar testlerine müdahale edebilir, teste bağlı olarak hatalı bir şekilde azalmış veya hatalı bir şekilde artmış test sonuçlarına yol açabilir.Müdahale riski çocuklarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksektir ve daha yüksekdozlarla artar. Laboratuvar testlerinin sonuçları yorumlanırken, özellikle klinik durum ileuyumsuzluk gözlenirse biotinin olası müdahalesi dikkate alınmalıdır (örneğin, biotin alanasemptomatik hastalarda Graves hastalığını taklit eden tiroid testi sonuçları, biotin alan miyokardenfarktüslü hastalarda yanlış negatif troponin testi sonuçları). Müdahalenin şüpheli olduğudurumlarda, eğer varsa, biotin etkisine duyarlı olmayan alternatif testler kullanılmalıdır. Biotinalan hastalarda laboratuvar testleri istenirken laboratuvar personeline danışılmalıdır.

Askorbik asit:

Kan ve idrarda askorbik asit bulunması, test çubukları ve portatif glukoz ölçüm cihazlarını da içeren bazı idrar ve kan glukozu test sistemlerinde, kullanılan reaktiflere bağlı olarak yanlışyüksek veya düşük glukoz ölçümlerine yol açabilir. Vitaminlerden kaynaklanan olası müdahaleyibelirlemek için laboratuvar testleri hakkında teknik bilgiye başvurulmalıdır.

Anti-epileptik tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulama

CERNEVIT içeriğinde folik asit bulunduğundan, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin veya primidon içeren anti-epileptik tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanım sırasında önlemleralınması gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Levodopa ile eşzamanlı uygulama

CERNEVIT içeriğinde piridoksin bulunduğundan, L-Dopa'nın etkililiğini azaltabilmesi nedeniyle levodopa ile kombinasyon halinde kullanım sırasında önlemler alınması gerekir (Bkz.Bölüm 4.5).

CERNEVIT, 11 yaşından büyük pediatrik hastalarda endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlılarda kullanım

Hepatik, renal veya kardiyak fonksiyonda azalma ve eşzamanlı hastalıklar ya da ilaç tedavisi daha yüksek sıklıkta görüldüğünden, genel olarak yaşlı hastalarda doz ayarlamaları dikkate alınmalıdır(dozun azaltılması ve/veya doz aralıklarının uzatılması). CERNEVIT içeriğindeki spesifikvitaminler ile diğer ajanlar arasındaki etkileşimler uygun şekilde ele alınmalıdır.

Sodyum miktarı

CERNEVIT, her flakonda 24 mg sodyum (1 mmol) içerir. Kontrollü sodyum diyeti uygulayan hastalarda bu durum dikkate alınmalıdır.

Diğer infüzyonluk çözeltilerle karıştırılmadan önce ve özellikle glukoz, elektrolit ve aminoasitler çözeltisinden oluşan ikili parenteral besin karışımları yanı sıra glukoz, elektrolit ve aminoasitçözeltisi ile lipidlerden oluşan üçlü karışımları içeren torbalara CERNEVIT'in eklendiğidurumlarda geçimlilik test edilmelidir (Bkz. Bölüm 6.2).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CERNEVIT içeriğindeki spesifik vitaminler ile diğer ajanlar arasındaki etkileşimler uygun şekilde ele alınmalıdır.

6

Bu tip etkileşimler aşağıdakileri içerir:

- Psödotümör serebriye neden olabilen ajanlar (b elli tetrasiklinler dahil): Eşzamanlı A Vitaminiuygulamasıyla psödotümör serebri riski artar.

- Alkol (kronik aşırı tüketim): A vitamini hepatotoksisitesi riskini arttırır.

- Antikonvülsanlar (fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon): Folik asit takviyesi serumantikonvülsan konsantrasyonunu azaltabilir ve epilepsi nöbeti riskini arttırabilir. Eşzamanlıfolat kullanımında, antikonvülsanların plazma konsantrasyonları izlenmelidir. Folik asittakviyesi sırasında ve sonlandırılması ardından klinik denetim, nihai plazma düzeyi izlemi vegerekiyorsa antikonvülsan dozunda ayarlama yapılmalıdır.

- Antitrombosit ajanlar (örneğin aspirin): E Vitamini, trombosit fonksiyonu inhibisyonunuarttırabilir.

- Aspirin (yüksek doz tedavi): Üriner atılımı arttırarak folik asit düzeyleri azaltabilir.

- Belli antikonvülsanlar (örneğin fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, valproat): Folat,piridoksin ve D vitamini eksikliklerine neden olabilir.

- Belli antiretroviral ajanlar: Efavirenz ve zidovurin gibi ajanlar D vitamini düzeylerindeazalmayla ilişkili bulunmuştur. Aktif D vitamini metaboliti oluşumunda azalma, proteazinhibitörleriyle ilişkilendirilmiştir.

- Kloramfenikol: B_i2 vitamini tedavisine hematolojik yanıtı inhibe edebilir.

- Deferoksamin: Suprafizyolojik C vitamini takviyesi nedeniyle artan demir mobilizasyonu,demir indüklü kalp yetmezliği riskini arttırır. Spesifik önlemler için deferoksamin ürünbilgisine bakınız.

- Etionamid: Piridoksin eksikliğine neden olabilir.

- Floropirimidinler (5-florourasil, kapesitabin, tegafur): Folik asit ile kombinasyondasitotoksite artar.

- Metotreksat, sülfasalazin, pirimetamin, triamteren, trimetoprim gibi folat antagonistleri veyüksek doz çay kateşinleri: Folatın aktif metabolitlerine dönüşümünü bloke eder vetakviyenin etkililiğini azaltır.

- Folat antimetabolitleri (metotreksat, raltitreksed): Folik asit takviyesi, antimetabolit etkileriazaltabilir.

- Levodopa: Levodopa dekarboksilasyonu için B₆ vitaminine bağımlı enzim gerektiğinden, B₆vitamini levodopanın etkililiğini azaltabilir. Bu etkileşimin önlenmesi için karbidopa gibi birdopa-dekarboksilaz inhibitörü eklenebilir.

- Sikloserin, hidralazin, izoniazid, penisilamin, fenelzin dahil piridoksin antagonistleri:Piridoksin eksikliğine neden olabilir.

- Beksaroten dahil retinoidler: A vitaminiyle eşzamanlı kullanıldığında toksisite riskini arttırır(Bkz. Bölüm 4.4).

- Teofilin: Piridoksin eksikliğine neden olabilir.

- Tipranavir oral çözeltisi: 116 IU/mL E vitamini içerir ve bu miktar, günlük önerilen alımmiktarının üzerindedir.
- K Vitamini antagonistleri (örneğin varfarin): E vitamini nedeniyle antikoagülan etki artar.

Alfa 1 -Asit Glikoproteine (AAG) Bağlanan İlaçlar

İnsan serumu kullanılan bir

in vitro

çalışmada; erişkinlerde CERNEVIT bolus enjeksiyonunun sağladığı glikokolik asit serum konsantrasyonunun yaklaşık 4 katı glikokolik asitkonsantrasyonları, alfa 1 -asit glikoproteine (AAG) bağlandığı bilinen belli ilaçların bağlanmayanfraksiyonlarını %50-%80 arttırmıştır.

Standart CERNEVIT dozunda bulunan glikokolik asit miktarının (karma misel bileşeni olarak) yavaş intravenöz enjeksiyonla, intramusküler enjeksiyonla veya daha uzun süreli infüzyonlauygulanması durumunda bu etkinin klinik açıdan önem taşıyıp taşımadığı bilinmemektedir.

7

CERNEVIT ile birlikte AAG'ye bağlanan ilaçları alan hastalar, bu ilaçlara yanıttaki artışlar açısından yakından izlenmelidir. Söz konusu ilaçlar propranolol, prazosin ve çok sayıda diğerilacı içerir.

İlave Vitamin Takviyesi İle Etkileşimler

Bazı ilaçlar, CERNEVIT ile sağlanan dozlardan belirgin olarak yüksek dozlardaki belli vitaminlerle etkileşim gösterebilir. Birden fazla kaynaktan vitamin alan hastalarda bu durumdikkate alınmalı ve mümkün olduğunda, hastalar bu tip etkileşimler açısından izlenmeli ve uygunşekilde tedavi edilmelidir.

Bu etkileşimler aşağıdakileri içerir:

- Amiodaron: Eşzamanlı B₆ vitamini kullanımı amiodaron indüklü ışığa duyarlılığı arttırabilir.

- Antikoagülan etkilere sahip ajanlar (absiksimab, klopidogrel, heparin, varfarin gibi): Yüksekdoz A vitamini ile ilişkili ilave kanama riski nedeniyle kanama riskinde artış.

- Karbamazepin: Yüksek dozlarda nikotinamid ile ilişkili metabolizma inhibisyonu.

- Aktivite için reaktif oksijen türlerinin üretilmesine bağımlı kemoterapötik ajanlar: Yüksekdozlarda E vitamininin antioksidan etkileri nedeniyle kemoterapötik aktivitenin olasıinhibisyonu.

- İnsülin, antidiyabetik ajanlar: İnsülin duyarlılığında, yüksek dozlarda nikotinamid ile ilişkiliazalma.

- Demir: Yüksek doz E vitamini takviyesi, anemik hastalarda hematolojik yanıtı azaltabilir.

- Oral kontraseptifler (kombine hormon tipleri): Yüksek dozlarda C vitamini, menstrüasyonlararası kanama ve kontrasepsiyon başarısızlığı ile ilişkilendirilmiştir.

- Fenobarbital: Yüksek dozlarda piridoksin ile ilişkili metabolizma artışı/düşük serumdüzeyleri ve düşük etki.

- Fenitoin, fosfenitoin: Yüksek dozlarda piridoksin ile ilişkili düşük serum düzeyleri.

- Primidon: Yüksek dozlarda nikotinamid ile ilişkili olarak fenobarbital metabolizmasındaazalma ve primidon düzeylerinde artış.

- Folik asit: CERNEVIT içerisindeki folik asit pernisiyöz anemiyi gizleyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

CERNEVIT'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bilinen olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır.

Oral kontraseptif (kombine hormon tipleri) kullanımı ile birlikte yüksek dozlarda C vitamini alınması kontrasepsiyon başarısızlığı ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

8

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik sırasında CERNEVIT kullanımı ile ilgili herhangi bir güvenlilik verisi mevcut değildir. CERNEVIT'in gebelik ve emzirme sırasında kullanımı yalnızca mutlaka gerekli olduğunda(potansiyel yararları, yalnızca fetüse ilişkin risklerden yüksek ise) önerilmektedir.

Bu tıbbi ürün, vitamin doz aşımının önlenmesi için endikasyona ve dozajlara uyulması şartıyla, gebelik sırasında reçete edilebilir.

Laktasyon dönemi

Yenidoğanlardaki A vitamini doz aşımı riski nedeniyle, emzirme sırasında kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek veya kadın hastalarda fertilite açısından CERNEVIT kullanımı hakkında yeterli veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çokseyrek, izole raporlar dahil (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Solunum sıkıntısı, göğüste rahatsızlık, boğazda daralma, ürtiker,

döküntü, eritem, epigastrik rahatsızlık yanı sıra ölümcül sonuçlanan kardiyak arest ve anafilaktik reaksiyonlar gibi belirtilerle görülensistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: A Vitamini artışı^a'^b,retinol bağlayıcı protein artışı^b

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Disgözi (metalik tat)

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Taşipne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma

Bilinmiyor: İshal

9

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Transaminazlarda artış, izole alaninaminotransferaz artışı^cglutamat

dehidrojenaz artışı, kan alkali fosfataz artışı, safra asitlerinde artış^d, gama glutamiltransferaz artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Pruritus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon/İnfüzyon bölgesinde ağrı

Bilinmiyor: Pireksi, j eneralize ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonları; yani yanma hissi,

döküntü

a) A hipervitaminozu semptomları bildirilmemiştir

b) Parenteral besin içinde CERNEVIT alan 20 hastanın 8'inde, uygulamanın 45. gününde plazma Avitamini düzeylerinde artış bildirilmiştir. Ürünün uygulandığı 45. günden 90. güne kadar yüksek Avitamini değerleri sabit kalmıştır (maksimum gözlenen değer 90. günde 3,6 pmol/L; normaldeğerler: 1 ila 2,6 (imol/L). Ayrıca, retinol bağlayıcı proteinde (RBP) ortalama bir artış saptanmıştır.90. günde maksimum gözlenen RBP değeri olarak 60 mg/L bildirilmiştir (normal değerler: 30 ila50 mg/L).

c) İnflamatuar bağırsak hastalığı varlığında izole alanin aminotransferaz artışları bildirilmiştir.CERNEVIT, parenteral beslenme yokluğunda intravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanmıştır.

d) CERNEVIT alan hastalarda parenteral beslenmenin ilk döneminde, glikokolik asit dahil toplam vemünferit safra asitlerinde artış oluştuğu bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Vitaminlerin (özellikle A, B₆, D ve E) akut veya kronik doz aşımı semptomatik hipervitaminoza yol açabilir.

Hastanın birden fazla kaynaktan vitamin aldığı ve toplam vitamin takviyesinin bireysel gereksinimlerine uygun olmadığı durumlarda ve hipervitaminoza duyarlılığı yüksek olanhastalarda doz aşımı riski özellikle yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4).

Vitamin doz aşımının tedavisi, vitamin uygulamasının sonlandırılmasını ve klinik açıdan gerekli diğer önlemlerin alınmasını kapsar.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

İntravenöz çözelti eklentileri, vitaminler

ATC kodu:

B05XC

CERNEVIT®, steril enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra parenteral yoldan kullanıma uygun liyofilize bir multivitamin preparatıdır.

10

CERNEVIT, suda çözünen ve yağda çözünen vitaminlerin dengeli bir karışımıdır ve parenteral beslenme sırasında günlük gereksinimleri sağlar. CERNEVIT; erişkinlerin ve 11 yaş ve üzeriçocukların metabolizmasında esas olan, K vitamini dışında, suda çözünen 9 ve yağda çözünen3 vitamini içerir. Bileşenleri, FDA'nın devraldığı AMA (Amerikan Tıp Birliği) önerilerineuygundur. CERNEVIT, karma misel olarak adlandırılan fizyolojik bir yardımcı maddesayesinde doğrudan intravenöz veya intramusküler yolla uygulanabilir.

CERNEVIT'in farmakodinamik özellikleri, bileşiminde bulunan 12 vitamine ait özelliklerdir.

Preparatın asiditesi, sulandırıldıktan sonra pH'ı 5,9 olacak şekilde sodyum hidroksit ve hidroklorik asitle ayarlanmıştır.

CERNEVIT bileşimindeki vitaminler vücutta birçok metabolik süreç için az miktarlarda gerekli olan organik maddelerdir. Vücutta hiç sentezlenmezler veya yetersiz ve çok az miktardasentezlenirler.

Vitaminler suda çözünen ve yağda çözünenler olarak sınıflandırılabilirler:

- A, D, E, K vitaminleri yağda çözünen vitaminlerdir.

- Biotin, folik asit, niasin, pantotenik asit, Bı, B₂, B₆ ve B₁₂ vitaminleri ile C vitamini ise sudaçözünen vitaminler olarak sınıflandırılır.

Vitamin eksiklikleri genellikle diyetle yetersiz alım sonrası veya hamilelik gibi artmış ihtiyaç sonrası gelişebileceği gibi emilim, kullanım veya atılım gibi metabolizma bozukluklarınıngörüldüğü hastalıklar sırasında da (kronik alkolizm, hipertiroidizm, kaşeksi, ağır hastalıklarveya yaralanmalar gibi) gelişebilir.

Vitamin preparatları, klinik olarak spesifik vitamin eksikliklerinin önlenmesi ve tedavisinde kullanılabilir.

Bir vitamin eksikliği olduğunda genellikle diğer vitamin eksiklikleri (klinik veya subklinik olarak) eşlik eder. Bu yüzden, multivitamin preparatlarının kullanımı bu hastalarda faydalıolabilir.

Yüksek miktarlarda vitamin kullanımı, birçok hastalıkta önerilmektedir. Fakat bu kullanımın yararı hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Suda çözünen vitaminlerin fazla miktarlardaalınımı, idrarla atılmaları sebebiyle çok az etkiye sahiptir. Yağda çözünen vitaminlerin fazlamiktarlarda alınımı ise vücutta birikmelerinden dolayı tehlikelidir.

Suda çözünen vitaminler özelikle ışığa maruz kalan çözeltilerde olmak üzere seyredildiklerinde degrade olmaya eğilimlidirler. Vitaminlerin beslenme karışımlarına ilavesi infüzyondan hemenönce yapılmalıdır. Karışım hazırlandıktan sonra genellikle 24 saat içerisinde kullanılmalı veışıktan korunmalıdırlar.

A vitamini:

- Vücutta 3 şekilde bulunur: Retinol, retinoik asit ve retinal.

- A vitamininin fizyolojik görevleri karışıktır: Hücre proliferasyonu ve diferansiyasyonunda,görme ve üreme fonksiyonlarında ve steroid metabolizmasında görev alır.

11

D vitamini:

- Fosfor ve kalsiyum homeostazisinde rol alır.

- Bağırsak, kemikler ve böbrekteki spesifik transport mekanizmalarını stimüle eder ve serumkalsiyum, fosfor seviyelerini arttırır.

- D vitamininin başlıca etkileri şunlardır:

o Kalsiyum ve fosforun bağırsaktan aktif transportunun stimülasyonu o Kalsiyum ve fosforun kemikten resorpsiyonlannın stimülasyonuo Kalsiyumun renal reabsorbsiyonunun stimülasyonu.

E vitamini:

- Temel fonksiyonu bir antioksidan olarak hücresel metabolizmada bazı temel moleküllerinoksidasyondan korunması ve hücre membranlarının stabilizasyonudur.

- A vitaminini ve karotenleri oksidasyondan korur.

- Eritrositlerdeki hemoglobulin molekülünün “hem” bölümünün sentezinin düzenlenmesinderol alır.

Bı vitamini (tiamin):

- Vücutta az miktarda depo halde bulunur.

- Oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonlarında koenzim olarak görev alır.

- Enerji metabolizmasındaki reaksiyonlar için gereklidir.

- Aktif şekli olan tiamin-pirofosfat (TPP) karbonhidrat metabolizması ve nöral iletimde görevalır.

B₂ vitamini (riboflavin):

- Fo sforilasyona uğrayarak, bazı enzimlerin prostetik grubu olan flavin monoükleotid (FMN)ve flavin adenin dinüklotid (FAD) isimli iki fosfor esterinin oluşumuna yol açar. Buflavoproteinlerin, değişik substratların degradasyonunda önemli görevleri vardır.

- Hücresel enerji üreten enzimatik reaksiyonlarda görev alır (Krebs döngüsü, solunum zinciri,yağ asitlerinin ve pürin metabolizması).

Niasin (nikotinik asit):

- Aktif şekli; nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat(NADP) isimli iki koenzimdir.

- Bu iki koenzim hidrojen alıcısı ve vericisi görevi görürler. Karbonhidratların, lipidlerin veproteinlerin sentez ve degradasyonunda görev alırlar.

B₅ vitamini (pantotenik asit):

- Koenzim-A'nın bileşiminde yer alır. Özellikle şeker, yağ asitleri ve steroidlerin sentez vedegradasyon reaksiyonları olmak üzere birçok metabolik reaksiyonda görev alır.

B₆ vitamini:

- Birçok metabolik reaksiyonda görev alır.

- Aminoasitlerin metabolizmasında bir koenzim olarak dekarboksilasyon, transminasyon,deaminasyon ve transsülfirasyon reaksiyonları için gereklidir.

Biotin:

- Karbonhidratların, lipidlerin ve proteinlerin ara metabolizmalarında önemli göreve sahiptir.

- Karboksilasyon reaksiyonlarında önemli göreve sahiptir.

- Pürin, pirimidin ve bazı amino asitlerin (lösin, ornitin, sitrülin, methiyonin vb.)metabolizmasında görev alır.

12

Folik asit:

- Tek başına biyolojik aktiviteye sahip değildir. Biyolojik aktif şekli indirgenmiş şeklidir.

- Folik asidin indirgenmiş şekli olan tetrahidrofolik asit, serin ve histidinmetabolizmasının sonucunda oluşan monokarbonat gruplarının transferinde görev alan folikkoenzimlerin tümünün ortak bir substratıdır.

- Metiyonin, pürin ve nükleik asitlerin sentezinde görev alır.

- B₁₂ vitamini pirimidinlerin ve DNA'nın sentezi için gereklidir.

C vitamini:

- Biyolojik fonksiyonları tam olarak henüz anlaşılamamıştır.

- Hidrojen iyonlarının transferine ve intraselüler oksidasyon-redüksiyon potansiyelinindüzenlenmesine katkıda bulunur.

- Amino asit, kolajen, ilaçların mikrozomal metabolizması, adrenerjik hormonların üretimi vemetabolizması ve folat metabolizması için gereklidir.

- Ayrıca bakteriyel ve viral enfeksiyonlara karşı savunma mekanizmasında ve antikorsentezinde görev alır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

CERNEVIT'in farmakokinetik özellikleri, bileşimindeki 12 vitaminin özellikleriyle aynıdır.

Genel özellikler:

Emilim

Ürün intravenöz yoldan verildiği için uygulanabilir değildir.

Dağılım

• A vitamini:

A vitamini plazmada spesifik bir a1-globuline (retinol-bağlayan protein) bağlı durumda dolaşır.

Normal şartlarda vücutta yaklaşık 2 yıla kadar vücut gereksinimlerini karşılamaya yetecek miktarlarda A vitamini depolanmıştır. A vitamini esas olarak retinil palmitat olarak, azmiktarlarda ise retinol ve retinal olarak karaciğerde depolanır. Karaciğer dışında daha azmiktarlarda olmak üzere böbrek, akciğer, adrenal, retina ve intraperitoneal yağ dokusundaretinil palmitat olarak dağılır.

Plasentadan kolayca geçemez; süte dağılır.

• D₃ vitamini (kolekalsiferol):

Benzer kimyasal yapıya sahip kimyasal maddeler olan ve topluca D vitamini olarak adlandırılan D vitaminlerinin metabolitleri arasında alfakalsidiol (1-hidroksikolekalsiferol), kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol), kolekalsiferol (vitamin D₃),dihidrotaşisterol (DHT) ve ergokalsiferol (vitamin D₂) yer alır. CERNEVIT, normaldeinsan derisinde ultraviyole ışını ile üretilen kolekalsiferol (D₃ vitamini) içerir.CERNEVIT bileşimindeki kolekalsiferol karaciğerde 25-hidroksikolekalsiferolemetabolize olduktan sonra böbreklerde hidroksile edilerek, en aktif D vitamini formu olarakkabul edilen kalsitriole (1,25-dihidroksikolekalsiferol) dönüşür.

D₃ vitamini metabolitleri plazmada spesifik plazma proteinlerle taşınır ve plazmadaki terapötik etkinliklerini yaklaşık 3-5 gün devam ettirirler.

Plasentadan geçer; süte dağılır.

• E vitamini (alfa-tokoferol):

Hızla tüm dokulara dağılır ve yağ dokusunda depolanır.

E vitamini plasentadan geçer; süte dağılır.

13

• C vitamini (askorbik asit):

Vücudun sulu kompartımanlarına dağılır. Adrenal kortekste, lökositlerde, trombositlerde ve hipofiz bezinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

• Bı vitamini (tiamin):

Tiamin, en yüksek konsantrasyonları karaciğer, beyin, böbrekler ve kalp dokusunda olmak üzere tüm dokularda yaygın olarak dağılıma uğrar. Alınan miktarları günlük gereksinimdenfazla olduğunda dokulardaki düzeyi normalin 2-3 katı fazla olur.

• B₂ vitamini (riboflavin):

Plazmada proteinlere bağlanma oranı %60'dır. Plazma proteinlerine riboflavin 5-fosfat (flavin mononükleotid [FMN]) ve flavin adenin dinükleotid (FAD) olarak bağlanır.Riboflavin aralarında gastrointestinal mukoza hücreleri, eritrositler ve karaciğer dokusuolmak üzere birçok dokuda FMN ve FAD olarak yaygın bir şekilde dağılıma uğrar.Riboflavin yalnızca retina dokusunda serbest olarak depolanır; karaciğer, dalak, böbreklerve kalpte esas olarak FAD şeklinde kısıtlı bir depolanması vardır.

Riboflavin plasentadan geçer; süte dağılır.

• B₆ vitamini (piridoksin):

B₆ vitamini piridoksin, piridoksal ve piridoksamin şeklinde birçok yiyecekte bulunan ve suda eriyebilen bir B kompleks vitaminidir. Gıdalarla alınan B₆ vitamininin bu formlarıinsan vücudunda tiriptofan gibi bazı amino asitlerin metabolizması ile karbonhidrat ve lipidmetabolizmasının, hem molekülüyle bir inhibitör nörotransmitter olan GABA'nınsentezinde esansiyel ko-enzimler olan piridoksal fosfat ve piridoksamin fosfata dönüşür.CERNEVIT'in bileşiminde bulunan piridoksin hidroklorür plazmada proteinlerebağlanmaz. Esas olarak karaciğerde ve daha az olarak kas ve beyin dokusunda depolanır.

• B₁₂ vitamini (siyanokobalamin):

B₁₂ vitamini kobalt içeren B grubundan bir vitamindir. Siyanokobalamin ve hidroksikobalamin B₁₂ vitamininin sentetik formlarıdır.

B₁₂ vitamini karaciğere, kemik iliğine ve diğer dokulara dağılır.

B₁₂ vitamini plasentadan geçer; süte dağılır.

• B₉ vitamini (folik asit):

Folatın serumda normal düzeyleri yaklaşık 5 ila 15 ng/mL; beyin-omurilik sıvısındaki normal düzeyleriyse yaklaşık 16 ila 21 ng/mL'dir.

• B₅ vitamini (pantotenik asit):

Tüm dokulara konsantrasyonu 2 ila 45 mcg/g olacak şekilde dağılır.

• B₈ vitamini (biotin):

Biotin plazmada serbest olarak ya da proteinlere bağlı olarak bulunur; esas olarak karaciğerde depolanır.

• Nikotinamid:

Aynı zamanda niasin amid olarak da bilinen nikotinamid, B₃ vitaminin (niasin) amididir. Nikotinamid B vitaminleri grubundan suda çözünen bir vitamindir. İnsan vücudunda niasinnikotinamide dönüşür ve bu nedenle vitamin işlevleri açısından her ikisi de aynı şekilde işgörür. Ancak nikotinamid niasinle aynı farmakolojik ve toksik etkilere sahip değildir veerişkinlerde günlük 3 g'dan yüksek dozlarda karaciğere toksik etkileri olabilse dekolesterolü düşürmez veya yüz/boyunda kızarmaya (flushing) neden olmaz.

Biyotransformasyon

• A vitamini:

Oral yoldan alınan retinol esterleri gastrointestinal lümende pankreas enzimlerince hidrolize edilir.

Retinol glukuronik asitle konjuge olur; P-glukuronid enterohepatik sirkülasyona girerek okside olur ve retinal ile retinoik aside dönüşür.

14

Retinoik asit dekarboksilasyona uğrar ve glukronik asitle ileri konjugasyona uğrar.

Retinol re-esterifiye olarak esas olarak retinil palmitata dönüşür.

• D₃ vitamini (kolekalsiferol):

CERNEVIT bileşimindeki kolekalsiferol karaciğerde 25-hidroksikolekalsiferole metabolize olduktan sonra böbreklerde hidroksile edilerek, en aktif D vitamini formu olarakkabul edilen kalsitriole (1,25-dihidroksikolekalsiferol) dönüşür.

Kalsitriolün değişik derecelerde D vitamini etkinliğinde bulunan birçok metaboliti olduğu belirlenmiştir. Bu metabolitler şunlardır: 1a, 25-dihidroksi-24-okzo-kolekalsiferol; 1a, 23,25-trihidroksi-24-okzo-kolekalsiferol; 1a, 24R, 25-trihidroksikolekalsiferol; 1a, 25R-dihidroksikolekalsiferol-26, 23S-lakton; 1a, 25S, 26-trihidroksikolekalsiferol; 1a, 25-dihidroksi-23-okzo-kolekalsiferol; 1a, 25R, 26-trihidroksi-23-okzo-kolekalsiferol ve 1a-hidroksi-23-karboksil-24, 25, 26, 27-tetranorkolekalsiferol.

• E vitamini (alfa-tokoferol):

Esas olarak karaciğerde olmak üzere tokoferonik asidin glukoronidlerine ve bunun y-laktonuna yoğun biçimde metabolize olur.

• C vitamini (askorbik asit):

C vitamini, noradrenalin ve karnitinin biyosentezi, peptit hormonların amitlenmesi ve tirozin metabolizmasında rol oynayan mono-oksigenaz ya da di-oksigenaz etkinliği olanenzimlerle etkileşerek elektron alıp verir. Bu nedenle gerçek bir metabolizasyondanbahsedilemez. Metaboliti sayılabilecek olan dehidro-askorbat, oksalik asit, 2-O-metilaskorbat ve 2-ketoaskorbitol de vücuttan idrarla atılır.

• Bı vitamini (tiamin):

Tiamin, plazmada ATP alarak tiamin pirofosfat (ko-karboksilaz) koenzimine hızla metabolize olur.

• B₂ vitamini (riboflavin):

Gastrointestinal mukoza hücrelerinde, eritrositlerde ve karaciğerde fosforilasyona uğrayarak riboflavin 5-fosfata (flavin mononükleotid [FMN]) dönüşür; karaciğerde oluşanFMN ise yine karaciğerde flavin adenin dinükleotide (FAD) dönüşür.

• B₆ vitamini (piridoksin):

Piridoksin karaciğerde metabolize olarak 4-piridoksik asit metabolitine dönüşür.

• B₉ vitamini (folik asit):

Folik asit karaciğerde 7,8-dihidrofolik aside daha sonra da 5,6,7,8-tetrahidrofolik aside dönüşür.

• Nikotinamid:

Hücrelerde niasin, nikotinamide çok benzer yollarla nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfata (NADP) dönüşür. NAD+ ve NADP+ bir dizioksidasyon-redüksiyon enzim reaksiyonunda koenzim olarak rol oynar.

Eliminasyon

• A vitamini:

Retinal, retinoik asit ve diğer suda eriyebilen metabolitler idrar ve feçesle atılır.

Retinoik asit esas olarak safra eliminasyonuyla feçes ile atılır.

Değişikliğe uğramamış retinol genel olarak idrarla atılmamaktadır.

• D₃ vitamini (kolekalsiferol):

Kalsitriolün serumdaki eliminasyon yarılanma süresi 9-10 saattir.

D vitaminleri b öbreklerden elimine edilerek idrarla ve safra yoluyla elimine edilerek f eçesle atılırlar.

• E vitamini (alfa-tokoferol):

E vitamini esas olarak safra yoluyla elimine edilerek feçesle atılır.

İdrarla atılımı da vardır.

15

• C vitamini (askorbik asit):

Askorbik asitin ortalama yarılanma süresinin 16 ila 20 gün kadar olduğuna inanılmaktadır. C vitamini suda çözünen bir vitamin olduğundan idrarla atılır. Askorbik asidinböbreklerden atılım için eşik plazma değerlerinin 0,8 ila 1,4 mg/dl arasında olduğudüşünülür. Bu düzeylerin üzerindeki vitamin C böbreklerden süzülerek atılır.

• B₁ vitamini (tiamin):

Tiaminin fazlası idrarla atılır.

• B₂ vitamini (riboflavin):

B₂ vitamininin oral ya da IM enjeksiyonu sonrası yarılanma süresi yaklaşık 66 ila 84 dakikadır. Uygulanan bir dozun %9 kadarı değişmeden atılır; kalanın nasıl elimine edildiğibilinmemektedir.

• B₆ vitamini (piridoksin):

Plazma yarılanma süresi 15 ila 20 gün kadardır.

Esas olarak idrarla 4-piridoksik asit metaboliti şeklinde atılır.

• B₁₂ vitamini (siyanokobalamin):

B₁₂ vitaminin %50 ila %98'i idrarla atılır.

• B₉ vitamini (folik asit):

Folik asitin %90'a kadar olan büyük bölümü idrarla ve az miktarlarda feçesle elimine edilir.

• B₅ vitamini (pantotenik asit):

Yaklaşık %70'i idrarla atılır.

• B₈ vitamini (biotin):

Biotin esas olarak idrarla değişmeden atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

• A vitamini:

Pnömoni ve kronik nefritli hastalarda, değişikliğe uğramamış retinol da idrarla atılabilir.

• D₃ vitamini (kolekalsiferol):

Nefritik sendromu olan ya da hemodiyaliz gören hastalarda serum D vitamini düzeyleri düşer ve dışardan alınan D vitaminlerinin plazmada en yüksek düzeylerine ulaşma zamanıuzar.

• B₂ vitamini (riboflavin):

Hemodiyalizle eliminasyonu, böbreklerden normal yolla atılımından daha yavaştır. Yenidoğan bebeklerde üriner eliminasyon daha yavaş olmasına rağmen, atılan toplammiktar infantlardakiyle aynıdır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Uzun süreli parenteral beslenme sırasında CERNEVIT alan hastalarda A, D ve E vitaminlerinin plazma konsantrasyonları normal düzeylerine gelir ve bu şekilde normal sınırları içinde idameeder.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

CERNEVIT ile klinik öncesi güvenlilik çalışması yapılmamıştır.

16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Glisin

Glikokolik asit (sığır kaynaklı)

Soya lesitini

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmalarının yapılmaması durumunda, bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

• Aditifler, CERNEVIT içeren parenteral besinlerle geçimsizlik gösterebilir.

• Diğer tıbbi ürünler veya maddeler eklenmeden önce, geçimlilikleri ve elde edilecekpreparatın stabilitesi doğrulamalıdır.

• Y-kateterde geçimsizlik gösteren ilaçların eşzamanlı uygulanması gerekiyorsa, ayrı IVhatlar yoluyla uygulama yapılmalıdır.

• CERNEVIT içeriğindeki A vitamini ve tiamin, parenteral besin çözeltilerindeki bisülfitlerle(örneğin eklenen maddeler sonucu) reaksiyona girerek, A vitamini ve tiamininbozunmasına yol açabilir.

• Çözeltinin pH değerindeki artış, bazı vitaminlerin bozunmasını arttırabilir. CERNEVITiçeren karışımlara alkali çözeltiler eklenirken bu durum dikkate alınmalıdır.

• Karışımda kalsiyum konsantrasyonlarının artmasıyla, folik asit stabilitesi bozulabilir.

• Vitaminler ile belli antibiyotikler ve eser elementler dahil diğer tıbbi ürünler arasında birçokgeçimsizlik tanımlanmıştır.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Flakon dış kutusunda saklanmalıdır.

Sulandırma işlemi ardından, 25°C'de 6 saat boyunca fizikokimyasal stabilite gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, bu ürün, sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaması durumunda, sulandırıldıktan sonra kullanıma kadar saklama süreleri ve koşullankullanıcının sorumluluğundadır ve sulandırma işlemi kontrollü ve geçerli aseptik koşullaraltında yapılmadığı sürece, 2°C ila 8°C arasında en fazla 24 saat saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir karton kutu 4 adet tip-I kahverengi cam flakon içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü” yönetmeliği ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma ve parenteral besin karışımının bileşeni olarak ürünün kullanımı sırasında aseptik koşullara uyulmalıdır.

17

Flakonun sağlam olduğundan emin olunmalıdır.

Liyofilize tozu çözündürmek için nazikçe karıştırılmalıdır.

Flakondan aktarmadan önce, CERNEVIT tamamen çözünmelidir.

Sulandırılan çözelti berrak değilse ve orijinal mühür bozulmuşsa ürün kullanılmamalıdır.

CERNEVIT parenteral besin çözeltisine ekledikten sonra, anormal renk değişimi ve/veya çökelti, çözünmeyen kompleksler veya kristallerin oluşumu açısından kontrol edilmelidir.

CERNEVIT'in parenteral besin karışımının bileşeni olarak kullanıldığı durumlarda nihai çözelti iyice karıştırılmalıdır.

Sulandırılan CERNEVIT'in tamamı kullanılmadığında, kalan kısım imha edilmeli ve sonraki karışımlar için saklanmamalıdır.

Parenteral tıbbi ürünler, uygulamadan önce partiküllü madde ve anormal renk değişimi açısından, çözeltinin ve kabın izin verdiği ölçüde görsel olarak incelenmelidir.

Tüm parenteral besin çözeltilerinin uygulanması sırasında nihai filtre kullanılması önerilmektedir.

Şırınga kullanarak, 5 mL enjeksiyonluk çözelti suyunu veya %5 glukoz çözeltisini veya %0,9 sodyum klorür çözeltisini flakon içine enjekte ediniz.

Tozu çözündürmek için nazikçe karıştırınız.

Elde edilen çözelti sarı-turuncu renkte olmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Baxter Turkey Renal Hizmetler A.Ş.

Sarıyer / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/87

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

01.04.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18