Periolimel N4-600e İnfüzyon İçin Elektrolitli Aminoasit Çözeltisi, Glukoz Çözeltisi ve Lipid Emülsiyonu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERIOLIMEL N4-600E infüzyonluk elektrolitli amino asit çözeltisi, glukoz çözeltisi ve lipid emülsiyonu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

PERIOLIMEL N4-600E, bir bölümünde kalsiyumlu glukoz çözeltisi, bir bölümünde lipid emülsiyonu ve bir bölümünde elektrolitli amino asit çözeltisi içeren üç bölümlü torbalardaambalajlanmıştır.

	Torba içeriği
	1000 mL	1500 mL	2000 mL	2500 mL
% 18.75 Glukoz çözeltisi (18.75 g/100 mL'ye karşılık gelen)	400 mL	600 mL	800 mL	1000 mL
% 6.3 Amino asit çözeltisi (6.3 g/100 mL'ye karşılık gelen)	400 mL	600 mL	800 mL	1000 mL
% 15 Lipid emülsiyonu (15 g/100 mL'ye karşılık gelen)	200 mL	300 mL	400 mL	500 mL

Etkin madde:

Bölümler arasındaki bölme açılarak karıştırıldığında oluşan emülsiyon aşağıdaki etkin maddeleri içerir:

Etkin maddeler 1000 mL 1500 mL 2000 mL 2500 mL Rafine zeytin yağı + Rafine soya fasülyesi yağıa 30.00 g 45.00 g 60.00 g 75.00 g Alanin 3.66 g 5.50 g 7.33 g 9.16 g Arjinin 2.48 g 3.72 g 4.96 g 6.20 g Aspartik asit 0.73 g 1.10 g 1.46 g 1.83 g Glutamik asid 1.26 g 1.90 g 2.53 g 3.16 g Glisin 1.76 g 2.63 g 3.51 g 4.39 g Histidin 1.51 g 2.26 g 3.02 g 3.77 g İzolösin 1.26 g 1.90 g 2.53 g 3.16 g Lösin 1.76 g 2.63 g 3.51 g 4.39 g Lizin 1.99 g 2.99 g 3.98 g 4.98 g (lizin asetat) (2.81 g) (4.21 g) (5.62 g) (7.02 g) Metiyonin 1.26 g 1.90 g 2.53 g 3.16 g Fenilalanin 1.76 g 2.63 g 3.51 g 4.39 g Prolin 1.51 g 2.26 g 3.02 g 3.77 g Serin 1.00 g 1.50 g 2.00 g 2.50 g Treonin 1.26 g 1.90 g 2.53 g 3.16 g Triptofan 0.42 g 0.64 g 0.85 g 1.06 g Tirozin 0.06 g 0.10 g 0.13 g 0.16 g Valin 1.62 g 2.43 g 3.24 g 4.05 g Sodyum asetat trihidrat 1.16 g 1.73 g 2.31 g 2.89 g Sodyum gliserofosfat, hidrate 191 g 2.87 g 3.82 g 4.78 g

1

Potasyum klorür 1.19 g 1.79 g 2.38 g 2.98 g Magnezyum klorür hekzahidrat 0.45 g 0.67 g 0.90 g 1.12 g Kalsiyum klorür dihidrat 0.30 g 0.44 g 0.59 g 0.74 g Glukoz anhidroz (glukoz monohidrat) 75.00 g (82.50 g ) 112.50 g (123.75 g ) 150.00 g (165.00 g ) 187.50 g (206.25 g ) a Toplam yağ asitlerinin % 20'si esansiyel yağ asiti olacak şekilde ya daşık % 80'i rafine

zeytin yağı ve yaklaşık % 20'si rafine soya fasülyesi yağı. Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. Karışımın nütrisyonel içeriği:

1000 mL 1500 mL 2000 mL 2500 mL Lipidler 30 g 45 g 60 g 75 g Amino asitler 25.3 g 38.0 g 50.6 g 63.3 g Azot 4.0 g 6.0 g 8.0 g 10.0 g Glukoz 75.0 g 112.5 g 150.0 g 187.5 g Enerji: Yaklaşık toplam kalori 700 kcal 1050 kcal 1400 kcal 1750 kcal Non-protein kalori 600 kcal 900 kcal 1200 kcal 1500 kcal Glukoz kökenli kalori 300 kcal 450 kcal 600 kcal 750 kcal Lipid kökenli kalori(a) 300 kcal 450 kcal 600 kcal 750 kcal Non-protein kalori / azot oranı 150 kcal/g 150 kcal/g 150 kcal/g 150 kcal/g Glukoz / lipid kalori oranı 50/50 50/50 50/50 50/50 Lipid / toplam kalori %43 %43 %43 %43 Elektrolitler: Sodyum 21.0 mmol 31.5 mmol 42.0 mmol 52.5 mmol Potasyum 16.0 mmol 24.0 mmol 32.0 mmol 40.0 mmol Magnezyum 2.2 mmol 3.3 mmol 4.4 mmol 5.5 mmol Kalsiyum 2.0 mmol 3.0 mmol 4.0 mmol 5.0 mmol Fosfat (b) 8.5 mmol 12.7 mmol 17.0 mmol 21.2 mmol Asetat 27 mmol 41 mmol 55 mmol 69 mmol Klorür 24 mmol 37 mmol 49 mmol 61 mmol pH 6.4 6.4 6.4 6.4 Ozmolarite 760 mosm/L 760 mosm/L 760 mosm/L 760 mosm/L

a Saflaştırılmış yumurta fosfatidleri kaynaklı kaloriler dahil b Lipid emülsiyonundaki fosfatlar dahil

3. FARMASOTIK FORM

İntravenöz infüzyon için emülsiyon (karışım gerçekleştirildikten sonra)

Karışım gerçekleştirilmeden önceki görünümü:

- Amino asit ve glukoz çözeltileri: Berrak ve renksiz ya da hafifçe sarı görünümlü.

- Lipid emülsiyonu: süt görünümlü, homojen sıvı şeklinde.

2

4. KLINIK ÖZELLIKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkinler ve 2 yaşından büyük çocuklar için, oral ya da enteral beslenmenin olanaksız, yetersiz ya da kontrendike olduğu durumlarda, parenteral nutrisyon amacıyla kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Bileşim ve hacim açısından uygun olmadığından PERIOLIMEL N4-600E iki yaşından küçük çocuklarda önerilmez (bkz bölüm 4.4; 5.1 ve 5.2).

Erişkinler

Doz, oral/enteral yoldan sağlanan ek enerji ya da proteinler yanında hastanın enerji harcamasına, klinik koşullarına, vücut ağırlığına ve PERIOLIMEL N4-600E bileşenlerinimetabolize edebilme yeteneğine göre belirlenir; bu nedenle torba boyutu bu durum dikkatealınarak seçilmelidir.

Ortalama günlük ihtiyaçlar:

• Azot: hastanın nutrisyonel durumu ve katabolik stres derecesine bağlı olarak 0.16 - 0.35g/kg (yaklaşık 1 - 2 g amino asit/kg/gün).

• Enerji: 20 - 40 kcal/kg/gün.

• Sıvı: 20 - 40 mL/kg ya da harcanan her kcal başına 1 - 1.5 mL.

PERIOLIMEL N4-600E için sıvı alımına bağlı olarak belirlenmiş maksimum günlük doz 40 mL/kg'dır (kilogram başına 1 g amino asit, 3 g glukoz, 1.2 g lipid, 0.8 mmol sodyum ve 0.6mmol potasyum). Bu 70 kg'lık erişkin bir hasta için günde 2800 mL'lik bir doza karşılık gelir.Bu dozlarla günlük 71 g amino asit, 210 g glukoz, 84 g lipid (1680 kcal'i protein dışı kaloriolmak üzere 1960 kcal toplam kalori) alınır.

Normal koşullarda, uygulama hızı ilk 1 saat içinde kademeli olarak artırılmalı ve daha sonra uygulanması istenen doz, günlük sıvı alımı ve infüzyon süresine göre ayarlanmalıdır.

Maksimum infüzyon hızı 3.2 mL/kg/saat'tir (saatte kilogram başına 0.08 g amino asit, 0.24 g glukoz ve 0.10 g lipid).

2 yaşından büyük çocuklar

Pediyatrik popülasyonda gerçekleştirilen bir çalışma bulunmamaktadır.

Doz, oral/enteral yoldan verilen ek enerji ya da proteinler yanında hastanın enerji harcamasına, klinik koşullarına ve PERIOLIMEL N4-600E bileşenlerini metabolize edebilme yeteneğinegöre belirlenir; bu nedenle torba boyutu bu durum dikkate alınarak seçilmelidir.

Buna ek olarak günlük sıvı , azot ve enerji gereksinimleri yaş arttıkça azalmaktadır. Aşağıda 2 ile 11 yaş arası ve 12 ile 18 yaşları arası olmak üzere iki yaş grubu için önerilerbulunmaktadır.

PERIOLIMEL'de, yukarıda belirtilen pediyatrik yaş grupları için limit faktörleri günlük kullanım için (0.2 mmol/kg/gün) ^a fosfat konsantrasyonu ve bir saatteki hız için lipidkonsantrasyonu sonuçları aşağıdaki gibidir:

3

Bileşen 2 ile 11 yaş arası 12 ile 18 yaş arası Önerilena PERIOLIMEL N4-600EMaks hacim Önerilena PERIOLIMEL N4-600EMaks hacim Maksimum Günlük doz Sıvı (mL/kg/gün) 60 - 120 24 50 - 80 24 Amino asit (g/kg/gün) 1 - 2 (3'e kadar) 0.6 1 - 2 0.6 Glukoz (g/kg/gün) 12 - 14 (18'e kadar) 1.8 3 - 10 (14'e kadar) 1.8 Lipid (g/kg/gün) 0.5 - 3 0.7 0.5 - 2 (3'e kadar) 0.7 Total enerji (kcal/kg/gün) 60 - 90 16 30 - 75 16 Maksimum Uygulama hızı PERIOLIMEL N4-600E (mL/kg/saat) 4.3 4.3 Amino asit (g/kg/saat) 0.20 0.11 0.12 0.11 Glukoz (g/kg/saat) 1.2 0.32 1.2 0. 32 Lipid (g/kg/saat) 0. 13 0. 13 0.13 0.13

a: ESPEN-ESPGHAN kılavuzlarınca önerilen değerler

Normal koşullarda, uygulama hızı ilk 1 saat içinde kademeli olarak artırılmalı ve daha sonra uygulanması istenen doz, günlük sıvı alımı ve infüzyon süresine göre ayarlanmalıdır.

Genel bir kural olarak küçük çocuklarda infüzyona düşük dozla başlanmalı ve yavaş yavaş yukarıdaki tabloda önerilen dozlara ulaşılmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tek kullanımlıktır.

Torba açıldıktan sonra karışımın hemen kullanılması ve daha sonraki infüzyonlar için saklanmaması önerilir.

Rekonstitüsyon sonrası süt görünümlü homojen bir karışım oluşur.

Emülsiyonun hazırlanması ve uygulamaya hazır hale getirilmesiyle ilgili Bölüm 6.6'ya bakınız.

Düşük ozmolaritesi nedeniyle PERIOLIMEL N4-600E periferik ya da santral bir venden uygulanabilir.

Bir parenteral nutrisyon torbasının önerilen infüzyon süresi 12 ile 24 saat arasıdır.

Hastanın klinik koşulları gerektirdiği sürece parenteral nutrisyona devam edilebilir.

Uygulama şekli:

Periferik veya santral bir venden, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

:
Böbrek yetmezliği:

Hemofiltrasyon ya da diyaliz gibi böbrek dışı yöntemlerle atık maddelerin temizlenmesi yapılamıyorsa kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

4

Böbrek yetmezliği durumunda hastalarda uygun yöntemlerle atık maddelerin temizlenmesi yapılıyor olsa bile uygulama sıvı ve elektrolit dengesiyle trigliserit düzeyleri yakındanizlenerek yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği durumunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasy onlar). Hiperamonyemi ile ilişkili nörolojik hastalıkların gelişimi ve kötüleşmesi riski nedeniyle hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle kan glukoz, elektrolitve trigliseritleri olmak üzere düzenli klinik ve laboratuvar testlerin yapılması gerekir.

Pediyatrik popülasyon:

2 yaş altı çocuklarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili ek bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

PERIOLIMEL N4-600E'nin kullanımı aşağıda durumlarda kontrendikedir:

- 2 yaşın altındaki çocuklarda, süt çocuklarında ve prematür yeni doğanlarda.

- Yumurta, soya fasülyesi veya yer fıstığı proteinlerine ya da içindeki etkin ya da yardımcımaddelerden herhangi birine ve ambalaj içeriğindeki maddelere karşı bilinen aşırıduyarlılığı olanlarda.

- Amino asit metabolizmasında doğumsal anomali olması durumunda.

- Ağır hiperlipidemi ya da hipertrigliseritemiyle karakterize ağır lipid metabolizması bozukluklarında.

- Ağır hiperglisemide

- Sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum ve/veya fosforun plazma düzeylerinin yüksekve patolojik olması durumunda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Total Parenteral Nutrisyon (TPN) sıvılarının aşırı hızlı uygulanması ağır veya fatal durumlarla sonuçlanabilir.

Eğer alerjik reaksiyona bağlı herhangi bir işaret ya da semptom gelişirse (terleme, ateş, ürperme, baş ağrısı, deride döküntü ya da dispne), infüzyona hemen son verilmelidir. Bu tıbbiürün soya yağı ve yumurta fosfatidi içerir. Soya ve yumurta proteinleri hipersensitivitereaksiyonlarına yol açabilir. Soya ile yer fıstığı proteinleri arasında çapraz alerji gözlenmiştir.

İnfüzyona başlamadan önce, ağır sıvı elektrolit dengesi bozuklukları, şiddetli sıvı yüklenmesi durumları ve ağır metabolik bozukluklar düzeltilmelidir.

Tedavi boyunca hasta, su ve elektrolit dengesi, serum ozmolaritesi, serum trigliseritleri, asit -baz dengesi, kan glukozu, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, koagülasyon testleri ve trombositler dahil kan sayımları yapılarak izlenmelidir.

Benzer ürünlerle karaciğer enzimlerinde yükselme ve kolestaz bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliğinden kuşkulanılıyorsa, serum amonyak düzeylerinin izlenmesi düşünülmelidir.

Besleyici maddelerin miktarı hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmadıysa ya da diyetle verilen herhangi bir bileşenin metabolik kapasitesi doğru olarak değerlendirilmediysemetabolik komplikasyonlar gelişebilir. Advers metabolik etkiler, uygun olmayan besleyici

5

maddelerin uygulanmasından, besleyici maddelerin aşırı miktarlarda uygulanmasından ya da uygulanan bir karışımın hastanın bireysel gereksinimine uygun olmayan bileşimdeolmasından kaynaklanabilir.

Amino asit çözeltilerinin uygulanması akut folat eksikliğini uyarabilir, bu nedenle tedavi sırasında günlük folik asit verilmesi önerilir.

Karaciğer yetmezliği

Hiperamonyemi ile ilişkili nörolojik hastalıkların gelişimi ve kötüleşmesi riski nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle kan glukoz, elektrolitve trigliseritleri olmak üzere düzenli klinik ve laboratuvar testlerinin yapılması gerekir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek dışı yöntemlerle atık maddelerin temizlenmesi yapılamıyorsa, metabolik asidoz ve hiperazotemi gelişimi ya da mevcut durumun kötüleşmesi riski nedeniyle böbrekyetmezliğinde, özellikle de hiperkalemi varsa dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastalarda sıvıve elektrolit dengesiyle trigliserit düzeyleri yakından izlenmelidir.

Ürünün doğal içeriği eser element ve vitamin içermesine rağmen bu miktarlar vücut gereksinimlerini karşılamada yetersiz olduğundan, yetmezlik oluşmasını önlemek içingereksinime yönelik eklemeler yapılmalıdır. Ürüne ekleme yapmak için talimatlara bakınız(Bkz. Bölüm 6.6).

Ekstravazasyon

Ekstravazasyon belirtilerinin fark edilmesi için kateter bölgesi izlenmelidir.

Eğer ekstravazasyon oluşursa, uygulama acilen bırakılmalı, kateter veya kanül, hastaya hızlı müdahale için takılı bırakılmalıdır. Eğer mümkünse, yerleştirilmiş kateter/kanül yoluyladokularda bulundan sıvı miktarını azaltmak için kateter/kanül çıkarılmadan önce aspirasyongerçekleştirilmelidir. Ekstremite içerdiğinde, ilgili uzuv yükseltilmelidir.

Ekstravaze olan ürüne göre (uygulanabilir ise, PERIOLIMEL ile karıştırılan ürünler) ve yaralanmanın derecesi, büyüklüğüne göre uygun spesifik ölçümler yapılmalıdır.

Kontrol için opsiyonlar; non-farmakolojik, farmakolojik ve/veya cerrahi müdahalelerdir. Büyük miktardaki ekstravazasyon durumunda, ilk 72 saat içinde bir plastik cerrahın önerisialınmalıdır.

Ekstravazasyon bölgesi ilk 24 saatte en az 4 saatte bir izlenmelidir; daha sonra bu izleme günlük olarak gerçekleştirilmelidir.

İnfüzyona aynı periferal ya da santral venden başlanmamalıdır.

Benzer ürünlerle karaciğer enzimlerinde yükselme ve kolestaz bildirilmiştir. Ağır karaciğer yetmezliği durumunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Hematolojik

Anemisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar kan sayımları ile yakından izlenmelidir.

6

Endokrin ve metabolizma:

Aşağıdaki endokrin ve metabolik durumu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

o Metabolik asidoz. Laktik asidoz varlığında, karbonhidrat uygulaması önerilmemektedir. Düzenli olarak klinik ve laboratuvar testlerin yapılması gerekir.

o Diabetes mellitus: Diyabetli hastalarda tedavi sırasında kan glukoz düzeyi, glukozüri, ketonüri takip edilmeli ve gereken durumlarda, insülin dozuayarlanmalıdır. Hiperglisemi durumunda PERIOLIMEL N4-600E infüzyon hızıayarlanmalı ve/veya insülin uygulanmalıdır.

o Hiperlipidemi (emülsiyonun içinde lipid olmasından dolayı) Hiperlipidemisi olan hastalarda uygulanırken düzenli olarak klinik değerlendirmeler ile laboratuvartestlerin yapılması gerekir. Serum trigliserit konsantrasyonu ve vücuttan lipidatılımının yeterliliği, düzenli olarak kontrol edilmelidir. Serum trigliseritkonsantrasyonu, infüzyon süresince 3 mmol/L'yi geçmemelidir. Eğer lipidmetabolizmasında bir anormallik olduğu düşünülüyorsa, serum trigliseritdüzeylerini ölçen testlerin, 5-6 saat süreyle hastaya lipid verilmeden, günlük olarakyapılması önerilmektedir. Erişkinlerde lipid emülsiyonu içeren infüzyon kesildiktensonra 6 saat içinde serum berrak hale gelmelidir. Bir sonraki infüzyon, serumtrigliserit konsantrasyonu başlangıç değerlerine döndüğü zaman uygulanmalıdır.Benzer ürünlerle yağ yüklenmesi sendromu görülebildiği bildirilmiştir. Aşırı dozdaalındığı durumlarda, PERIOLIMEL N4-600E bileşimindeki lipidlerin ortamdanuzaklaştırılmasındaki yetersizlik “yağ yüklenmesi sendromu” ile sonuçlanabilir,ancak ürünün talimatlara uygun şekilde uygulanması durumunda da belirti veişaretler oluşabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

o Amino asit metabolizması bozuklukları

Sıvı-elektrolit dengesi bozuklukları:

- Sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum ve/veya fosforun plazma düzeylerinin yüksekve patolojik olması durumunda, hiperhidrasyonda ya da hipotonik dehidratasyondurumlarında kontrendike olduğundan (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar) tedaviboyunca su ve elektrolit dengesi ile serum ozmolaritesi, izlenmelidir.

- Serum ozmolaritesi yüksek olan adrenal yetmezliği, kalp yetmezliği ya da pulmonerdisfonksiyonu olan hastalara PERIOLIMEL N4-600E uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

- Beslenme bozukluğu olan hastalarda parenteral nutrisyon tedavisinin başlangıcında,pulmoner ödem ve konjestif kalp yetmezliği ile sonuçlanabilecek şekilde sıvıkompartmanları arasında sıvı geçişi olabilmekte, potasyum, fosfor, magnezyum veya sudaeriyen vitaminlerin serumdaki düzeyleri yükselebilmektedir. Bu değişiklikler ilk 24 ila 48saat içinde görülebildiğinden parenteral nutrisyon tedavisine dikkatli ve yavaş bir şekildebaşlanması, hastaların yakından izlenerek uygulanan sıvı, elektrolit, eser element vevitaminlerin düzeyinin uygun bir şekilde ayarlanması gerekir.

Uygulamayla ilgili uyarılar:

- Genel olarak her intravenöz infüzyona başlanıldığında, özel klinik izlem gerekmektedir.

- Parenteral nutrisyon için intravenöz kateterlerin kullanımı sırasında, bu kateterlerinbakımının iyi yapılmamasına ve hastalık, ilaç ya da bunların immün supresif etkilerine

7

bağlı olarak kateter enfeksiyonu ve sepsis görülebilir. Ateş/ürperme, lökositoz, damar yolu ulaşım cihazıyla ilgili teknik komplikasyonların belirti ve işaretlerinin gözlenmesiyleve hiperglisemi açısından laboratuvar testlerinin yapılmasıyla gerçekleştirilecek dikkatlibir izlem enfeksiyonların erken tanısına yardımcı olabilir.

- Parenteral nutrisyona gereksinimi olan hastalar, malnutrisyon ve/veya altta yatanhastalıkları nedeniyle sıklıkla enfeksiyonlara yatkındır. Nutrisyon formülasyonlarınınhazırlanmasında olduğu kadar kateter yerleştirme ve bakımında aseptik tekniklere verilenönemin arttırılmasıyla, septik komplikasyonların sıklığı azaltılabilir.

- Periferik bir venden uygulandığı durumlarda trombofilebit gelişebileceğinden kateter girişyerinin trombofilebitin yerel belirtileri açısından günlük olarak izlenmesi gerekir.

- Ek ilaç verilirken, son karışımın ozmolaritesi uygulamadan önce ölçülmelidir. Elde edilenkarışım, son ozmolaritesine bağlı olarak, santral ya da periferik bir venden uygulanmalıdır.Uygulanan son karışım hipertonikse, periferik bir venden uygulandığında venöziritasyona neden olabilir.

- Öncelikle geçimliliği ve ortaya çıkan karışımın stabilitesi (özellikle lipid emülsiyonununstabilitesi) değerlendirilmeden, ürünü oluşturan üç bölmeden herhangi birine ya dakarışıma diğer ilaçlar ya da maddeler eklenmemelidir.

- Ürüne aşırı miktarlarda kalsiyum ve fosfat eklenmesi kalsiyum fosfat presipitatlarınınoluşumuyla sonuçlanabilir. Presipitat oluşumu veya lipid emülsiyonunundestabilizasyonu, damar tıkanıklığıyla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 6.2 ve 6.6).

- Primer torbada kalabilecek rezidüel havaya bağlı oluşabilecek hava embolisi olasılığınedeniyle torbalar birbirine seri olarak bağlanmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda alınacak özel önlemler

2 yaşın üstündeki çocuklara uygulandığında, günlük toplam doza denk düşen hacimde bir torba kullanmak gereklidir.

PERIOLIMEL N4-600E, aşağıdaki nedenlerle 2 yaş altı çocuklarda kullanım için uygun değildir:

- Glukoz alımı düşük bir glukoz/lipid oranına yol açacak şekilde azdır.

- Bileşiminde sistein bulunmadığından amino asit profili uygun değildir.

- Kalsiyum miktarı çok düşüktür.

- Torba hacimleri uygun değildir.

İki yaşından büyük çocuklarda bileşimindeki fosfat miktarı nedeniyle ürünle alınan günlük miktarlar kısıtlı kalmaktadır; bu nedenle gereken tüm makronutrientler ve kalsiyum karışımaeklenmelidir.

Maksimum infüzyon hızı 2 ile 18 yaş arasında saatte 4.3 mL/kg'dır.

Vitamin ve eser elementlerin verilmesi her zaman gerekmektedir; pediyatrik formüller kullanılmalıdır.

Aşırı hızlı infüzyonla ilişkili risklerden kaçınmak için, devamlı ve kontrollü bir infüzyon önerilir.

PERIOLIMEL N4-600E, elektrolit retansiyonuna eğilimli hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Amino asitlerin intravenöz yoldan verilmesi eser elementlerin, özellikle de bakır ve çinkonun idrarla atılımında artışa neden olur. Bu durum özellikle uzun süreli intravenöz nutrisyonsırasında eser elementlerin dozajının belirlenmesinde dikkate alınmalıdır.

8

PERIOLIMEL N4-600E soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

Bu tıbbi ürün her 1000 mL'sinde 21 mmol sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Her 1000 mL'sinde 75.0 g glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

PERIOLIMEL N4-600E psödoaglütinasyon olasılığı nedeniyle, aynı infüzyon hattından aynı anda kanla birlikte verilmemelidir.

Eğer lipidlerin vücuttan atılım süresinden önce kan örneği alınmışsa (lipidler genellikle lipid emülsiyonu alınmasına son verildikten 5-6 saat elimine olurlar), emülsiyonun içeriğindekilipid, bazı laboratuvar testlerinin sonuçlarını etkileyebilir (örneğin bilirubin, laktatdehidrogenaz, oksijen satürasyonu, kan hemoglobini).

Seftriakson, seftriakson-kalsiyum tuzu çökme riski oluştuğundan PERIOLIMEL'in de içinde bulunduğu kalsiyum-içeren çözeltiler ile eş zamanlı olarak aynı infüzyon hattından (örneğinY-bağlantısı) kullanılmamalıdır.

Eğer sıralı uygulamada aynı infüzyon hattı kullanılacaksa, çökmeyi engellemek için hat uygun bir sıvı ile durulanmalıdır.(örneğin serum fizyolojik)

PERIOLIMEL N4-600E, lipid emülsiyonlarında doğal olarak bulunan K vitamini içerir. Önerilen dozlarında kullanılan PERIOLIMEL N4-600E içindeki K vitamininin kumarintürevlerinin etkinliğini değiştirmesi beklenmez.

Potasyum içeriği nedeniyle PERIOLIMEL N4-600E'nin potasyum tutucu diüretiklerle (örneğin amilorid, spironolakton, triamteren), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleriyle, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ya da immün süpresan takrolimusveya siklosporinle tedavi görmekte olan hastalarda hiperkalemi riski açısından özel dikkatgerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve -veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

9

PERIOLIMEL N4-600E doktor tarafından her bir hasta için olası yarar/zarar riski göz önünde bulundurularak kesin gerekliyse gebelik döneminde kullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçtiği bilindiğinden emzirmekte olan annelerde PERIOLIMEL N4-600E dikkatle kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Parenteral uygulamaya yönelik bir preparat olduğundan, kullanımı sırasında araç ve makine kullanımı mümkün değildir.

İlacın araç ve makine kullanım yeteneği üzerindeki etkisini araştıran herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Uygun olmayan bir şekilde kullanılması durumunda (örneğin doz aşımı, yüksek infüzyon hızı) istenmeyen etkiler meydana gelebilir (bkz bölüm 4.4 ve 4.9).

İnfüzyonun başlangıcında terleme, ateş, titreme, baş ağrısı, deri döküntüsü ve dispne gibi anormal belirtiler görülürse infüzyona hemen son verilmelidir.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları PERIOLIMEL N4-600E'nin OLIMEL N9-840 formuyla gerçekleştirilen randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir etkinlik ve güvenirlik çalışmasındarapor edilen etkilerdir. Değişik tıbbi nedenlerle (örn., cerrahi sonrası açlık, ağır malnutrisyon,enteral yoldan alımın yetersiz ya da kısıtlanmış olması) çalışmaya dahil edilen 28 hastadan,PERIOLIMEL N4-600E uygulananları ilacı 5 günden uzun süreyle günde 40 mL/kg'a kadarolan dozlarda kullanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıklarıMetabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi; hipertrigliseridemi.

Çok seyrek: Yağ yüklenmesi sendromu*⁺

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:Taşikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın:Hipertansiyon.

10

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı; diyare; bulantı.

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Kolestaz*; hepatomegali*; sarılık*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Azotemi*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: İnfüzyon bölgesinde ağrı, irritasyon, şişlik/ödem, eritem/ısınma, deri nekrozu,

su toplanması

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde artış*; transaminazlarda artış*; kan bilirubin

düzeylerinde artış*; yüksek karaciğer enzimleri*

* Bu sınıfa özgü advers ilaç reaksiyonu, benzer parenteral nutrisyon ürünleriyle ilişkili olarak diğer kaynaklarda tanımlanmış bir reaksiyondur.

⁺ Aşırı dozda alındığı durumlarda, PERIOLIMEL N4-600E bileşimindeki lipidlerin ortamdan uzaklaştırılmasındaki yetersizlik “yağ yüklenmesi sendromu” ile sonuçlanabilir;ancak infüzyonun başlangıç aşamasında ürünün talimatlara uygun şekilde uygulanmasıdurumunda da belirti ve işaretler oluşabilmektedir. Bu sendromda hastanın klinik durumuaniden bozulur ve tipik belirtileri arasında hastaneye yatışı gerektiren hiperlipidemi, ateş,karaciğerde yağlı infiltrasyon, hepatomegali, anemi, lökopeni, trombositopeni, pıhtılaşmabozuklukları ve koma bulunur. Lipid emülsiyonunun infüzyonu kesildiğinde, bu bulgulargenellikle geriler.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Total Parenteral Beslenme çözeltilerinin aşırı hızlı infüzyonu ciddi veya ölümcül sonuçlara yol açabilir.

uygulamalarda (doz aşımı ve/veya önerilenden daha yüksek infüzyon hızı), hipervolemi ve asidoz meydana gelebilir.

Aşırı hızlı bir infüzyon ya da önerilenden fazla miktarda uygulama sonucunda mide bulantısı, kusma, titreme ve elektrolit bozuklukları görülebilir. Bu gibi durumlarda, infüzyon hemendurdurulmalıdır.

Klerensinden fazla glukoz infüzyonu yapılması durumunda hiperglisemi, glukozüri ve hiperozmolar sendrom gelişebilir.

Lipidlerin vücuttan atılımın azaldığı durumlarda, “yağ yüklenmesi sendromu” meydana gelebilir. Lipid infüzyonunun kesilmesi durumunda, belirtileri geriler (aynı zamanda bkzbölüm 4.8).

Bazı ciddi vakalarda, hemodiyaliz, hemofiltrasyon ya da hemodiyafiltrasyon gerekebilir.

11

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Parenteral beslenme çözeltileri / kombinasyonlar ATC kodu: B05 BA10

PERIOLIMEL N4-600E'in bileşimindeki azot (L serisi amino asitler) ve enerji (glukoz ve trigliseritler) sayesinde uygun bir azot/enerji dengesi sağlanır.

Formülasyon ek olarak elektrolit de içermektedir.

PERIOLIMEL N4-600E'deki lipid emülsiyonu, rafine zeytin yağı ile rafine soya fasülyesi yağının birleşiminden oluşur (oran 80/20'dir). Yağ asitlerinin yaklaşık dağılımı aşağıdakigibidir:

- %15 doymuş yağ asitleri

- %65 tekli doymamış yağ asitleri

- %20 çoklu doymamış yağ asitleri

Fosfolipidlerin, trigliseritlere oranı 0.06'dır.

Zeytinyağı, önemli miktarlarda alfa tokoferol içermektedir. Alfa tokoferol, orta düzeyde alınan çoklu doymamış yağ asitleriyle birlikte, E vitamini düzeylerini normalleştirerek lipidperoksidasyonunu azaltır.

Amino asit çözeltisi, protein sentezi için gerekli olan 17 adet L serisi amino asit (8'i esansiyel amino asit) içerir.

Amino asitler aynı zamanda enerji kaynağıdır, oksidasyonları sonucunda azotun üre formunda atılımı sağlanır.

Preparatın amino asit profili aşağıdaki gibidir:

- Esansiyel amino asit miktarının, toplam amino asit miktarına oranı: %44.8

- Esansiyel amino asit (g) miktarının, toplam azot (g) miktarına oranı: %2.8

- Dallanmış zincirli amino asit miktarının, toplam amino asit miktarına oranı: % 18.3

Preparatta karbonhidrat kaynağı olarak glukoz bulunmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emülsiyonun içeriğinde bulunan maddelerin her biri (amino asitler, elektrolitler, glukoz, lipidler), ayrı ayrı uygulandıkları koşullardakiyle aynı şekilde dağılır, metabolize olur veatılırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PERIOLIMEL N4-600E ile preklinik çalışma yapılmamıştır.

PERIOLIMEL N4-600E'nin bileşimindeki lipid emülsiyonu kullanılarak yapılan preklinik çalışmalarda, yüksek miktarlarda lipid emülsiyonu alımına bağlı klasik değişikliklergözlenmiştir. Bunlar, karaciğerde yağlanma, trombositopeni ve kolesterol yükselmesidir.

Ancak PERIOLIMEL N4-600E'nin bileşimindeki amino asit ve glukoz çözeltilerinin değişik bileşim ve konsantrasyonlarında yapılan çalışmalarda herhangi bir toksisite saptanmamıştır.

12

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Lipid emülsiyonu bölümü

Saflaştırılmış yumurta fosfatidleriGliserolSodyum oleat

Sodyum hidroksit (pH ayarı için) Enjeksiyonluk su

Elektrolitti amino asit çözeltisi bölümü

Glasiyel asetik asit (pH ayarı için)Enjeksiyonluk su

Kalsiyumlu glukoz çözeltisi bölümü6.2. Geçimsizlikler

Öncelikle geçimliliği ve ortaya çıkan karışımın stabilitesi (özellikle lipid emülsiyonunun stabilitesi) değerlendirilmeden, PERIOLIMEL N4-600E'i oluşturan üç bölmeden herhangibirine ya da karışıma diğer ilaçlar ya da maddeler eklenmemelidir.

Lipid emülsiyonunu destabilize edebilecek olan divalan katyon içeriğine (Ca+² ve Mg+²) ya da düşük pH'a bağlı geçimsizlikler ortaya çıkabilir.

Herhangi bir parenteral nutrisyon karışımıyla, kalsiyum ve fosfat oranları düşünülmelidir. Aşırı kalsiyum ve fosfat eklenmesi, özellikle mineral tuzları formunda, kalsiyum fosfatpresipitatlarının oluşmasına neden olabilir.

PERIOLIMEL, sitrat antikoagüle edilmiş/korunmuş kan veya bileşenlerinde çökelmiş koagülasyon riski ortaya çıkaran kalsiyum iyonları içermektedir.

Seftriakson, seftriakson-kalsiyum tuzu çökme riski oluştuğundan PERIOLIMEL'in de içinde bulunduğu kalsiyum-içeren çözeltiler ile eş zamanlı olarak aynı infüzyon hattından (örneğinY-bağlantısı) kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Aynı uygulama seti, kateter ya da kanül aracılığıyla verilen infüzyon ürünlerinin birbiriyle geçimliliği kontrol edilmelidir.

Psödoaglütinasyon riski nedeniyle, uygulamadan önce, uygulama sırasında ya da uygulamadan sonra, aynı setten kan verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

Koruyucu dış torba hasar görmediği sürece 24 aydır.

Rekonstitüsyon sonrası raf ömrü

Karışım gerçekleştirildikten sonra, mümkün olan en kısa süre içinde kullanılması önerilmektedir. Buna rağmen bölmeler arası separatörler açılarak karıştırıldıktan sonra, 2-8°C

13

arasında 7 gün ve ardından 25°C'nin altında en fazla 48 saat süreyle stabilitesini koruduğu gösterilmiştir.

İlaç eklemeleri yapıldıktan sonra (elektrolitler, eser elementler, vitaminler vb.) raf ömrü (bkz bölüm 6.6):

Özel karışımlar için, kimyasal ve fiziksel stabilitenin, 2 - 8°C arasında 7 gün ve ardından 25°C'nin altında en fazla 48 saat olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, her karışımın hemen kullanılması önerilir. Hemen kullanılmadığı durumda, kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve ilaçeklemeleri kontrollü ve validasyonu yapılmış aseptik koşullarda yapılmamışsa, 2 - 8°C'de 24saatten fazla bekletilmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Dondurulmamalıdır.

Koruyucu dış ambalajı içinde saklanmalıdır.

Bölmeler arası separatörler açılarak karıştırıldıktan sonra ya da ilaç eklemeleri yapıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Üç bölmeli torba çok katlı plastikten üretilmiştir. Bu plastik materyalin, ilaçla temas halindeki iç tabakası amino asit çözeltisi, glukoz çözeltisi ve lipid emülsiyonuyla geçimlipolyolefin kopolimerlerden, diğer tabakalarıysa polietilen vinil asetat (EVA) vekopolyesterden oluşmuştur.

Glukoz bölmesinde, ilaç eklemelerinde kullanılmak üzere bir enjeksiyon portu vardır.

Amino asit bölmesinde, infüzyon setinin spaykının uygulanabileceği bir uygulama portu vardır.

Üç bölmeli torba, oksijen geçirmeyen bir dış torbayla kaplıdır. Dış torba ile çok katlı torba arasında oksijen absorbanı içeren bir saşe bulunmaktadır.

Ambalaj boyutları :

- 1000 mL torba

- 1500 mL torba

- 2000 mL torba

- 2500 mL torba

Tüm ambalaj formları pazarlanmıyor olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek kullanımlıktır. Kısmen kullanılmış ürünler saklanmamalı; intravenöz uygulamanın yapıldığı sağlık kuruluşunun tıbbi atık prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

Açmak için:

Koruyucu dış ambalaj yırtılarak çıkarılır.

Oksijen absorbanı saşe atılır.

14

Torbanın ve separatörlerin sağlamlığı kontrol edilir. Yalnızca torba zarar görmediyse, bölmeler arasındaki geçici separatörler sağlamsa (bölmelerdeki sıvılar birbirinekarışmadıysa), amino asit ile glukoz çözeltileri berrak, renksiz ya da hafif sarı renkteyse,partikül içermiyorsa ve emülsiyon homojen süt görünümündeyse kullanılmalıdır.

Çözeltilerin ve emülsiyonun karıştırılması:

Separatörleri ayırırken ortamın oda sıcaklığında olmasına dikkat edilmelidir.

Torba, manuel olarak üst kısmından (askının bulunduğu kenar) başlayarak kendi üzerine katlanır. Geçici separatörler, uygulama girişlerine yakın yerlerden ayrılmaya başlayacaktır.Separatörler torbanın yarısına kadar açılacak şekilde, torba katlanmaya devam edilmelidir.

Torba en az 3 defa alt-üst edilerek sıvıların karışması sağlanmalıdır.

Karıştırıldıktan sonra oluşan emülsiyon homojen süt görünümünde olmalıdır.

İlaç eklemeleri:

Torba vitamin, elektrolit ve eser elementlerin eklenmesi yapılabilecek kapasitededir.

Herhangi bir ekleme (vitaminler dahil) rekonstitüsyonu yapılan ürüne (geçici separatörler ayrılarak üç bölmedeki içeriğin karışımı gerçekleştirildikten sonra) yapılabilir.

Vitamin eklemeleri, karışım gerçekleştirilmeden önce (geçici separatörler ayrılarak 3 bölmedeki içeriğin karışımı gerçekleştirilmeden önce) glukoz bölmesinin içine de yapılabilir.

Elektrolit içeren formülasyonlara ekleme yapmadan önce, torbada mevcut elektrolitlerin miktarı dikkate alınmalıdır.

Eklemeler aseptik koşullarda nitelikli personelce gerçekleştirilmelidir. PERIOLIMEL N4-600E içine aşağıdaki tablodaki elektrolitler eklenebilir:

1000 mL için miktar ar Mevcut düzey Maksimum eklenebilecek miktar Maksimum toplam miktar Sodyum 21 mmol 129 mmol 150 mmol Potasyum 16 mmol 134 mmol 150 mmol Magnezyum 2.2 mmol 3.4 mmol 5.6 mmol Kalsiyum 2.0 mmol 3.0 (1.5(a)) mmol 5.0 (3.5(a)) mmol İnorganik fosfat 0 mmol 8.0 mmol 8.0 mmol Organik fosfat 8.5 mmol (b) 15.0 mmol 23.5 mmol(b)

a İnorganik fosfatın eklenecek miktarına karşılık gelen değer b Lipid emülsiyonu içindeki fosfat dahil

Eser elementler ve vitaminler

Ticari olarak mevcut vitamin ve eser element preparatları katıldığında (maksimum 1 mg demir içeren) stabil olduğu gösterilmiştir.

Diğer eklemelerin geçimliliği için lütfen firmaya danışınız.

Periferik bir venden uygulanması düşünülüyorsa, ekleme yapıldığında oluşan son karışımın ozmolaritesi ölçülmelidir.

Bir ekleme yapmak için:

- Aseptik koşullarda hazırlanmalıdır.

- Torbanın enjeksiyon bölgesi hazırlanır.

15

- Enjeksiyon bölgesi iğneyle delinerek iğne veya rekonstitüsyon cihazıyla eklemegerçekleştirilir.

- Torbanın içeriği eklenmiş olan ilaçla karıştırılır.

İnfüzyonun hazırlanması:

Aseptik koşullarda hazırlanmalıdır.

Torba asılır.

Uygulama portundaki plastik koruyucu çıkarılır.

İnfüzyon setinin spaykı, uygulama portuna sıkıca yerleştirilir.

Uygulama:

Tek kullanımlıktır.

Ürünü sadece, bölmeler arasındaki geçici separatörler açılıp, 3 bölümün içeriği karıştırıldıktan sonra uygulayınız.

Oluşan son infüzyon emülsiyonunda faz ayrışması görülmediğinden emin olunmalıdır.

Torba açıldıktan sonra içerik hemen kullanılmalıdır. Açılmış torba başka bir infüzyonda kullanmak üzere saklanmamalıdır. Kısmen kullanılmış torbaları infüzyon için yenidenbağlamayınız.

Primer torbanın içinde bulunan hava nedeniyle oluşabilecek gaz embolisinden sakınmak amacıyla, seri bağlantıyla kullanılmamalıdır.

Ürünün kullanılmayan kısmı ya da atık materyalle tüm gerekli cihazlar atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Baxter Turkey Renal Hizmetler A.Ş.

Sarıyer / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/97

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.04.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16